生物藥物載體在腫瘤治療中的研究進展

王如菊，許佩佩，歐陽建

(1.東南大學 醫(yī)學院，江蘇 南京 210009； 2.南京大學醫(yī)學院附屬鼓樓醫(yī)院 血液科，江蘇 南京 210009)

·綜 述·

生物藥物載體在腫瘤治療中的研究進展

王如菊1，許佩佩2，歐陽建2

(1.東南大學 醫(yī)學院，江蘇 南京 210009； 2.南京大學醫(yī)學院附屬鼓樓醫(yī)院 血液科，江蘇 南京 210009)

惡性腫瘤是威脅人類健康和生命的嚴重疾病，目前其主要治療方式仍是化療，但是化療藥物在殺傷腫瘤細胞的同時對正常組織也產生較強的毒副作用。因此能將抗腫瘤藥物靶向性運輸至腫瘤細胞內部或周圍的藥物載體已成為國內外研究熱點，其中生物載體憑借其諸多優(yōu)點引起了人們極大的興趣。本文中作者就其中的血小板、紅細胞及白蛋白作為新型藥物載體在腫瘤化學治療方面的研究進展進行了綜述，旨在說明生物載藥系統的優(yōu)勢和發(fā)展前景，并為今后的進一步研究提供參考。

生物藥物載體； 血小板； 紅細胞； 白蛋白； 腫瘤化學治療

腫瘤是一種嚴重威脅人類健康和生命的疾病，且發(fā)病率有逐年上升的趨勢。目前治療方法主要包括化療、放療和手術治療等，其中化療仍是最主要的治療方法[1]。然而化療藥物的選擇性差，除了對腫瘤細胞具有毒性作用外，對正常組織細胞也存在殺傷作用，導致惡心嘔吐等消化道癥狀，骨髓抑制、免疫功能低下等副作用及不良反應的出現[2]。因此，研究和開發(fā)能將抗腫瘤藥物直接傳遞到腫瘤細胞內部或周圍的載藥系統具有十分重要的意義。

目前對藥物載體已有了一定的研究，包括脂質體載體、磁性納米藥物載體以及微粒(微囊)載體系統等，但是這些載藥系統存在許多不足，比如脂質體載體有著穩(wěn)定性差[3]、成本高、載藥率不高、疏水性藥物釋放緩慢等缺點；納米材料的毒性以及不能分解的特點也限制了它們作為藥物載體的應用[4]。生物載藥體系具有無毒、無免疫原性，載藥量高，生物相容性、靶向性好，可緩控釋藥等優(yōu)點，顯示了其作為藥物載體的巨大潛力。以下歸納總結了幾種比較有使用價值的生物載藥體系。

1 血小板作為藥物載體

1.1 血小板特性

血小板是一種具有生物活性的細胞碎片，由骨髓成熟的巨核細胞胞質裂解脫落而來[5-7]，人體每天大約能產生1×108個巨核細胞[8-10]，而每個巨核細胞能產生200～7700個血小板[11]，可見每個人每天產生的血小板數量十分可觀，并且當需要量提高時其產量也可相應提高。血小板體積小，平均直徑2～3μm，無細胞核，壽命7～10d[12-13]，衰老的血小板大多在脾臟、肝臟中的網狀內皮系統被清除[14-15]。血小板這些特性為其作為良好的藥物載體提供了基本的理論基礎。

血小板參與了止血凝血、血栓形成、炎癥反應等多種生理病理過程，并且近來的研究發(fā)現血小板與腫瘤的發(fā)生發(fā)展和轉移關系密切。腫瘤細胞可以誘導血小板活化，活化的血小板聚集在腫瘤細胞周圍形成血小板-腫瘤細胞復合物，這種現象稱為腫瘤細胞誘導的血小板聚集(TCIPA)。血小板通過TCIPA、逃避免疫、增加腫瘤血管的新生和加快腫瘤細胞的黏附和生長促進了腫瘤發(fā)展和轉移[16-17]。

血小板可以攝取水溶性藥物以及小顆粒，但它的攝取不同于巨噬細胞系統的吞噬作用，因為被巨噬細胞內吞的物質最終會被殺死和清除，而被血小板內吞后的物質仍具有活性[18]，正是這樣的特性保證了血小板載藥后仍能使藥物保持原有性質，甚至可以增加其細胞毒作用。另外，包載藥物的血小板只有在二磷酸腺苷(ADP)的作用下才會將藥物釋放，我們已經知道血小板可以通過TCIPA作用與腫瘤細胞結合成復合物，利用其不會自發(fā)釋藥的特性能靶向性將藥物釋放于腫瘤組織。因此,利用血小板作為載藥體系可起到更大殺傷作用，同時減少了對正常組織細胞的損害。

1.2 血小板載藥系統的生物學特性及應用研究

1.2.1高度的生物相容性 血小板是機體自身的組成部分，向患者體內輸注作為載體的血小板，一般情況下不會引起免疫排斥反應，即具有高度的生物相容性。

1.2.2含量豐富、載藥率高 人體內的血小板含量非常豐富，為(100～300)×109L-1。有研究表明，同樣單位體積下血小板裝載藥物時將包含5～7萬的藥物分子[18-20]，盡管1×10-15L-1單位體積的納米載體最多可包含500個藥物分子的情況在理論中成立，但在實踐中納米載體能裝載的藥物分子數量遠遠小于理論值[21]。

1.2.3靶向性良好、無突釋效應 如前所述，血小板可以與腫瘤細胞相黏附，且只有在ADP的作用下才會將藥物釋放，即血小板藥物載體具有靶向性良好、無突釋效應的特點，在循環(huán)及代謝過程中減少了對正常組織的殺傷作用，減輕了毒副作用。

1.2.4緩控釋藥、延長半衰期 包載血小板的清除與生理血小板的清除方式相似，血小板的壽命為7～10d，因而可有效延長藥物的半衰期，起到緩釋作用，同時由于衰老的血小板可被清除，抗腫瘤藥物即也被清除，不會在體內蓄積。

1.2.5增加藥物作用 同樣的細胞毒藥物由血小板攜載后，可明顯增強其對腫瘤細胞的殺傷作用。如柔紅霉素單獨及由血小板攜載后于相同條件下作用于腫瘤細胞，腫瘤細胞在后者的條件下凋亡明顯增多[20]，說明了血小板與細胞毒藥物具有協同作用，可以增加其殺傷作用，因此在達到相同的治療效果時可以使用較少劑量的藥物，進一步減輕了毒副作用。

1.2.6應用研究 Sarkar等[20]將血小板作為藥物載體攜載柔紅霉素，證明具有較高的載藥率和釋藥率，并通過體內和體外分別作用于腫瘤腹腔轉移小鼠、肺癌細胞A549后，表明與裸藥相比在達到相同殺傷作用時藥物濃度明顯較低。Davies等[22]將金納米顆粒及水溶性的可發(fā)光的銪、低pH插入肽結合形成的復合體裝載進血小板內，以此作為圖像探針來顯示血小板在凝血止血過程中的分子機制。通過放射性核素111In和(或)51Cr標記血小板，用來診斷血小板明顯減少的疾病已有數十年，比如對自身免疫性血小板減少癥等的診斷[23-25]。在許多出血性疾病及各種原因引起的大量失血導致血小板明顯低于正常值的情況下，輸血是有效的支持治療之一，因此評估使用不同方法制備的濃縮血小板的生存期具有十分重要的意義，用放射性核素標記血小板即可以達到這樣的目的[26]，但是放射性核素標記血小板在人體內的研究卻不能被接受，因而Fürll等[27]研究將氧化鐵顆粒作為血小板非放射性標記的新選擇，通過實驗證明其可作為一種對心血管疾病、出血性或血栓性疾病等均可行的診斷方法?；蛑委熓悄壳搬t(yī)學領域發(fā)展起來的一項新技術，可作為血友病A理想的治療方法，即將正常的凝血因子Ⅷ(FⅧ)基因導入靶細胞內，有人[28]提出并證明可將血小板作為載體，將基因轉導至血小板前體來治療血友病A。另外我們實驗小組將柔紅霉素包載于血小板，發(fā)現有較高的載藥率及包載率，并且對淋巴瘤細胞的殺傷作用較單用血小板和單用柔紅霉素均明顯增加，說明血小板與柔紅霉素具有協同作用，能增加其細胞毒作用。同時我們測試在不同pH值液體中藥物的釋放率，發(fā)現在相當于正常組織的中性液體中藥物釋放很少，而在腫瘤組織的酸性環(huán)境中釋放率明顯提高，通過體外實驗證明了藥物的靶向釋放性。因此，血小板可以作為一種極具前途的藥物載體。

2 紅細胞作為藥物載體

2.1 紅細胞的特性和制備方法

紅細胞是血液中數量最多的一種血細胞，主要功能是將氧氣從肺臟攜帶至全身各組織。作為生物載體，具有與血小板載體相似的優(yōu)點，比如紅細胞體積約為90μm3，膜面積約為160μm2，為包載藥物提供了大量的空間[29]，并且體內循環(huán)時間長、生物安全性好。紅細胞載藥體系的制備方法主要有：(1) 細胞內包埋，有研究表明，在處于約1/2血漿滲透壓的輕度低滲環(huán)境中外界水分可進入紅細胞內使之膨脹成橢圓形，其膨脹率達到154%～174%，并且在達到溶血臨界點時紅細胞膜上一些空隙(直徑20～50nm)將短暫開放，外界包括酶、多肽、蛋白質、藥物等多種物質通過孔道進入紅細胞腔內，由于其膨脹變形是可逆的，當紅細胞周圍環(huán)境恢復等滲時其又恢復原形，膜上的孔道亦收縮，將藥物特定地包載于紅細胞中[30]。(2) 表面吸附及修飾：目前常用的結合方式有化學鍵結合、載體紅細胞表面修飾的受體與作為配體的藥物結合、通過在藥物上連接抗體結構與存在于載體紅細胞表面的固有抗原結合。(3) 載微球紅細胞：為近年發(fā)展起來的具有諸多優(yōu)點的新型載藥體系。

2.2 紅細胞載藥系統的應用研究

目前已有超過50種物質能被載體紅細胞包載，其中載L-門冬酰胺酶紅細胞已經應用于臨床，作為急性淋巴細胞白血病(ALL)的治療方法[31]，另外比如細胞抑制劑、激素、抗生素、酶類、維生素和疫苗等也被包載于紅細胞[32-34]。

有研究人員總結了大量多中心隨機對照試驗發(fā)現，在成人及兒童的ALL治療中L-門冬酰胺酶經紅細胞裝載后(GRASPA)較單用L-門冬酰胺酶效果更好，具有降低過敏反應的發(fā)生率，并且減輕其嚴重程度等的優(yōu)勢[35]。吳江等[36]的研究表明紅細胞可高效攜載長春新堿(VCR)，且不影響其結構、活性，可有效抑制腫瘤細胞的生長，誘導其凋亡。王宣的實驗證明經載體紅細胞包載的甲氨蝶呤+長春新堿(MTX+VCR)，因循環(huán)時間延長，作用時間也明顯延長，增加了藥效[37]。袁盛華等[38]同樣將MTX包載于紅細胞內，實驗表明在產生與裸藥相似的抑瘤作用的同時荷瘤小鼠的8d存活率明顯提高。彭麗華[39]得出相似的結論，紅細胞包載MTX可對肝癌模型大鼠的肝腎功能起到保護作用。Lotero等[40]將依托泊苷包載于紅細胞，體內試驗證明經紅細胞包載后的依托泊苷對巨噬細胞的毒性明顯增強。研究表明，線粒體神經胃腸型腦肌病(mitochondrial neurogastrointestinal encephalopathy disease)是由于基因突變導致脫氧胸腺嘧啶核苷磷酸化酶(TP)活性降低而引起脫氧胸腺嘧啶核苷(dThd)和脫氧尿嘧啶核苷(dUrd)在體內堆積從而出現一系列臨床表現的疾病，Moran等[41]的實驗研究證明將紅細胞攜載TP可明顯降低患者體內dThd及dUrd，起到治療效果。有人證明了紅細胞可作為普伐他汀的一種良好載藥系統[42]。有研究者的實驗結果證明紅細胞載α干擾素和病毒唑可增加它們在肝細胞內的濃度，提高對丙肝療效的同時減輕藥物副作用[43]。

因此，以患者自身的紅細胞作為藥物載體被認為是一個極具前途的研究方向。

3 白蛋白作為藥物載體

3.1 白蛋白的特性

白蛋白在體內分解為氨基酸后將養(yǎng)分提供給周圍組織，同時也是腫瘤生長過程中能量和營養(yǎng)的主要供給，因而體液白蛋白在腫瘤組織中具有明顯的聚集作用[44]?；谶@樣的特性，白蛋白可以作為良好的載藥系統。

3.2 白蛋白載藥體系的構建及應用研究

白蛋白的載藥方式主要有兩種:一是通過藥物和白蛋白形成分子鏈接，制成白蛋白化藥物，即化學偶聯的白蛋白載藥，二是依賴藥物與白蛋白的相互作用將其包埋于白蛋白納米顆粒中，即物理結合的白蛋白載藥。化學偶聯白蛋白可改善藥物的藥代動力學，而后者可提高藥物的穩(wěn)定性及溶解性等，優(yōu)化藥物的體外特性[45]。

以白蛋白為載體的MTX共價化合物(MTX-HAS)是臨床上最早誕生的白蛋白化學偶聯物[46]，AIO(German Association for Medical Oncology)研究數據表明，MTX-HSA比MTX更有活性(P<0.01)，且由于白蛋白的引入明顯延長了藥物的半衰期，增加了在腫瘤組織中的保留時間，增強了抗腫瘤作用[47]。郭莉媛的研究團隊建立了白藜蘆醇白蛋白納米粒，通過這種方法明顯提高了白藜蘆醇的水溶性，且通過體外實驗證明了在抑制卵巢癌細胞SKOV3的活性并誘導其凋亡方面，中高濃度組的白藜蘆醇白蛋白納米粒較單藥效果明顯增加[48]。白蛋白載體系統臨床應用成果的典型范例是Abraxane，即American Pharmaceutical Partners公司開發(fā)的以人血清白蛋白為載體的紫杉醇產品，研究顯示其可以蓄積于快速生長的腫瘤中[49]，并且由la Plant等將其與吉西他濱聯合使用，在治療轉移性乳腺癌的Ⅱ期臨床試驗中表明，紫杉醇-白蛋白納米粒與吉西他濱聯合使用具有良好的藥效，Teneriello的團隊又將其用于治療復發(fā)性卵巢癌、輸卵管癌和腹膜癌，通過Ⅱ期臨床試驗不僅證明了治療的有效性，同時也證實了不良反應可控，患者具有良好的耐受性[50]。將白蛋白表面改性，即與特定的基團偶聯，可以制得更具靶向性的載藥體系，增加抗腫瘤作用。比如葉酸等一些受體在腫瘤細胞表面高表達，且活性也顯著增加，劉海等通過白蛋白納米粒與葉酸偶聯，使白蛋白納米粒載體靶向于小鼠體內的肝癌細胞，增強了藥物的治療效果[51]。闞和平等將載多柔比星的人血清白蛋白納米球與人抗癌單克隆抗體Hab18偶聯，研究表明其體外殺傷肝癌細胞株的IC50值較裸藥明顯降低，且腫瘤抑制率明顯增加[52]。最近有研究將陽離子化牛血清白蛋白(CBSA)作為一種siRNA傳遞系統來治療轉移型肺癌，取得了一定療效[53]。另外楊木華等將三氧化二砷制備成白蛋白納米球后與抗急性早幼粒細胞白血病單抗(CD33)連接，發(fā)現通過這種方法可以顯著降低三氧化二砷的毒副作用[54]。多肽類藥物在體內穩(wěn)定性差，容易變性失活，很快從血液循環(huán)系統中清除，經白蛋白包載后可有效保護藥物，提高療效[55]。正是這些研究成果極大地增加了人們對于白蛋白作為載藥系統的興趣，相信不久的將來我們會看到更多臨床應用。

4 其 他

除了上述3種生物載藥系統外，還有許多生物載藥系統正在研究應用中，Lovell等將通過親脂性膽固醇修飾的siRNA(CholsiRNA)包載入低密度脂蛋白(LDL)，形成LDL-Chol-siRNA納米粒，由于CholsiRNA可被高效導入腫瘤細胞，腫瘤細胞的生長被明顯抑制[56]。Ghosh團隊制備了重組高密度脂蛋白(rHDL)-姜黃素復合物，研究表明其可增加姜黃素對人肝癌HepG2細胞的殺傷作用[57]。以rHDL作為反式維甲酸的藥物載體，具有更強的誘導腫瘤細胞凋亡的作用[58]。劉聰燕等制備了藤黃酸重組高密度脂蛋白納米粒，研究發(fā)現肝腫瘤細胞攝取藤黃酸的能力比正常肝細胞明顯增強[59]。膽酸也可以作為一種有效的載藥體系[60]，最近的研究報道肝素具有抗腫瘤活性[61]，但因很難在腸道內被吸收，限制了其口服制劑的應用。Lee等制備了一系列脫氧膽酸偶聯低分子肝素綴合物(LHD)，其口服利用度明顯提高，并且經過動物實驗證明LHD具有抑制黑色素瘤B16F10細胞及人肺癌A549細胞轉移的作用[62]。

利用載藥系統將抗腫瘤藥物定向輸送、逐步釋放將成為增加抗腫瘤作用并降低毒副作用的一個行之有效的重要方法，生物載藥體系具有許多其他載體無法比擬的優(yōu)勢，但是目前相關研究仍在起步階段，相信隨著研究的深入，這種新型載體系統將被挖掘出更大潛力，更廣泛應用于實驗及臨床研究，更好地為我們服務。

[1] 高艷，楊秋杰.臨床路徑應用于腫瘤化療的Meta分析[J].現代醫(yī)學，2013，4(6)：393-397．

[2] 孫蕊，朱琰，劉玉琴.腫瘤靶向治療藥物載體的研究進展[J].藥學研究，2014，33(5):249-252．

[3] YUE X，DAI Z.Recent advances in liposomal nanohybrid cerasomes as promising drug nanocarriers[J].Adv Colloid Interface Sci，2014，207：32-42．

[4] GUO S T，HUANG L.Nanoparticles containing insoluble drug for cancer therapy[J].Biotechnol Adv，2014，32:778-788．

[5] WINTER O，MOSER K，MOHR E，et al.Megakaryocytes constitute a functional component of a plasma cell niche in the bone marrow[J].Blood，2010，116：1867-1875．

[6] MENTER D G，TUCKER S C，KOPETZ S，et al.Platelets and cancer:a casual or causal relationship:revisited[J].Cancer Metastasis Rev，2014，33：231-269．

[7] GHUMLAS A A，GADER A G M A.The blood platelet:an intriguing cell [J].Appl Hematol，2013，4：1-12．

[8] KAUSHANSKY K.The molecular mechanisms that control thrombopoiesis[J].Clin Invest，2005，115：3339-3347．

[9] DEUTSCH V R，TOMER A.Megakaryocyte development and platelet production[J].Haematol，2006，134：453-466.

[10] BECKER R C，SMYTH S.The evolution of platelet-directed pharmacotherapy[J].Thromb Haemost，2009，7：266-271．

[11] 陳新偉，李啟明.血小板生成機制與巨核細胞成熟、凋亡[J].重慶醫(yī)學，2010，39(7):878-881．

[12] WALSH T G，METHAROM P，BERNDT M C.The functional role of platelets in the regulation of angiogenesis[J/OL.].http://informahhealthcare.com/plt[2014-05-15].

[13] WONG A K T.Platelet biology:the role of shear[J].Expert Rev Hematol，2013，6：205-212．

[14] NUGENT D，MCMILLAN R，NICHOL J L，et al.Pathogenesis of chronic immune thrombocytopenia:Increased platelet destruction and/or decreased platelet production[J].Haematol，2009，146：585-596．

[15] TSIARA S，COOPER N.Eltrombopag for the treatment of chronic immune thrombocytopenia[J].Clin Investig，2011，1：295-303．

[16] GOUBRAN H A，STAKIW J，RADOSEVIC M，et al.Platelets effects on tumor growth[J].Seminars in Oncology，2014，41(3):359-369．

[17] BAMBACE N，HOLMES C.The platelet contribution to cancer progression[J].Thromb Haemost，2011，9:237-249．

[18] WHITE J G.Platelets are covercytes，not phagocytes:uptake of bacteria involves channels of the open canalicular system[J].Platelets，2005，16：121-131.

[19] DEB S，PATRA H K，LAHIRI P，et al.Multistability in platelets and their response to gold nanoparticles[J].Nanomedicine，2011，7：376-384．

[20] SARKAR S，ALAM M A，SHAW J，et al.Drug delivery using platelet cancer cell interaction[J].Pharm Res，2013，30:2785-2794．

[21] BUCKLEY M F，JAMES J W，BROWN D E.A novel approach to the assessment of variations in the human platelet count[J].Thromb Haemost，2000，83：480-484．

[22] DAVIES A，LEWIS D J，WATSON S P，et al.pH-controlled delivery of luminescent europium coated nanoparticles into platelets[J].PNSA，2012，109(6):1862-1867．

[23] TAYLOR H L，WHITLEY P，HEATON A.A historical perspective on platelet radiolabeling techniques[J].Transfusion，2006，46：53-58．

[24] SEMPLE J W.Immune pathophysiology of autoimmune thrombocytopenic purpura[J].Blood Rev，2002，16：9-12．

[25] GREINACHER A，WARKENTIN T E.Recognition，treatment，and prevention of heparin-induced thrombocytopenia：review and update[J].Thromb Res，200，118：165-176．

[26] VASSALLO R R，MURPHY S.A critical comparison of platelet preparation methods[J].Curr Opin Hematol，2006，13：323-330．

[27] FüRLL B，SIETMANN R，GREINACHER A，et al.Development of a method for magnetic labeling of platelets[J].Nanomedicine，2012，8：537-544．

[28] KATHERINE A.The leak stops here:platelets as delivery vehicles for coagulation factors[J].J Clin Invest，2006，116(7):1840-1842．

[29] VLANIMIR R.Drug delivery by red blood cells:vascular carriers designed by Mother Nature[J].Expert Opin Drug Deliv，2010，7(4):403-427．

[30] 唐華非，李霞，貢聯兵.紅細胞載藥體系研究現狀[J].中國醫(yī)院用藥評價與分析，2011，11(10):959-960．

[31] GUTIERREZ M C，COLINO G C I，SAYALERO M M L，et al.Cell-based drug-delivery platforms[J].Ther Deliv，2012，3(1):25-41．

[32] YANN G，FRANCOISE H，ROBERT F，et al.International seminar on the red blood cells as vehicles for drugs[J].Expert Opin Biol Ther，2012，12(1):127-133．

[33] SZMILO M.Erythrocytes-the new application in medicine[J].Pol Merkur Lekarski，2013，34(199):5-8．

[34] GAMAL E I，MOHAMED F，FARS K.Characterization of human erythrocytes as potential carrier for pravastatin:aninvitrostudy[J].Int J Med Sci，2011，8(3) :222-230．

[35] DOMENECH C，THOMAS X，CHABAUD S，et al.L-asparaginase loaded red blood cells in refractory or relapsing acute lymphoblastic leukaemia in children and adults:results of the GRASPALL 2005-01 randomized trial[J].Br J Haematol，2011，153(1):58-65．

[36] 吳江，錢寶華，王卓，等.長春新堿載藥紅細胞制備及其生物學特性研究[J].第二軍醫(yī)大學學報，2005，26(5)：551．

[37] 王宣，錢寶華，查占山，等.甲氨蝶呤與長春新堿雙載紅細胞的體外抗腫瘤活性研究[J].第二軍醫(yī)大學學報，2007，28(2)：158-161．

[38] 袁盛華，汪浩，葛衛(wèi)紅，等.甲氨蝶呤紅細胞載體對肝癌模型大鼠肝腎功能的保護作用[J].藥學與臨床研究，2010，18(2):164-167．

[39] 彭麗華.甲氨喋呤紅細胞載體對肝癌模型大鼠肝腎功能影響觀察[J].中國中醫(yī)藥現代遠程教育，2011，11(1):149．

[40] LOTERO L A，OLMOS G，DIEZ J C.Delivery to macrophages and toxic action of etoposide carried in mouse red blood cells[J].Biochim Biophys Acta，2003，1620(1-3):160-166．

[41] MORAN N F，BAIN M D，MUQIT M M，et al.Carrier erythrocyte entrapped thymidine phosphorylase therapy for MNGI[J].Neurology，2008，71(9):686-688．

[42] HARISA G D，IBRAHIM M F，ALANAZI F K.Characterization of human erythrocytes as potential carrier for pravastatin:aninvitrostudy[J].Int J Med Sci，2011，8(3):222-230.

[43] YANN G，FRANCOISE H，ROBERT F，et al.International seminar on the red blood cells as vehicles for drugs[J].Expert Opin Biol Ther，2012，12(1):127-133．

[44] DREHER M R，LIU W，MICHELICH C R，et al.Tumor vascular permeability，accumulation，and penetration of macromolecular drug carriers[J].Nalt Cancer Inst，2006，98(5):335-344．

[45] 張建軍，高緣，孫婉瑾.白蛋白作為藥物載體的研究[J].化學進展，2011，23(8)：1747-1754．

[46] 陳蕾，孫曉然，楊光，等.蛋白質載藥體系的研究進展[J].現代化工，2013，33(7):46-52．

[47] BURGER A M，HARTUNG G，STEHLE G，et al.Pre-clinical evaluation of a methotrexatealbumin conjugate (MTX-HSA) in human tumor xenograftsinvivo[J].Cancer，2001，95(2):718-724．

[48] 郭莉媛，平其能.多西紫杉醇白蛋白納米粒的制備及體外評價[J].藥學進展，2008，32(5):223-228．

[49] IBRAHIM N K，DESAI N，LEGHA S.et al.Phase Ⅰ and pharmacokinetic study of nanoparticle formulation of paclitaxel[J].Clin Cancer Res，2002，8(5):1038-1044．

[50] TENERIELLO M G，TSENG P C，CROZIER M，et al.Phase Ⅱ evaluation of nanopaticle albumin-bound paclitaxel in platinum-sensitive patients with recurrent ovarian，peritoneal，or fallopian tube cancer[J].Clin Oncol，2009，27(9):1426-1431．

[51] 劉海，羅曉琴，朱亮，等.葉酸偶聯白蛋白納米粒的靶向性及藥效評價[J].廣東藥學院院報，2007，23(1):50-52．

[52] 闞和平，劉正軍，譚永法，等.抗人肝癌免疫毫微球的制備及其抗癌效果觀察[J].南方醫(yī)科大學學報，2008，28(8):1053-1055．

[53] HAN J，WANG Q，ZHANG Z，et al.Cationic bovine serum albumin based self-assembled nanoparticles as siRNA delivery vector for treating lung metastatic cancer[J].Small，2014，10(3):524-535．

[54] 楊木華，楊志文，朱亮.靶向抗癌藥(As2O3)白蛋白納米球的研究[J].中華中醫(yī)藥學刊，2007，25(8):21-23．

[55] TAN M L，CHOONG P F M，DASS C R.Recent developments in liposomes，microparticles and nanoparticles for protein and peptide drug delivery[J].Peptides，2010，31(1):184-193．

[56] JIN H，LOVELL J F，CHEN J，et al.Mechanistic insights into LDL nanoparticle-mediated siRNA delivery[J].Bioconjugate Chem，2011，23(1):33-41．

[57] GHOSH M，SINGH A T，XU W，et al.Curcumin nanodisks:formulation and characterization[J].Nanomedicine，2011，7(2):162-167．

[58] SINGH A T，EVENS A M，ANDERSON R J，et al.All trans retinoic acid nanodisks enhance retinoic acid receptor mediated apoptosis and cell cycle arrest in mantle cell lymphoma[J].Brit Haematol，2010，150(2):158-169．

[59] LIU C Y，WANG W，ZHOU J P，et al.Preparation and evaluation of gambogic acid loaded reconstituted high density lipoprotein nanoparticles[J].China Pharm Univ，2013，44(4):311-315．

[60] 趙騰飛，李慶勇.膽酸作為藥物載體的研究進展[J].中國新藥雜志，2013，22(9)：1042-1046．

[61] CHONG H S，SONG H A，MA X，et al.Bile acid-based polyaminocarboxylate conjugates as targeted antitumor agents[J].Chem Commun(Camb)，2009，7(21):3011-3013．

[62] LEE D Y，PARK K，KIM S K，et al.Antimetastatic effect of anorally active heparin derivative on experimentally induced metastasis[J].Clin Cancer Res，2008，14(9):2841-2849．

2015-01-16

2015-03-20

國家自然科學基金青年基金資助項目(81400162)；江蘇省自然科學基金資助項目(BK20140100)；中央高校苗圃項目(206220140702)

王如菊(1990-)，女，江蘇蘇州人，在讀碩士研究生。E-mail:490211569@qq.com

歐陽建 E-mail:ouyangj211@163.com

王如菊,許佩佩,歐陽建.生物藥物載體在腫瘤治療中的研究進展[J].東南大學學報:醫(yī)學版,2015,34(4):623-628.

R730.5； R730.53

A

1671-6264(2015)04-0623-06

10.3969/j.issn.1671-6264.2015.04．028