益生菌用于重度急性胰腺炎治療的Meta分析

牛天天，唐紅衛(wèi)

益生菌用于重度急性胰腺炎治療的Meta分析

牛天天1，唐紅衛(wèi)2

目的 用Meta分析的方法評價益生菌用于治療重度急性胰腺炎(severe acute pancreatitis, SAP)的效果。方法 檢索PubMed、The Cochrane Library、中國生物醫(yī)學文獻數(shù)據(jù)庫(CBM)、中文科技期刊數(shù)據(jù)庫(維普)，中國期刊全文數(shù)據(jù)庫(CNKI)，萬方學術期刊全文數(shù)據(jù)庫，全面查找益生菌治療SAP的文獻，評價納入文獻的方法學質(zhì)量，用RevMan5.0軟件統(tǒng)計分析。結(jié)果 共納入7篇文獻，共有SAP患者654例，Meta分析結(jié)果顯示實驗組與對照組在病死率(RR=1.29, 95%CI：0.77～2.16，P=0.33)、多器官衰竭發(fā)生率(RR=0.81, 95%CI：0.52～1.24，P=0.33)、感染性并發(fā)癥發(fā)生率(RR=0.72, 95%CI：0.37～1.39，P=0.33)及抗生素使用率(RR=0.89, 95%CI：0.71～1.10，P=0.28)方面均無統(tǒng)計學差異，但在胰腺膿腫發(fā)生率(RR=0.53, 95%CI：0.28～0.98，P=0.04)方面存在統(tǒng)計學差異。結(jié)論 益生菌不能降低SAP患者感染性并發(fā)癥發(fā)生率、多器官衰竭發(fā)生率、抗生素使用率和病死率，但可能降低胰腺膿腫發(fā)生率。

益生菌；重度急性胰腺炎；療效；mete分析

重度急性胰腺炎(severe acute pancreatitis，SAP)是常見的危急重癥，具有起病急、進展快、病死率高的特點。據(jù)統(tǒng)計，SAP 的病死率為36%～50%，如合并感染則病死率更高[1]。目前已知腸道屏障在SAP的早期階段起著至關重要的作用，它的破壞可能導致感染性并發(fā)癥，包括胰腺壞死性感染甚至死亡風險[2]。已經(jīng)有許多研究證實，預防性應用抗生素不能顯著降低SAP的病死率，不能改善預后，也不能減少胰腺外的感染[3,4]，且抗生素濫用引發(fā)的機體耐藥，甚至二重感染已經(jīng)成為亟待解決的全球性問題。因此，世界衛(wèi)生組織(World Health Organization, WHO)早已提出利用非病原性的微生物(如益生菌)抵抗病原體以減少抗生素的使用[5]。益生菌是一類控制在適當數(shù)量即可對宿主產(chǎn)生有益影響的活的微生物[6]。多年來,許多研究人員對于益生菌治療SAP的療效及風險進行了大量實驗及臨床研究，但目前仍未得出統(tǒng)一結(jié)論。本研究通過搜集益生菌治療SAP的研究進行Meta分析，以期能夠評價益生菌治療SAP的療效。

1 資料與方法

1.1 文獻檢索 分別檢索PubMed、The Cochrane Library、中國生物醫(yī)學文獻數(shù)據(jù)庫(CBM)、中文科技期刊數(shù)據(jù)庫(維普)，中國期刊全文數(shù)據(jù)庫(CNKI)，萬方學術期刊全文數(shù)據(jù)庫，檢索日期均為建庫時間至2014-09，中文檢索詞為益生菌與急性胰腺炎，英文檢索詞：(probiotics OR prebiotics) AND acute pancreatitis.手工檢索相關系統(tǒng)綜述、病例分析等文獻以作補充。

1.2 納入標準 與益生菌治療SAP相關的對照研究，研究終點指標包括病死率、多器官衰竭發(fā)生率、胰腺膿腫發(fā)生率、感染性并發(fā)癥發(fā)生率、抗生素使用率中任意一項。

1.3 文獻數(shù)據(jù)資料提取與質(zhì)量評價 文獻數(shù)據(jù)資料提取由兩名研究者各自獨立完成，提取相關數(shù)據(jù)信息填寫基本信息表，然后進行交叉核對，如有不同意見通過討論商定?；拘畔⒈淼膬?nèi)容包括文獻標題、第一作者、發(fā)表時間、各分組樣本量、干預措施。最后用改良Jadad量表(表1)進行質(zhì)量評價，評分低于3分者(包含3分)為低質(zhì)量，評分在4分及以上者為高質(zhì)量的研究。

1.4 統(tǒng)計學處理 采用Rev Man 5.0軟件進行統(tǒng)計分析。計數(shù)資料計算相對危險度(relative risk，RR)及95%可信區(qū)間(95%CI)，計量資料計算標準化均數(shù)差(standard mean difference，SMD)及95%CI，P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。采用I2檢驗進行異質(zhì)性檢驗，如I2<50%且P>0.10時，采用固定效應模型進行分析，反之，則采用隨機效應模型。

2 結(jié) 果

2.1 檢索結(jié)果及文獻質(zhì)量評價結(jié)果 通過以上檢索策略共檢索到122篇中文文獻和145篇英文文獻，去除重復文獻后，剩余44篇中文文獻和56篇英文文獻。通過閱讀摘要，去掉動物實驗和系統(tǒng)綜述，初步篩選后，入選20篇文獻。最后進一步通讀全篇，依據(jù)已制定的納入標準，最終入選7篇(表2)[7～13]，其中5篇英文，2篇中文。7篇中，實驗組均采用益生菌+傳統(tǒng)療法，對照組均采用傳統(tǒng)療法。

2.2 Meta分析結(jié)果 見表3。實驗組與對照組在病死率、多器官衰竭發(fā)生率、抗生素使用率、胰腺膿腫發(fā)生率等方面均無明顯異質(zhì)性，使用固定效應模型；而在感染性并發(fā)癥發(fā)生率方面存在異質(zhì)性，因此選用隨機效應模型。實驗組和對照組在病死率、多器官衰竭發(fā)生率、感染性并發(fā)癥發(fā)生率及抗生素使用率方面均無統(tǒng)計學差異，但在胰腺膿腫發(fā)生率方面存在統(tǒng)計學差異(RR=0.53,95%CI：0.28～0.98，P=0.04)。

表1 改良Jadad量表

表2 益生菌用于重度急性胰腺炎治療的Meta分析納入文獻情況

表3 益生菌用于重度急性胰腺炎治療的Meta分析結(jié)果

3 討 論

SAP不僅包括急性胰腺炎的特征性臨床表現(xiàn)和生化改變，還伴有持續(xù)器官衰竭( 持續(xù)48 h 以上、不能自行恢復的呼吸系統(tǒng)、心血管或腎臟衰竭，可累及一個或多個器官)[1]。因其疾病進展之快與較高的病死率一直受到廣大臨床醫(yī)師與研究者的重視。而益生菌就是目前正在探索SAP治療的一個新方向。

近年來，關于益生菌用于SAP的研究不斷，其中影響較大的是2008年Besselink等[10]發(fā)表的一篇大樣本、隨機雙盲、安慰劑對照的臨床研究。其結(jié)果顯示，益生菌不能降低SAP感染性并發(fā)癥以及腸缺血的發(fā)生率，故不應常規(guī)用于SAP的治療，尤其是其中某些特定成分更應該禁止使用。作者同時表示，益生菌聯(lián)合腸內(nèi)營養(yǎng)不應該再被認為是安全無害的，特別是在重癥患者，因為可能引起未閉合的腸系膜缺血。本研究結(jié)果也顯示，益生菌用于SAP時不能降低感染性并發(fā)癥的發(fā)生率、多器官衰竭發(fā)生率、抗生素使用率及病死率。但是，Sand和Nordback[14]認為，在Besselink等[10]的實驗中，對于單器官衰竭的隨機化分組以及安慰劑的選取等方面存在缺陷。同時，人類腸道中存在成百上千的細菌，可以作為益生菌產(chǎn)生有益影響的卻只有一小部分，而實驗中選擇的益生菌株是經(jīng)驗性選擇的相對安全有效的菌株，使得結(jié)果不夠客觀公正。Thomson等[15]則認為,目前對于Besselink等[10]的實驗結(jié)果可能的解釋均存在太多不確定因素。

有許多研究者認為,益生菌的研究尚處于初級階段，需要更多大樣本的報道探究其具體機制及作用[16-18]。曾進行過多次益生菌用于SAP研究的Oláh 等[7,8,19]表示，現(xiàn)有證據(jù)可以證實腸內(nèi)營養(yǎng)有利于治療SAP，可以降低死亡率、感染性并發(fā)癥和多器官衰竭的發(fā)生率，且腸內(nèi)營養(yǎng)應盡早進行，最好在入院48～72 h。然而,目前的研究證據(jù)并不確切支持應用益生菌。Capurso等[20]的研究提出了另一種思路，即益生菌在AP的治療中所產(chǎn)生的副產(chǎn)物可能會對減少感染性并發(fā)癥產(chǎn)生有利的影響。Gou等[21]則認為，當前數(shù)據(jù)不足以就益生菌對SAP患者的影響得出結(jié)論，應該努力的方向是臨床試驗的嚴謹設計。

腸道黏膜屏障與細菌遷移在SAP感染中的影響也不可忽視。Besselink等[22]研究表明，菌血癥、感染壞死、器官衰竭和死亡都與急性胰腺炎早期過程中的腸屏障功能障礙有關。益生菌菌株可以減少細菌遷移,但有可能增加器官衰竭患者細菌易位和腸上皮細胞損傷。

本研究共納入7篇文獻，有2篇文獻質(zhì)量較低且總體研究樣本量較小，隨機化分配不恰當，干預措施未采用盲法，均可能導致測量偏倚，并存在發(fā)表偏倚。因此，需要更多大樣本隨機化的實驗研究以明確益生菌用于SAP的療效。

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(2015-01-20收稿 2015-03-05修回)

(責任編輯 武建虎)

Meta-analysis of efficacy of probiotics for severe acute pancreatitis

NIU Tiantian1and TANG Hongwei2.

1. Clinical College of General Hospital of Chinese People’s Armed Police Forces, Anhui Medical University, Hefei 230032, China. 2. Department of Gastroenterology, General Hospital of Chinese People’s Armed Police Forces, Beijing 100039, China

Objective To use method of the meta-analysis for evaluating efficacy of probiotics applied to severe acute pancreatitis. Methods The PubMed, The Cochrane Library, CBM database, VIP database, CNKI database, and Wanfang database were searched, comprehensive literature search of the probiotics usage in the treatment of severe acute pancreatitis, and the methodological quality of literatures was evaluated. RevMan 5.0 software was used to conduct statistics and analysis. Results The study participants included 7 articles, a total of 654 patients with severe acute pancreatitis. There were no statistically significant differences in mortality (RR=1.29, 95%CI：0.77-2.16，P=0.33), multiple organ failure incidence (RR=0.81, 95%CI：0.52-1.24，P=0.33), infectious complications incidence(RR=0.72, 95%CI：0.37-1.39，P=0.33)and antibiotics usage(RR=0.89, 95%CI：0.71-1.10，P=0.28)between experimental group and control group. But there was significant statistical difference in pancreatic abscess incidence(RR=0.53, 95%CI：0.28-0.98，P=0.04). Conclusions According to the current research data, probiotics in SAP patients have no positive effects on mortality，multiple organ failure incidence, infectious complications incidence and antibiotics usage. But they can reduce the incidence of pancreatic abscess.

probiotics; severe acute pancreatitis; efficacy; meta analysis

牛天天，碩士研究生，E-mail：niuttian@163.com

1.230032 合肥，安徽醫(yī)科大學武警總醫(yī)院臨床學院；

2.100039 北京，武警總醫(yī)院消化內(nèi)科

唐紅衛(wèi)，E-mail：thwwjp@hotmail.com

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