Th1／Th2細(xì)胞因子失衡在瘢痕妊娠中的表達(dá)及意義

張冬麗 張紅霞 田君 李艷云

Th1／Th2細(xì)胞因子失衡在瘢痕妊娠中的表達(dá)及意義

張冬麗 張紅霞 田君 李艷云

目的 探討Th1／Th2細(xì)胞因子失衡在瘢痕妊娠中的表達(dá)及意義。方法 選取CSP患者40例及同期要求人工流產(chǎn)的健康早孕女性，分為CSP組及對(duì)照組，分別對(duì)2組早孕絨毛組織進(jìn)行免疫組化。結(jié)果 CSP組IL-4、IL-6等Th2型細(xì)胞因子的表達(dá)顯著高于對(duì)照組（P＜0.05）。對(duì)照組IL-2、IL-12等Th1型細(xì)胞因子顯著升高（P＜0.05）。結(jié)論 當(dāng)細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞Th1型細(xì)胞因子，被體液介導(dǎo)的Th2類(lèi)細(xì)胞因子占主導(dǎo)地位時(shí)，抑制子宮瘢痕處的細(xì)胞免疫功能，破壞胎盤(pán)屏障的完整性及功能，導(dǎo)致瘢痕妊娠的發(fā)病或胎盤(pán)植入。

瘢痕妊娠；Th1／Th2細(xì)胞因子；子宮內(nèi)膜容受性

胚胎種植和子宮內(nèi)膜的容受性主要受局部生長(zhǎng)因子和細(xì)胞因子調(diào)控，胚胎種植過(guò)程是生殖醫(yī)學(xué)尚未解決的一個(gè)重要問(wèn)題，也是導(dǎo)致瘢痕妊娠[1]（cesarean scars pregnancy,CSP)的關(guān)鍵，CSP是一種罕見(jiàn)的特殊類(lèi)型的異位妊娠[2]。

局部細(xì)胞因子和生長(zhǎng)因子對(duì)子宮內(nèi)膜的容受性和胚胎終止起著很大的調(diào)控作用[3]；CSP與胚胎植入關(guān)系密切，受精卵種植在剖宮產(chǎn)子宮切口瘢痕處的原因尚未完全明確，目前存在多種學(xué)說(shuō)，更多研究顯示其與細(xì)胞因子導(dǎo)致子宮內(nèi)膜損傷，導(dǎo)致母胎界面形成的免疫微環(huán)境失衡有關(guān)。Th1／Th2型細(xì)胞因子學(xué)說(shuō)已成為多年研究的熱點(diǎn)，本研究旨在闡明母胎界面Th1／Th2平衡調(diào)節(jié)機(jī)制和瘢痕妊娠的關(guān)系。

1 資料與方法

l.1 CSP組及對(duì)照組 選擇2009年10月～2014年10月就診于河南大學(xué)淮河醫(yī)院的CSP患者40例及同期要求人工流產(chǎn)的健康早孕女性，取材手術(shù)時(shí)的早孕絨毛組織。

1.2 方法 按說(shuō)明書(shū)進(jìn)行操作，監(jiān)測(cè)絨毛組織中的Th1/ Th2型細(xì)胞因子。

1．3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用t檢驗(yàn)，α=0.05作為差異有無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的檢驗(yàn)水準(zhǔn)。

2 結(jié)果

CSP組及對(duì)照組CD+4T細(xì)胞IL-12、IL-2、IL-4、IL-6細(xì)胞的表達(dá)情況：CSP組IL-4、IL-6等Th2型細(xì)胞因子的表達(dá)顯著高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.01)。對(duì)照組IL-2、IL-12等Th1型細(xì)胞因子顯著升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.01)。

3 討論

Seow[4]等指出，剖宮產(chǎn)術(shù)后子宮瘢痕妊娠是罕見(jiàn)而危險(xiǎn)的妊娠，且有逐年增加的趨勢(shì)，確切的發(fā)病機(jī)制一直未明確，更多文獻(xiàn)表明可能與多次流產(chǎn)、剖宮產(chǎn)術(shù)后子宮內(nèi)膜損傷、剖宮產(chǎn)切口瘢痕處內(nèi)膜薄弱、細(xì)胞因子失衡等有關(guān)，該處肌層很容易被受精卵的絨毛細(xì)胞直接侵入，與細(xì)胞因子協(xié)同作用，就形成瘢痕妊娠。

Th1/Th2細(xì)胞在正常機(jī)體中處于一種穩(wěn)定狀態(tài),本研究提出細(xì)胞因子及細(xì)胞因子網(wǎng)絡(luò)，該網(wǎng)絡(luò)由2種Th細(xì)胞，通過(guò)各自分泌細(xì)胞因子形成[5],并且彼此之間相互抑制，交叉調(diào)節(jié)。以表達(dá)IL-12和IL-2為主的Th1類(lèi)細(xì)胞介導(dǎo)細(xì)胞免疫反應(yīng)。以表達(dá)IL-4、IL-6為主的Th2類(lèi)細(xì)胞介導(dǎo)體液免疫反應(yīng)。Th1占優(yōu)勢(shì),免疫反應(yīng)以細(xì)胞免疫為主,Th2占優(yōu)勢(shì),免疫反應(yīng)以體液免疫為主,將干擾機(jī)體的胚胎著床。

免疫反應(yīng)的啟動(dòng)階段，如果一個(gè)亞群選擇身體的免疫系統(tǒng)的主要反應(yīng)，Th細(xì)胞會(huì)加強(qiáng)自身的優(yōu)勢(shì)，積極的反饋，壓迫另一個(gè)亞群的發(fā)展。Th1/Th2比例失調(diào)會(huì)導(dǎo)致某些疾病的發(fā)生，或者加重該疾病，當(dāng)細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞Th1型細(xì)胞因子，被體液介導(dǎo)的Th2類(lèi)細(xì)胞因子占主導(dǎo)低位時(shí)，將抑制子宮瘢痕處的細(xì)胞免疫功能，可能通過(guò)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)等機(jī)制，導(dǎo)致瘢痕妊娠的發(fā)病或胎盤(pán)植入[6]，甚至直接破壞胎盤(pán)屏障的完整性及功能，從而導(dǎo)致瘢痕妊娠的發(fā)生[7]。

Th1與Th2型細(xì)胞因子之間的平衡對(duì)維持正常妊娠起著重要的作用IL-2為炎癥細(xì)胞因子，其誘導(dǎo)蛻膜自然殺傷( NK) 細(xì)胞增殖，并使NK細(xì)胞轉(zhuǎn)化為具有殺傷滋養(yǎng)層細(xì)胞作用的表型適量的IL-12在妊娠期能夠促進(jìn)妊娠婦女受精卵著床及胚胎發(fā)育， 提高孕激素及絨毛膜促性腺激素的合成，同時(shí)能刺激細(xì)胞滋養(yǎng)層生成尿激酶型血漿素原激活劑(uPA)，有利于蛻膜細(xì)胞外基質(zhì)降解及胎盤(pán)植入，對(duì)正常妊娠維持起重要作用，但當(dāng)IL-4表現(xiàn)為高濃度時(shí)，則可能通過(guò)多種途徑導(dǎo)致瘢痕妊娠甚至胎盤(pán)植入，如:激發(fā)Th1型細(xì)胞免疫反應(yīng)，排斥胚胎組織;提高前列腺素E2的合成，促進(jìn)子宮的宮縮;上調(diào)促凝血酶原激酶12表達(dá)，從而形成胎盤(pán)滋養(yǎng)層的血管血栓，最終導(dǎo)致絨毛異常發(fā)育；甚至直接破壞胎盤(pán)屏障的完整性及功能，從而導(dǎo)致瘢痕妊娠的發(fā)生。細(xì)胞因子IL-12與細(xì)胞因子IL-2協(xié)同作用，產(chǎn)生淋巴因子，該因子具有細(xì)胞毒性樣作用，且能夠激活的殺傷細(xì)胞，進(jìn)而危害胎盤(pán)組織。

總之，目前關(guān)于CSP的發(fā)病機(jī)制尚不清楚。Th1／Th2細(xì)胞因子失衡在子宮內(nèi)胚泡著床時(shí)影響子宮內(nèi)膜容受性[8]，故可從分子水平探討CSP的病因，而CSP的子宮內(nèi)膜局部解剖學(xué)變化亦可能改變局部子宮內(nèi)膜容受性，其均為進(jìn)一步研究子宮內(nèi)膜容受性在CSP的發(fā)病原因及機(jī)制方面奠定基礎(chǔ)。

[1] Liang F，He J.Methotrexate-based bilateral uterine arterial chemoembollzation fur treatment of cesarean scar pregnancy[J].Acta Obstet Gynecol Scand,2010,89(12)：1592-1594.

[2] Deans R，Abbott J.Hysteroscopic management of cesarean scar ectopic pregnancy[J].Fertil Steril，2010，93(6)：1735-1740.

[3] Penna IA,Hongling DU,Kallen AN,et al.Endothelin type A receptor(ETA) espression is regulated by HOXA 10 in human endometeial stromal cells[J].Repord Sci,2010,17(5):471-476.

[4] Snow Kw,Huang LW,Lin YH,et al.Cesarean scar pregnancy tissues in managenment[J].Ultrasound Obstel Gynecol,2004,23（2）:247-253. [5] 吳浩，常亞萍.Thl型/Th2型細(xì)胞因子與妊娠的免疫調(diào)節(jié)[J].國(guó)外醫(yī)學(xué)免疫學(xué)分冊(cè)，1999,22(2):57-60.

[6] Lund R,Ahlfors H.Identification of genes involved in the initiation of human Th1 or Th2 cell commitment[J].J Immunol,2005，35(11):3307-3319.

[7] Timor-Tritsch IE,Monteagudo A,Santos R,et al.The diagnosis,treatment,and follow-up of cesarean scar pregnancy[J].Am J Obstet Gynecol, 2012,207（5）:44.e1-13.

[8] 丁霞，石鋼，楊太朱,等．剖宮產(chǎn)后切口妊娠的臨床診治分析[J]．實(shí)用婦產(chǎn)科雜志，2006，22(5)：306．

10.3969/j.issn.1009-4393.2015.27.009

河南大學(xué)科研項(xiàng)目（2013YBER019）

河南 475000 河南大學(xué)淮河醫(yī)院 （張冬麗 張紅霞 田君 李艷云）