子宮內(nèi)膜癌的信號(hào)通路研究進(jìn)展

楊嬌娥

(蘭州軍區(qū)總院婦產(chǎn)科　甘肅　蘭州　730000)

子宮內(nèi)膜癌的信號(hào)通路研究進(jìn)展

楊嬌娥

(蘭州軍區(qū)總院婦產(chǎn)科甘肅蘭州730000)

摘要子宮內(nèi)膜癌(Endometrial Carcinoma，EC)是婦科常見惡性腫瘤，隨著雌激素應(yīng)用、肥胖增多及飲食改變，發(fā)病率逐年增高，盡管診療水平已顯著提高，患者五年生存率超過80%[1]，但明確子宮內(nèi)膜癌發(fā)生和轉(zhuǎn)移的信號(hào)通路機(jī)制，對(duì)徹底有效地治療子宮內(nèi)膜癌意義重大。本文將常見的信號(hào)通路與子宮內(nèi)膜癌發(fā)病機(jī)制間的關(guān)系做一綜述。

關(guān)鍵詞子宮內(nèi)膜癌； 信號(hào)通路

1.信號(hào)通路概述

信號(hào)通路指細(xì)胞外因子與受體(膜受體或核受體)結(jié)合，引起細(xì)胞內(nèi)的一系列生物化學(xué)反應(yīng)及蛋白間相互作用，使細(xì)胞內(nèi)基因表達(dá)，發(fā)揮生物學(xué)效應(yīng)。明確細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)對(duì)細(xì)胞增殖、分化、代謝及死亡和理解了機(jī)體生長(zhǎng)、發(fā)育和代謝的調(diào)控機(jī)理。信號(hào)通路過程發(fā)生任何異常，可導(dǎo)致機(jī)體發(fā)育異常、器官功能障礙及腫瘤發(fā)生，子宮內(nèi)膜癌的發(fā)生發(fā)展亦與多種信號(hào)通路密切相關(guān)，并參與瘤細(xì)胞增殖、抑制凋亡、促進(jìn)細(xì)胞轉(zhuǎn)移及腫瘤血管生成[2]。以上這些為目前研究的熱點(diǎn)和難點(diǎn)。

2.子宮內(nèi)膜癌中的信號(hào)通路

子宮內(nèi)膜癌的病因有"無孕激素拮抗的雌激素長(zhǎng)期刺激"、肥胖、癌基因或抑癌基因突變等。子宮內(nèi)膜癌常分為兩型：I型(雌激素依賴型)和II型(非雌激素依賴型)，I型占80%-85%，病理類型主要為腺癌，高分化，常有ER陽性、二倍體、微衛(wèi)星不穩(wěn)定灶及PTEN、KRAS和β-catenin的突變，預(yù)后較好。II型常為非整倍體，占10%-20%，病理類型主要為漿液性腺癌，分化差，常見ER/PR/CDKN2A的缺失，P53和ERBB2的過表達(dá)，預(yù)后差，是復(fù)發(fā)癌的常見類型[3]。PI3K/Akt、MAPK、P53、Wnt及Notch通路等[4,5]參與子宮內(nèi)膜癌發(fā)生、發(fā)展，在子宮內(nèi)膜細(xì)胞的惡性轉(zhuǎn)化、癌細(xì)胞的存活和增殖、腫瘤侵襲和轉(zhuǎn)移中都發(fā)揮作用，且交織呈網(wǎng)狀，互相協(xié)同，促進(jìn)子宮內(nèi)膜癌的發(fā)生發(fā)展。PI3K/Akt、MAPK信號(hào)通路活化在I型子宮內(nèi)膜癌中最為明顯；而II型子宮內(nèi)膜癌中常見P53信號(hào)通路異常；此外，子宮內(nèi)膜癌中還可檢測(cè)到Wnt和Notch通路異常。明確不同類型子宮內(nèi)膜癌中信號(hào)通路的機(jī)制，為其治療提供理論依據(jù)。

2.1 PI3K/Akt信號(hào)通路

PI3K/Akt信號(hào)通路是I型子宮內(nèi)膜癌中常見異常表達(dá)的通路，PI3K與Akt蛋白在子宮內(nèi)膜癌中的表達(dá)明顯高于正常子宮內(nèi)膜組和非典型增生子宮內(nèi)膜組，與I型子宮內(nèi)膜癌細(xì)胞的轉(zhuǎn)化、腫瘤血管形成以及腫瘤的侵襲轉(zhuǎn)移有關(guān)。PI3K/Akt通路的機(jī)制如下：配體與胞膜上磷酸化酪氨酸殘基受體或連接蛋白相互作用，引起受體構(gòu)象二聚化并激活PI3K；或Ras/p110結(jié)合活化PI3K，質(zhì)膜上產(chǎn)生第二信使PIP3，PIP3與信號(hào)蛋白Akt和PDK1結(jié)合，導(dǎo)致Akt活化?；罨腁kt通過磷酸化激活或抑制下游靶蛋白mTOR、Bad、caspase9等，改變細(xì)胞生物學(xué)行為，使細(xì)胞發(fā)生惡性轉(zhuǎn)化。當(dāng)血循環(huán)中配體如胰島素樣生長(zhǎng)因子(IGF)、血小板衍化生長(zhǎng)因子(PDGF)、表皮生長(zhǎng)因子(EGF)增高，或PTEN、KRAS及β-catenin基因突變時(shí)，PI3K/Akt通路被持續(xù)激活，促進(jìn)子宮內(nèi)膜癌發(fā)生。這些分子的變化與I型子宮內(nèi)膜癌的表型相符，因此，PI3K/Akt通路異常是I型子宮內(nèi)膜癌的主要發(fā)病機(jī)制。

2.2 MAPK信號(hào)通路

絲裂原活化蛋白激酶(MAPK)通路是常見與細(xì)胞增殖分化相關(guān)通路。已鑒定出4條MAPK通路包括：細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶(ERK1/2)通路、P38絲裂原活化蛋白激酶(P38)通路、c-Jun氨基末端激酶(JNK)通路和ERK5通路。MAPK/ERK1/2信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路是I型子宮內(nèi)膜癌常見異常通路，鮑偉等人研究發(fā)現(xiàn)在I型子宮內(nèi)膜癌中磷酸化ERK(pERK)高表達(dá)，且pERK的高表達(dá)率與雌激素受體的表達(dá)水平呈正相關(guān)。

血循環(huán)中增高的雌激素、胰島素及胰島素樣生長(zhǎng)因子與細(xì)胞膜上的特異受體結(jié)合，受體形成二聚體，使受體自身酪氨酸激酶被激活，與胞膜上生長(zhǎng)因子受體結(jié)合蛋白(Grb2)的SH結(jié)構(gòu)域結(jié)合，激活Ras、Raf，激活MEKs(MEKs為雙特異性激酶)，可使絲/蘇氨酸和酪氨酸發(fā)生磷酸化，高度選擇性激活Erk1和Erk2，活化下游核轉(zhuǎn)錄因子Ets、Elk-1、TIF1A、Stat1/3、c-Myc、c-Jun、Pax6及c-Fos等，這些轉(zhuǎn)錄因子調(diào)節(jié)各自靶基因，引起相應(yīng)蛋白過度表達(dá)或活性改變，最終使機(jī)體細(xì)胞的生長(zhǎng)、分化、死亡以及細(xì)胞間通訊等多種過程異常，促進(jìn)I型子宮內(nèi)膜癌的發(fā)生發(fā)展。

2.3 P53信號(hào)通路

P53信號(hào)通路是一復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)，與P53相關(guān)的靶基因主要包括p21、MDM2、CD95/fas、Bax、WT1、cyclinG等，其中MDM2-P53-p21WAF1/CIP1通路是P53信號(hào)通路中與腫瘤發(fā)生最密切相關(guān)。當(dāng)機(jī)體細(xì)胞受損時(shí),P53蛋白激活p21WAF1/CIP1基因轉(zhuǎn)錄并高表達(dá)，從而使細(xì)胞周期停滯，染色體復(fù)制和有絲分裂受到抑制，使細(xì)胞有充分的時(shí)間進(jìn)行修復(fù)。若修復(fù)失敗，P53蛋白介導(dǎo)其進(jìn)入凋亡。反之，P53蛋白失活時(shí)，p21WAF1/CIP1基因的表達(dá)下降或不表達(dá)，損傷的細(xì)胞不能阻滯，導(dǎo)致細(xì)胞DNA復(fù)制發(fā)生錯(cuò)誤，最終使細(xì)胞異化或惡變。P53在II型子宮內(nèi)膜癌中高表達(dá)，尤其是II型的漿液性EC子宮內(nèi)膜癌，P53突變率可達(dá)90%。提示P53通路異?？赡苁荌I型子宮內(nèi)膜癌主要發(fā)病機(jī)制。

2.4 Notch信號(hào)通路

Notch是介導(dǎo)細(xì)胞間直接接觸的信號(hào)通路，家族成員包括Notch1、Notch2、Notch3、Notch4。程一葦?shù)劝l(fā)現(xiàn)，Notch蛋白在增生內(nèi)膜腺體組分中度表達(dá)，基質(zhì)不表達(dá)，而在部分內(nèi)皮細(xì)胞中低水平表達(dá)。在子宮內(nèi)膜癌組織中，Notch蛋白在基質(zhì)中高表達(dá)，在腺體表達(dá)較弱。從增生到癌的過程中，Notch蛋白在細(xì)胞核表達(dá)逐漸增加。魏椏楠等發(fā)現(xiàn)在子宮內(nèi)膜癌KLE細(xì)胞中，阻斷Notch信號(hào)通路后，細(xì)胞的增殖活性明顯降低，隨后高劑量雌激素刺激KLE細(xì)胞或增加其雌激素受體的表達(dá)，KLE細(xì)胞增殖活性仍然受到抑制。這表明Notch信號(hào)通路是調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖的關(guān)鍵因素。

一般認(rèn)為，Notch受體與相鄰細(xì)胞表面的配體結(jié)合后，經(jīng)兩次酶切后釋放胞內(nèi)段(Notch intracellular domain，NICD)，NICD轉(zhuǎn)移至細(xì)胞核內(nèi)，與DNA結(jié)合蛋白R(shí)BP-J(Notch信號(hào)通路的關(guān)鍵性轉(zhuǎn)錄因子，介導(dǎo)下游基因的轉(zhuǎn)錄)結(jié)合，形成轉(zhuǎn)錄調(diào)控因子，活化或募集Hes、Groucho及TLE等，阻礙細(xì)胞分化、增殖和凋亡。關(guān)于Notch通路在子宮內(nèi)膜癌中的研究較少，對(duì)于其在子宮內(nèi)膜癌發(fā)生及轉(zhuǎn)移中的具體機(jī)制還有待深入研究。

3.Wnt信號(hào)通路

Wnt信號(hào)通路包括經(jīng)典Wnt/β-catenin信號(hào)通路、非經(jīng)典Wnt/β-catenin信號(hào)通路及Wnt/Ca2+通路。程一葦?shù)葯z測(cè)了37例良、惡性子宮內(nèi)膜時(shí)發(fā)現(xiàn)Wnt癌組織的表達(dá)明顯高于正常內(nèi)膜組織。經(jīng)典Wnt/β-catenin信號(hào)通路與腫瘤關(guān)系最為密切。相關(guān)機(jī)制如下： Wnt與細(xì)胞表面受體Fzd家族或LRPS/LRP6受體結(jié)合形成復(fù)合物，激活細(xì)胞內(nèi)的Dsh蛋白，磷酸化的Dsh蛋白將信號(hào)傳至細(xì)胞內(nèi)，抑制APC，GSK-3D，Axin，β-catenin組成的復(fù)合物激酶的活性，引起β-catenin積累，并進(jìn)入細(xì)胞核與T細(xì)胞因子(TCF)，淋巴細(xì)胞增強(qiáng)因子家族的轉(zhuǎn)錄因子形成復(fù)合物，激活靶基因的轉(zhuǎn)錄和表達(dá)。以上為引起子宮內(nèi)膜癌發(fā)生的重要分子事件，這可能為子宮內(nèi)膜癌的早期診斷及預(yù)后判斷提供新的思路。

4.小結(jié)與展望

腫瘤的發(fā)生、發(fā)展是一個(gè)由細(xì)胞網(wǎng)絡(luò)調(diào)控的、多基因參與的、極其復(fù)雜的過程。上述通路看似獨(dú)立，卻有著千絲萬縷的聯(lián)系。雌激素可同時(shí)激活PI3K/Akt和MAPK/ERK1/2通路，而P53信號(hào)通路則通過Erk和PTEN，與PI3K/Akt和MAPK/ERK1/2通路相關(guān)聯(lián)。此外，Notch和Wnt通路在子宮內(nèi)膜癌中還處于初步研究，與其它通路間的還有待深入研究。明確EC中信號(hào)通路及通路間的作用機(jī)制，對(duì)尋找切實(shí)有效的治療方式具有重要意義。

參考文獻(xiàn)

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[3]Lax SF. Molecular genetic pathways in various types of endometrial carcinoma: from a phenol typical to a molecular-based classification. Virchows Arch (2004) 444:213-23. doi:10. 1007/s00428-003-0947-3

[4]Slomovitz BM, Coleman RL. The PI3K/AKT/mTOR pathway as a therapeutic target in endometrial cancer. Clin Cancer Res.2012 Nov 1;18(21):5856-64.

[5]Zhou C, Steplowski TA, Estrogen induction of telomerase activity through regulation of the mitogen-activated protein kinase (MAPK) dependent pathway in human endometrial cancer cells. PLoS One.2013;8(2):e55730

【中圖分類號(hào)】R711.32

【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】B

【文章編號(hào)】1009-6019(2015)15-0289-01