氧化應(yīng)激對(duì)圍產(chǎn)期奶牛乳房炎的影響及其調(diào)控機(jī)制

馬燕芬 宋利文 高 民* 王麗芳

(1.內(nèi)蒙古農(nóng)牧業(yè)科學(xué)院動(dòng)物營(yíng)養(yǎng)與飼料研究所，內(nèi)蒙古自治區(qū)草食動(dòng)物營(yíng)養(yǎng)科學(xué)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，呼和浩特 010031;2.內(nèi)蒙古農(nóng)牧業(yè)科學(xué)院資源環(huán)境與檢測(cè)技術(shù)研究所，呼和浩特 010031)

奶牛乳房炎是奶牛生產(chǎn)中最為常見(jiàn)的一種疾病，不僅嚴(yán)重危害奶牛生產(chǎn)性能，而且存在治療周期長(zhǎng)、成本高等特點(diǎn)，同時(shí)間接影響著人類(lèi)的健康。探究奶牛乳房炎發(fā)病誘因，主要與飼糧營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)攝入失衡、機(jī)體內(nèi)激素分泌失調(diào)、乳房機(jī)械性損傷、飼養(yǎng)衛(wèi)生條件不良、病原微生物感染等因素密切相關(guān)。目前大部分文獻(xiàn)對(duì)奶牛乳房炎發(fā)病機(jī)理可總結(jié)為:病原微生物通過(guò)入侵奶牛機(jī)體使乳腺感染，進(jìn)而引起乳房?jī)?nèi)產(chǎn)生炎癥等一系列過(guò)程［1-2］。在由病原微生物引起的奶牛乳房炎中，最為常見(jiàn)的致病菌主要有革蘭氏陰性菌和革蘭氏陽(yáng)性菌，其中革蘭氏陰性菌主要為大腸桿菌，其主要的致病物質(zhì)為脂蛋白多糖(lipopolysaccharide，LPS);革蘭氏陽(yáng)性菌主要包括葡萄球菌和鏈球菌等。目前已對(duì)由大腸桿菌，尤其是對(duì)LPS誘導(dǎo)的急性乳房炎的發(fā)生、發(fā)展、轉(zhuǎn)歸的分子機(jī)制有了較為深入的研究。其具體發(fā)病機(jī)制為“Toll樣受體4(Toll-like receptor-4，TLR-4)”信號(hào)通路，它是目前發(fā)現(xiàn)的最為重要的炎性通路之一，與許多疾病的發(fā)生及發(fā)展過(guò)程相關(guān)，其所介導(dǎo)的下游炎癥信號(hào)的級(jí)聯(lián)式反應(yīng)往往會(huì)使疾病朝不良的方向轉(zhuǎn)歸。TLR-4通過(guò)識(shí)別病原相關(guān)分子模式的特有抗原成分而進(jìn)行信號(hào)識(shí)別和傳導(dǎo)，LPS是TLR-4的最重要的配體。LPS通過(guò)LPS-脂多糖結(jié)合蛋白(lipopolysaccharide binding protein，LBP)-sCD14(sCD14蛋白)三聯(lián)復(fù)合物作用于 Toll樣受體(TLR)并激活骨髓樣分化因子88(myeloid differentiation factor 88，MyD88)，活化的 MyD88 可結(jié)合白細(xì)胞介素-1受體相關(guān)激酶(interleukon-1 receptor associated kinase，IRAK)，然后作用于腫瘤壞死因子受體相關(guān)因子6(TNFR-associated factor 6，TRAF6)，進(jìn)一步激活主要的下游信號(hào)通路絲裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase，MAPK)和核因子-κB(NF-κB)。其中 MAPK 信號(hào)通路的激活主要參與多種細(xì)胞功能的調(diào)控，尤其是在細(xì)胞增殖、分化與凋亡中起著關(guān)鍵作用，而NF-κB信號(hào)通路的激活主要引起細(xì)胞的增殖、炎癥、免疫調(diào)節(jié)等反應(yīng)［3］。目前對(duì)其由金黃色葡萄球菌、鏈球菌等革蘭氏陽(yáng)性菌引起的奶牛乳房炎的發(fā)病機(jī)制及轉(zhuǎn)歸過(guò)程并不是十分清楚。

圍產(chǎn)期是奶牛整個(gè)泌乳周期中最為至關(guān)重要的一個(gè)時(shí)期，圍產(chǎn)期奶牛在經(jīng)歷了“干奶—產(chǎn)犢—泌乳”一系列過(guò)程，極易使乳腺產(chǎn)生氧化損傷，誘發(fā)并加重乳房炎、子宮內(nèi)膜炎等代謝性疾病，目前對(duì)其確切機(jī)制尚不清楚。近年來(lái)的研究發(fā)現(xiàn)，氧化應(yīng)激在誘導(dǎo)圍產(chǎn)期奶牛乳腺組織產(chǎn)生氧化損傷和抗氧化機(jī)能降低方面發(fā)揮關(guān)鍵作用，持續(xù)的氧化應(yīng)激可通過(guò)產(chǎn)生大量的氧自由基來(lái)攻擊細(xì)胞，誘導(dǎo)脂質(zhì)過(guò)氧化，并引起細(xì)胞膜結(jié)構(gòu)和功能發(fā)生改變，造成生產(chǎn)性能下降、機(jī)體免疫功能和炎癥應(yīng)答能力下降，對(duì)疾病的易感性增強(qiáng)，使乳房炎、子宮炎、酮病、脂肪肝、真胃變位、胎衣滯留等代謝病發(fā)生率增加［4］，并導(dǎo)致乳腺分泌的乳汁異常。圍產(chǎn)期和泌乳高峰期奶牛乳腺比泌乳中后期奶牛更易受到氧化應(yīng)激攻擊而產(chǎn)生損傷，但其具體機(jī)制并不清楚。

核因子E2相關(guān)因子2(nuclear factor-E2-related factor 2，Nrf2)是近年來(lái)新發(fā)現(xiàn)的一種核轉(zhuǎn)錄因子，以Nrf2-抗氧化反應(yīng)元件(antioxidant response element，ARE)信號(hào)通路調(diào)控下游一系列Ⅱ相解毒酶和抗氧化基因［血紅素氧合酶-1(HO-1)、還原性輔酶Ⅱ醌氧化還原酶1(NQO-1)、谷氨酸-半胱氨酸連接酶催化亞基(GCLC)和谷氨酸-半胱氨酸連接酶調(diào)節(jié)亞基(GCLM)、超氧化物歧化酶(superoxide dismutase，SOD)、過(guò)氧化氫酶(catalase，CAT)、谷胱甘肽轉(zhuǎn)硫酶(glutathione S-transferase，GSTs)］的表達(dá)，是細(xì)胞對(duì)抗外源性刺激和氧化損傷的主要通路［5］。Nrf2-ARE信號(hào)通路及其下游基因已經(jīng)被證實(shí)在多種細(xì)胞、組織和器官抗氧化損傷中發(fā)揮重要作用，是迄今為止最為重要的抗氧化應(yīng)激通路。但目前有關(guān)通過(guò)調(diào)控Nrf2-ARE信號(hào)通路來(lái)減緩氧化應(yīng)激對(duì)奶牛乳腺產(chǎn)生氧化損傷方面的研究還未見(jiàn)報(bào)道。本文主要對(duì)氧化應(yīng)激、氧化應(yīng)激與圍產(chǎn)期奶牛乳房炎、機(jī)體氧化應(yīng)激的自我調(diào)控機(jī)制進(jìn)行綜述，以其為奶牛在圍產(chǎn)期內(nèi)能夠維持機(jī)體健康、發(fā)揮正常的泌乳功能和提高生產(chǎn)性能提供理論參考。

1 氧化應(yīng)激

氧化應(yīng)激是指機(jī)體在遭受體內(nèi)外各種有害刺激時(shí)，氧化系統(tǒng)和抗氧化系統(tǒng)失衡，體內(nèi)高活性分子如活性氧自由基(reactive oxygen species，ROS)和活性氮自由基(reactive nitrogen species，RNS)的產(chǎn)生量大大超過(guò)機(jī)體的清除能力，抗氧化系統(tǒng)不能及時(shí)清除過(guò)多的自由基而造成的［6］。機(jī)體在正常生理狀態(tài)下，自由基是機(jī)體有效的防御系統(tǒng)，處于不斷產(chǎn)生與清除的動(dòng)態(tài)平衡之中，對(duì)機(jī)體自身健康發(fā)揮著積極的免疫功能作用。如可增強(qiáng)白細(xì)胞的吞噬功能，提高殺菌效果;促進(jìn)前列腺素的合成;參與膠原蛋白的合成;參與肝臟的解毒作用;參與凝血酶的合成等功能作用。因此，機(jī)體自由基如若不能維持在一定水平時(shí)，就會(huì)對(duì)機(jī)體生命活動(dòng)產(chǎn)生不利的影響。但是當(dāng)機(jī)體自由基產(chǎn)生過(guò)多或者清除過(guò)慢，這些多余的自由基就會(huì)攻擊機(jī)體內(nèi)的生命大分子物質(zhì)及各種細(xì)胞器，造成機(jī)體在分子水平、細(xì)胞水平及組織器官水平的各種損傷，加速機(jī)體的衰老進(jìn)程并誘發(fā)各種疾病。目前已被證實(shí)，氧化應(yīng)激參與了多種疾病的發(fā)生，在人體方面主要包括動(dòng)脈粥樣硬化、類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、眼部疾病、神經(jīng)退行性疾病及癌癥等［6］;在奶牛等動(dòng)物方面主要包括乳房炎、胎衣不下、真胃移位、子宮內(nèi)膜炎等。其中，機(jī)體中的生物大分子如脂類(lèi)、蛋白質(zhì)和DNA是最容易受到氧化應(yīng)激的損害。

一般在生理狀態(tài)下，細(xì)胞在代謝過(guò)程中可產(chǎn)生少量處于自由狀態(tài)的活性氧，包括氧自由基和非氧自由基，但機(jī)體同時(shí)也存在著抗氧化物質(zhì)，可以及時(shí)清除活性氧，使活性氧的生成和降解處于動(dòng)態(tài)平衡狀態(tài)，因而細(xì)胞在正常代謝過(guò)程中產(chǎn)生的活性氧對(duì)機(jī)體并無(wú)有害影響。機(jī)體內(nèi)的這些抗氧化物質(zhì)主要包括低分子自由基清除劑和酶性自由基清除劑，其中低分子自由基清除劑包括細(xì)胞脂質(zhì)部分的清除劑如維生素C、維生素E、還原型谷胱甘肽等，酶性自由基清除劑包括SOD、谷胱甘肽過(guò)氧化物酶(glutathione peroxidase，GSH-Px)、GSTs和CAT等。但在病理狀態(tài)時(shí)，如缺氧、缺血或產(chǎn)生炎癥時(shí)，由于活性氧生成過(guò)多或抗氧化物質(zhì)含量減少和(或)活性降低，導(dǎo)致機(jī)體內(nèi)蓄積過(guò)多的活性氧，此時(shí)，蓄積的過(guò)多的活性氧就會(huì)對(duì)機(jī)體細(xì)胞產(chǎn)生多種毒性作用，并損傷機(jī)體組織，導(dǎo)致機(jī)體呈現(xiàn)病理狀態(tài)。大量的活性氧破壞了機(jī)體內(nèi)部的氧化/抗氧化平衡狀態(tài)，引發(fā)機(jī)體產(chǎn)生氧化應(yīng)激，氧化應(yīng)激的毒性效應(yīng)產(chǎn)生了大量氧化中間產(chǎn)物如過(guò)氧化氫、超氧陰離子、羥基等，這些中間產(chǎn)物不僅對(duì)各種細(xì)胞器和細(xì)胞膜產(chǎn)生攻擊，還會(huì)對(duì)蛋白質(zhì)、膜磷脂、核酸等大分子物質(zhì)產(chǎn)生破壞作用，進(jìn)而破壞機(jī)體組織和細(xì)胞的結(jié)構(gòu)和功能，最終導(dǎo)致細(xì)胞壞死或凋亡。

2 氧化應(yīng)激對(duì)圍產(chǎn)期奶牛乳房炎的影響

奶牛圍產(chǎn)期是指產(chǎn)前3周至產(chǎn)后3周，是奶牛整個(gè)泌乳周期中至關(guān)重要的一個(gè)時(shí)期。奶牛在圍產(chǎn)期由于受飼糧營(yíng)養(yǎng)成分的變化，能量需要增加而干物質(zhì)采食量下降造成的能量負(fù)平衡(NEB)以及分娩應(yīng)激等的影響，致使機(jī)體抵抗力下降，易發(fā)生一些與分娩有密切關(guān)聯(lián)的代謝性疾病如乳房炎、子宮內(nèi)膜炎、胎衣不下、難產(chǎn)、產(chǎn)后癱瘓、子宮脫出、酮病等。這些疾病的發(fā)生常常會(huì)降低奶牛的繁殖性能、生產(chǎn)性能和免疫機(jī)能，甚至被迫淘汰，給奶牛場(chǎng)和養(yǎng)殖戶造成極為嚴(yán)重的經(jīng)濟(jì)損失。

近年來(lái)，大量的研究表明圍產(chǎn)期奶牛極易受到氧化應(yīng)激而造成損傷［7-9］。奶牛生產(chǎn)中，不僅僅是圍產(chǎn)期奶牛乳腺，泌乳階段奶牛乳腺也易受到氧化應(yīng)激的損傷而誘發(fā)乳房炎等代謝性疾病。一方面，由于奶牛機(jī)體能量需要和分娩后大量泌乳所需要的能量遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過(guò)干物質(zhì)采食量所能提供的能量，造成能量負(fù)平衡，能量負(fù)平衡迫使機(jī)體脂質(zhì)大量動(dòng)員，脂質(zhì)被氧化并產(chǎn)生大量的活性氧，這些過(guò)量的活性氧蓄積于細(xì)胞內(nèi)，如果不能及時(shí)清除，很容易引起奶牛機(jī)體產(chǎn)生氧化應(yīng)激［8-10］。另一方面，由于圍產(chǎn)期奶牛從妊娠到泌乳要經(jīng)歷巨大的代謝和生理適應(yīng)性，臨產(chǎn)階段活性氧生成增加和抗氧化防御能力之間的不平衡極易使奶牛處于氧化應(yīng)激狀態(tài)。產(chǎn)生的氧化應(yīng)激極易誘導(dǎo)機(jī)體產(chǎn)生脂質(zhì)過(guò)氧化，引起細(xì)胞膜結(jié)構(gòu)和功能的改變，造成生產(chǎn)性能下降，機(jī)體免疫機(jī)能和炎癥應(yīng)答能力下降，對(duì)疾病的易感性增強(qiáng)［4，11］。而處于泌乳后期的奶牛由于沒(méi)有代謝負(fù)擔(dān)而受氧化應(yīng)激的影響非常小［8］。奶牛圍產(chǎn)期內(nèi)尤其是肝臟和乳腺的代謝活動(dòng)增強(qiáng)，代謝活動(dòng)的增強(qiáng)伴隨著氧自由基類(lèi)產(chǎn)物的增加［12］，其中乳腺產(chǎn)生氧化應(yīng)激最嚴(yán)重的階段是泌乳開(kāi)始階段［13］。

在正常生理情況下，奶牛乳腺組織中脂質(zhì)過(guò)氧化物和氧自由基的產(chǎn)生與清除之間保持動(dòng)態(tài)平衡，不易受到氧化損傷，且低濃度的氧自由基在正常的細(xì)胞代謝和信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)中充當(dāng)介質(zhì)具有重要的作用。但在泌乳期間尤其是高產(chǎn)奶牛由于乳腺上皮細(xì)胞的代謝旺盛，一方面是過(guò)多的營(yíng)養(yǎng)素在消化代謝過(guò)程中引起快速的脂質(zhì)代謝，增加脂肪組織分泌一些調(diào)控脂質(zhì)代謝和氧化應(yīng)激的因子，很容易產(chǎn)生氧化損傷;另一方面較高濃度的氧自由基是有害的，活性氧不但能夠引起乳腺損傷，在圍產(chǎn)期間，與白細(xì)胞侵潤(rùn)和炎性反應(yīng)介質(zhì)釋放密切相關(guān)的活性氧還會(huì)進(jìn)一步加重乳腺損傷。

自由基的清除和調(diào)整能夠增強(qiáng)內(nèi)源性抗氧化系統(tǒng)的作用，從而對(duì)抗乳房炎乳腺產(chǎn)生的損傷。近年來(lái)研究發(fā)現(xiàn)，Nrf2和它的胞質(zhì)接頭蛋白Kelch樣環(huán)氧氯丙烷相關(guān)蛋白-1(Kelch-like ECH-associated protein 1，Keap1)是細(xì)胞抗氧化反應(yīng)的中樞調(diào)節(jié)物質(zhì)，Nrf2轉(zhuǎn)錄因子通過(guò)調(diào)節(jié)細(xì)胞抗氧化防御機(jī)制對(duì)于預(yù)防胃腸道和乳腺等方面的疾病十分關(guān)鍵［6］。

3 機(jī)體氧化應(yīng)激的自我調(diào)控機(jī)制

動(dòng)物機(jī)體主要通過(guò)自身的抗氧化防御系統(tǒng)來(lái)維持自由基的產(chǎn)生速率與消除速率之間的動(dòng)態(tài)平衡，抵御氧化應(yīng)激對(duì)其所造成的損傷。細(xì)胞外的刺激主要是通過(guò)各種細(xì)胞信號(hào)通路來(lái)完成信號(hào)轉(zhuǎn)移的，而機(jī)體對(duì)于刺激的反應(yīng)也往往是通過(guò)各種信號(hào)傳導(dǎo)通路來(lái)完成的。Nrf2是調(diào)控細(xì)胞對(duì)抗外源性有害物質(zhì)和氧化損傷的關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子，若Nrf2在激活時(shí)產(chǎn)生障礙或缺失都將會(huì)引起細(xì)胞對(duì)應(yīng)激的敏感性增高，導(dǎo)致炎癥修復(fù)進(jìn)程延長(zhǎng)、細(xì)胞凋亡、化學(xué)促癌等一系列病理過(guò)程的發(fā)生。

3.1 Nrf2 基本結(jié)構(gòu)

Nrf2近年來(lái)被鑒定為Ⅱ相代謝酶基因上游啟動(dòng)子區(qū)域的ARE的主要調(diào)控物質(zhì)，協(xié)同調(diào)節(jié)一組編碼藥物代謝酶和抗氧化蛋白［14］。Nrf2最初是在結(jié)合到β球蛋白基因調(diào)控區(qū)的蛋白中被鑒定出來(lái)的［15］。Nrf2 屬于 CNC(Cap-‘N’-Collar)轉(zhuǎn)錄因子家族成員，含有6個(gè)高度保守的功能區(qū)，分別被命名為Nehl～Neh6(Nrf2-ECH同源物)。C-末端的Nehl結(jié)構(gòu)域中有一個(gè)高度保守的堿性亮氨酸拉鏈(bZIP)結(jié)構(gòu)與小Maf蛋白形成的異二聚體，是Nrf2識(shí)別ARE并與之結(jié)合，啟動(dòng)目標(biāo)基因轉(zhuǎn)錄的重要前提［16］。N-末端有高度保守的Neh2結(jié)構(gòu)域和2個(gè)激活區(qū)Neh4、Neh5。Neh2區(qū)是 Nrf2與胞漿蛋白 Keap1結(jié)合區(qū)。而 Neh4和 Neh5是cAMP反應(yīng)結(jié)合蛋白(CREB)、結(jié)合蛋白(CBP)的結(jié)合部位，促使CBP協(xié)同參與對(duì)Nrf2目標(biāo)基因轉(zhuǎn)錄活性的激活。Neh6結(jié)構(gòu)域是氧化還原非敏感區(qū)，對(duì)氧化應(yīng)激狀態(tài)下Nrf2的降解有重要的作用。Neh3結(jié)構(gòu)域位于梭基端，具有高度保守性，Neh3與染色質(zhì)域解旋酶DNA結(jié)合蛋白6(chromo-ATPase/heliease DNA binding protein 6，CHD6)結(jié)合后，上調(diào)Nrf2目標(biāo)基因的表達(dá)［17］。

3.2 Nrf2-ARE信號(hào)通路及發(fā)揮抗氧化應(yīng)激作用的機(jī)制

Nrf2-ARE信號(hào)通路下游Ⅱ相解毒酶和抗氧化基因均在抗氧化應(yīng)激中發(fā)揮關(guān)鍵作用，抗氧化基因主 要 包 括 HO-1、GSH-Px、GSTs、CAT、SOD、GCLC、GCLM 及 NQO1［18］。在氧化應(yīng)激條件下，Nrf2被磷酸化將使蛋白激酶對(duì)Nrf2降解作用減弱。在生理狀態(tài)下，Nrf2的Neh2區(qū)與Keapl相結(jié)合并成為蛋白激酶作用的目標(biāo)而處于降解狀態(tài);氧化應(yīng)激時(shí)degrons區(qū)被磷酸化后構(gòu)象發(fā)生改變，使蛋白激酶對(duì)Nrf2的識(shí)別能力減弱，增加Nrf2的含量和穩(wěn)定性，促進(jìn)其入核并啟動(dòng)下游基因的轉(zhuǎn)錄。目前已證實(shí)，多種蛋白激酶如蛋白激酶C(PKC)、MAPK和磷脂酰肌醇3激酶(phosphatidylinositol 3 kinase，PI3K)等均參與了 Nrf2-ARE信號(hào)通路的激活及其依賴的基因表達(dá)調(diào)控過(guò)程［19-21］，且PKC家族中的眾多成員均可使 Nrf2磷酸化，PKC磷酸化Nrf2的作用位點(diǎn)是絲氨酸-40(Ser-40)。

Nrf2是細(xì)胞調(diào)節(jié)抗氧化應(yīng)激反應(yīng)的最重要轉(zhuǎn)錄因子，Nrf2的激活是其發(fā)揮抗氧化作用的前提條件，而Nrf2與Keapl的解離是其完成對(duì)目標(biāo)基因轉(zhuǎn)錄調(diào)控的第1步。在生理狀態(tài)下，Nrf2與胞漿伴侶蛋白Keapl相結(jié)合，處于相對(duì)抑制的狀態(tài)并被錨定在胞漿中，避免引起細(xì)胞對(duì)應(yīng)激源的敏感性升高;但當(dāng)細(xì)胞受到氧化劑或親電試劑作用時(shí)，Keapl上的2個(gè)半胱氨酸位點(diǎn)C273和C288被同時(shí)修飾，致使Keapl與Nrf2的偶聯(lián)及泛素化酶對(duì)Nrf2的泛素化作用減弱或消除，致使Nrf2與Keapl解偶聯(lián)后，激活 Nrf2使其轉(zhuǎn)入核內(nèi)［22-23］，與核內(nèi)的Mar蛋白結(jié)合形成異二聚體后識(shí)別并結(jié)合ARE，從而啟動(dòng)下游抗氧化基因及一系列Ⅱ相解毒酶的轉(zhuǎn)錄，發(fā)揮強(qiáng)大的抗氧化作用［24］。在Ⅱ相解毒酶誘導(dǎo)劑刺激后蛋白激酶如P38 MAPK、胰腺內(nèi)質(zhì)網(wǎng)激酶(PERK)及PKC等被激活，進(jìn)而致使Nrf2以磷酸化方式活化，Nrf2在細(xì)胞核含量大幅度增高，引起ARE的表達(dá)增加，從而啟動(dòng)抗氧化酶的表達(dá)［25］。若Nrf2存在激活障礙或缺失，下游抗氧化酶表達(dá)量降低，無(wú)法對(duì)抗氧化應(yīng)激源對(duì)細(xì)胞的毒性，則會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞功能障礙、凋亡或壞死。

3.3 Nrf2-ARE信號(hào)通路在抗氧化應(yīng)激相關(guān)疾病中的作用

氧自由基介導(dǎo)的氧化應(yīng)激廣泛參與眾多疾病的發(fā)生、發(fā)展的病理生理過(guò)程。研究表明，急慢性氧化應(yīng)激與炎癥［26］、衰老［27］、神經(jīng)系統(tǒng)疾?。?8］、腫瘤［29］等多種氧化應(yīng)激相關(guān)疾病的發(fā)生、發(fā)展過(guò)程密切相關(guān)。如何有效地清除機(jī)體產(chǎn)生的過(guò)量蓄積的氧自由基一直是醫(yī)學(xué)領(lǐng)域研究的熱點(diǎn)。近年來(lái)的研究發(fā)現(xiàn)，Nrf2-ARE信號(hào)通路是迄今為止最為重要的抗氧化應(yīng)激信號(hào)通路，通過(guò)調(diào)控該信號(hào)通路可為實(shí)施抗氧化治療開(kāi)辟新的途徑。

在奶牛代謝病方面的研究也已證實(shí)氧化應(yīng)激參與了奶牛乳房炎、胎衣不下、真胃移位、子宮內(nèi)膜炎等代謝病的發(fā)生、發(fā)展過(guò)程，且調(diào)控Nrf2-ARE信號(hào)通路可能對(duì)圍產(chǎn)期奶牛由于氧化應(yīng)激誘導(dǎo)的乳腺氧化損傷以及抗氧化功能降低有預(yù)防和治療作用。但到目前為止，關(guān)于Nrf2-ARE信號(hào)通路與圍產(chǎn)期奶牛乳腺產(chǎn)生氧化損傷方面的研究還未見(jiàn)相關(guān)報(bào)道，對(duì)其作用的具體機(jī)制還不清楚，有待于對(duì)這方面開(kāi)展深入研究。

4 小結(jié)

綜上所述，以奶牛乳房炎為主的高發(fā)病率的圍產(chǎn)期奶牛代謝性疾病嚴(yán)重地影響了奶牛機(jī)體的健康，導(dǎo)致奶牛繁殖性能、生產(chǎn)性能和免疫機(jī)能下降，直接影響奶牛的養(yǎng)殖效益。奶牛乳房炎發(fā)病機(jī)制比較復(fù)雜。目前研究發(fā)現(xiàn)，氧化應(yīng)激參與了奶牛乳房炎等代謝病的發(fā)生、發(fā)展過(guò)程，有關(guān)氧化應(yīng)激對(duì)奶牛的危害及其防治措施，吳永霞等［30］對(duì)其作了詳細(xì)的綜述。但到目前為止，關(guān)于Nrf2-ARE抗氧化應(yīng)激信號(hào)通路與乳房炎發(fā)病關(guān)系的研究較少，而通過(guò)調(diào)控Nrf2-ARE信號(hào)通路可為我們對(duì)奶牛乳腺損傷的治療提供一種新的思路和治療手段。

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