急性腦梗死阿替普酶靜脈溶栓后血管再閉塞應(yīng)用低分子肝素鈣的價(jià)值

朱立勛，耿瑞慧，陸學(xué)勝，李克良，丁素菊

急性腦梗死阿替普酶靜脈溶栓后血管再閉塞應(yīng)用低分子肝素鈣的價(jià)值

朱立勛1，耿瑞慧2，陸學(xué)勝1，李克良1，丁素菊3

目的 探討低分子肝素鈣對(duì)急性腦梗死阿替普酶靜脈溶栓后血管再閉塞患者的應(yīng)用價(jià)值。方法 收集2010-2014年上海市同仁醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科收治的經(jīng)阿替普酶靜脈溶栓后血管再閉塞的44例急性腦梗死患者資料，根據(jù)是否采用低分子肝素鈣，分為抗凝組和對(duì)照組，抗凝組23例，對(duì)照組21例。評(píng)價(jià)兩組治療后1、14、90 d的療效，包括神經(jīng)功能缺損評(píng)分(NIHSS)及mRS評(píng)分，同時(shí)觀察90 d內(nèi)再腦出血發(fā)生率及病死率。結(jié)果 抗凝組和對(duì)照組14 d總有效率分別為78.3%、42.9%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；90 d mRS評(píng)分分別為2.00±1.51、3.10±1.76，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)?？鼓M和對(duì)照組腦出血(癥狀性腦出血+非癥狀性腦出血)發(fā)生率分別為17.4%、14.3%，病死率分別為8.7%、9.5%，兩組比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。結(jié)論 低分子肝素鈣治療阿替普酶溶栓后血管再閉塞，可改善患者神經(jīng)功能，效果滿意。

急性缺血性卒中；阿替普酶；溶栓；再閉塞；低分子肝素鈣

繼歐洲心臟協(xié)會(huì)及美國(guó)卒中協(xié)會(huì)(ASA)之后，我國(guó)2010 年腦血管病防治指南，對(duì)于發(fā)病4.5 h以內(nèi)的急性缺血性腦卒中患者建議使用重組組織型纖溶酶原激活物(阿替普酶)靜脈溶栓治療[1-3]。然而，靜脈溶栓后早期再通血管中約有14%的病例會(huì)發(fā)生再閉塞而導(dǎo)致預(yù)后不良[2]，而對(duì)溶栓患者是否聯(lián)合應(yīng)用抗凝藥物治療尚未取得一致意見(jiàn)[4]。低分子肝素鈣是由普通肝素解聚而成，具有快速持續(xù)的抗血栓效果，不良反應(yīng)少，廣泛應(yīng)用于急性腦梗死患者。本研究對(duì)行阿替普酶靜脈溶栓過(guò)程中癥狀加重患者的臨床資料進(jìn)行回顧性分析，探索低分子肝素鈣是否能夠改善患者的預(yù)后。

1 資料與方法

1.1 資料來(lái)源 收集從2010-11至2014-11在上海市同仁醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科住院并接受阿替普酶靜脈溶栓治療，且發(fā)生血管再閉塞的急性缺血性卒中患者資料。均符合全國(guó)第四屆腦血管病會(huì)議制定的腦梗死診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]。血管再閉塞的定義：靜脈溶栓過(guò)程中起初獲得部分或完全再通的血管，復(fù)查頭顱或頸部MRA顯示在其原閉塞的部位發(fā)生再次閉塞或頭顱DWI顯示分水嶺區(qū)新出現(xiàn)點(diǎn)狀腦梗死[5]。本試驗(yàn)療效評(píng)價(jià)采用美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院卒中量表(NIHSS) , 溶栓后評(píng)分減少3分以上為血管再通的標(biāo)準(zhǔn), 癥狀加重后評(píng)分再次增高2分以上為血管再閉塞的標(biāo)準(zhǔn)[6]。

阿替普酶靜脈溶栓的適應(yīng)證及禁忌證綜合采用2007年美國(guó)成人缺血性卒中急性期處理指南及2008年歐洲協(xié)作性急性卒中研究(European cooperative acute stroke study，ECASS) Ⅲ制定的標(biāo)準(zhǔn)[7]。溶栓入選標(biāo)準(zhǔn)：(1)年齡18～80歲；(2)發(fā)病至給藥時(shí)間在4.5 h內(nèi)；(3)NIHSS≥4分；(4)腦功能損害的體征持續(xù)存在超過(guò)1 h；(5)頭顱CT排除顱內(nèi)出血，且無(wú)早期大面積腦梗死影像學(xué)改變；(6)溶栓前/后均行頭顱MRI、DWI、FLAIR檢查；(7)均為TOAST分型中大動(dòng)脈粥樣硬化型；(8)患者或家屬簽署知情同意書。 溶栓排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)有出血病史，包括既往有顱內(nèi)出血病史或3個(gè)月之內(nèi)有頭顱外傷史、3周內(nèi)有泌尿道或胃腸出血史、近2周內(nèi)有外科手術(shù)病史、1周內(nèi)有在不易壓迫止血部位的動(dòng)脈穿刺術(shù)；(2)近3個(gè)月內(nèi)有心肌梗死或腦梗死病史，且mRS評(píng)分<2分，但不包括陳舊性腔隙性腦梗死；(3)嚴(yán)重心、腎、肝功能不全或嚴(yán)重糖尿病患者；(4)體檢發(fā)現(xiàn)有外傷(如骨折)或活動(dòng)性出血的證據(jù)；(5)已口服抗凝藥，且INR>1.5，或48 h內(nèi)接受過(guò)肝素治療(APTT超出正常范圍)；(6)血小板計(jì)數(shù)低于100×1012；(7)血糖<2.7 mmol/L；(8)收縮壓>180 mmHg，或舒張壓>100 mmHg；(9)妊娠者；(10)卒中發(fā)作時(shí)伴有癲癇。

1.2 指標(biāo) 收集年齡、性別、高血壓史、糖尿病史、發(fā)病前是否有抗血小板藥物應(yīng)用、溶栓前血壓、溶栓前血糖，以及溶栓前及溶栓后24 h、14 d的NIHSS評(píng)分，90 d改良Rankin量表(mRS)、腦出血及死亡例數(shù)，以及溶栓后癥狀加重是否應(yīng)用低分子肝素鈣等。根據(jù)NIHSS評(píng)分計(jì)算神經(jīng)功能改善率：神經(jīng)功能改善率(%)=(治療前總分-治療后總分)/治療前總分×100%。14 d后療效判定：(1)基本痊愈，神經(jīng)功能改善率91%～100%；(2)顯著進(jìn)步，神經(jīng)功能改善率46%～90%；(3)進(jìn)步，神經(jīng)功能改善率18%～45%；(4)無(wú)變化，神經(jīng)功能改善率17%以內(nèi)；(5)惡化，神經(jīng)功能缺損評(píng)分增加18%以上；(6)死亡。總有效率(%)=(基本痊愈+顯著進(jìn)步+進(jìn)步)/總例數(shù)×100%。腦出血發(fā)生率(%)=(3個(gè)月內(nèi)發(fā)生的腦出血例數(shù))/總例數(shù)×100%。病死率(%)=(3個(gè)月內(nèi)死亡例數(shù))/總例數(shù)×100%。3個(gè)月預(yù)后生活自理定義為mRS≤2分[2]。

2 結(jié) 果

2.1 一般情況 44例中，抗凝組23例，對(duì)照組21例。兩組性別、年齡、吸煙史、高血壓病史、糖尿病史、腦梗死病史、發(fā)病前服用抗血小板藥物史、血生化及溶栓前NIHSS評(píng)分等基線資料比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(表1)。

表1 急性腦梗死阿替普酶靜脈溶栓后是(抗凝組)否(對(duì)照組)采用低分子肝素鈣患者溶栓前資料比較 ±s；(n，%)]

2.2 療效 抗凝組與對(duì)照組溶栓后24 h NIHSS評(píng)分比較, 差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；14 d后兩組NIHSS評(píng)分以及90 d后mRS評(píng)分比較，抗凝組均低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05，表2)。14 d 后抗凝組療效好于對(duì)照組，且總有效率高于對(duì)照組(表3)，90 d抗凝組生活自理率78.26%，對(duì)照組47.61%，前者高于后者(χ2=4.45，P=0.035)。90 d內(nèi)抗凝組腦出血4例(17.4)，死亡2例(8.7)；對(duì)照組腦出血3例(14.3)，死亡2例(9.5)；兩組比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

表2 急性腦梗死阿替普酶靜脈溶栓后是(抗凝組)否(對(duì)照組)采用低分子肝素鈣患者溶栓后評(píng)分情況 ±s)

表3 急性腦梗死阿替普酶靜脈溶栓后是(抗凝組)否(對(duì)照組)采用低分子肝素鈣患者溶栓后14 d療效比較 (n；%)

注：兩組總有效率比較，χ2=5.803，P=0.016

3 討 論

急性腦梗死在阿替普酶溶栓的同時(shí)，血管內(nèi)溶栓局部形成高凝狀態(tài)，并且隨著栓子的“崩解”，容易形成腦分水嶺區(qū)的動(dòng)脈微栓子而堵塞遠(yuǎn)端血管，進(jìn)而形成微循環(huán)障礙，使部分患者臨床癥狀加重[8]。臨床研究發(fā)現(xiàn)，腦梗死早期臨床癥狀惡化的主要原因是血管再閉塞[9]。低分子肝素鈣是由普通肝素解聚而成，不但有顯著的抗凝血因子X(jué)a 活性，而且有降低纖維蛋白原濃度，抑制紅細(xì)胞聚集，從而降低血液黏度作用，以及促進(jìn)側(cè)支循環(huán)形成的作用[10]?？梢酝茰y(cè)，對(duì)于行阿替普酶溶栓后癥狀加重的患者，及時(shí)給予低分子肝素鈣應(yīng)能改善病情。

本研究發(fā)現(xiàn)，抗凝組和對(duì)照組溶栓前一般資料比較，均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。兩組14 d后NHISS評(píng)分均有改善，但抗凝組總體效果明顯好于對(duì)照組。90 d后不管是mRS評(píng)分還是生活自理能力，抗凝組均優(yōu)于對(duì)照組。說(shuō)明抗凝組癥狀體征的改善與低分子肝素鈣的抗凝作用相關(guān)。

在安全性方面，根據(jù)溶栓后癥狀性腦出血(symptomatic intracranial hemorrhage after stroke thrombolysis，SEDAN)評(píng)分系統(tǒng)[11]預(yù)測(cè)指標(biāo)，腦梗死嚴(yán)重程度、高齡、高血壓、入院時(shí)高血糖等是腦出血轉(zhuǎn)化的預(yù)測(cè)指標(biāo)。在試驗(yàn)設(shè)計(jì)上，上述基線資料兩組患者無(wú)差異，而兩組患者的腦出血發(fā)生率及腦死亡率無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。已有研究證實(shí)抗凝治療是腦出血轉(zhuǎn)化的獨(dú)立危險(xiǎn)因素之一[12,13]，但本研究表明，抗凝治療對(duì)溶栓后血管再閉塞患者的出血風(fēng)險(xiǎn)無(wú)明顯增加，由于該試驗(yàn)樣本量小，還需在后續(xù)研究中，擴(kuò)大樣本量進(jìn)一步研究。

通過(guò)本研究，對(duì)于行阿替普酶靜脈溶栓癥狀一過(guò)性加重，并排除其他因素后考慮動(dòng)脈血管再閉塞的患者，行低分子肝素鈣抗凝治療可改善預(yù)后。由于本試驗(yàn)樣本量小，應(yīng)用抗凝藥物在治療血管再閉塞的安全性方面還需擴(kuò)大樣本量進(jìn)一步研究。

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(2015-02-20收稿 2015-04-08修回)

(責(zé)任編輯 武建虎)

Application value of low molecular weight heparin calcium in treatment of re-occlusion patients in process of thrombolysis with alteplase

ZHU Lixun1, GENG Ruihui2, LU Xuesheng1, LI Keliang1, and DING Sujv3.

1.Department of Neurology, Shanghai Tongren Hospital, Shanghai 200336, China;2.Department of Neurology, Hospital of Corps 8640, Chinese People’s Armed Police Forces, Dingzhou 073000, China;3.Department of Neurology, Changhai Hospital of Second Military Medical University, Shanghai 200433, China

Objective To study application value of the low molecular weight heparin calcium in re-occlusion patients in the process of thrombolysis with alteplase. Methods Forty-four patients with acute cerebral infarction admitted into this hospital in 2010-2014 were divided into observation group(n=23) and control groups(n=21).The former received low molecular weight heparin calcium combined with alteplase.The outcome scores were evaluated according to the National Institute of Heath Stroke Scale(NIHSS) before treatment and 1 d, 14 d after thrombolysis，the modified Rankin Scale (mRS) score after thrombolysis 90 d were observed，and the mortality, hemorrhagic transformation as the safety indicators were evaluated. Results There were significant differences in efficacy outcome rate (78.3%, 42.9%, respectively) between the two groups at 14 days (P<0.05). There were no significant differences between the two groups in the incidence of mortality and cerebral hemorrhage (symptomatic and non-symptomatic intracerebral hemorrhage) at 90 d. There were significant differences between the two groups at 90 d in mRS score (2.00±1.51, 3.10±1.76, respectively,P<0.05). Conclusions The treatment of the low molecular weight heparin calcium combined with alteplase in patients with aggravation of signs and symptoms in the process of thrombolysis can improve neurological function with satisfactory results.

acute cerebral infarction；alteplase；thrombolysis；re-occlusion；low molecular weight heparin calcium

朱立勛，碩士，主治醫(yī)師，E-mail: zhulixun2011@sina.com

1.200336，上海市同仁醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科；2.073000 定州，武警8640部隊(duì)醫(yī)院內(nèi)一科；3.200433 上海，第二軍醫(yī)大學(xué)附屬長(zhǎng)海醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科

陸學(xué)勝，E-mail:lxssh@126.com

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