原料藥清潔驗(yàn)證的程序

劉鋒 代興華 劉歡歡(華北制藥華勝有限公司， 河北 石家莊 052160)

0 前言

由于設(shè)備清洗維護(hù)不當(dāng)或防塵管理不當(dāng)，在過(guò)去二十年間，因?qū)嶋H的或潛在的交叉污染問(wèn)題已從市場(chǎng)上撤回了大量的藥品。這些事件對(duì)消費(fèi)者產(chǎn)生了傷害，也給制藥企業(yè)帶來(lái)了惡劣影響。過(guò)去檢查官更注意檢查青霉素類與非青霉素類藥物之間的交叉污染、藥品與甾類物質(zhì)或激素之間的交叉污染問(wèn)題?，F(xiàn)在檢查官更關(guān)注可以共用一條生產(chǎn)線生產(chǎn)的品種的交叉污染問(wèn)題。由于法規(guī)要求，青霉素類與非青霉素類藥物之間的生產(chǎn)已經(jīng)進(jìn)行了物理隔離，而制藥技術(shù)的進(jìn)步使同一品種批間差異非常小，即使清潔不徹底不會(huì)有很大風(fēng)險(xiǎn)，最大的風(fēng)險(xiǎn)就是同一生產(chǎn)線不同品種的交叉污染，這也是本文重點(diǎn)。

1 驗(yàn)證的準(zhǔn)備

1.1 成立驗(yàn)證小組

以設(shè)備所在部門為主成立驗(yàn)證小組，指定小組組長(zhǎng)一名，成員一般包括質(zhì)量管理人員、檢驗(yàn)人員、部門管理人員、崗位操作人員。列明在小組內(nèi)人員的分工，質(zhì)量管理人員負(fù)責(zé)監(jiān)督、指導(dǎo)整個(gè)驗(yàn)證過(guò)程，按照公司的各個(gè)規(guī)程進(jìn)行，及跨部門的協(xié)調(diào)；檢驗(yàn)人員負(fù)責(zé)驗(yàn)證過(guò)程中的樣品檢測(cè)，需要具體寫清楚誰(shuí)來(lái)檢測(cè)什么項(xiàng)目；部門管理人員負(fù)責(zé)協(xié)調(diào)人員、資源以保證驗(yàn)證的順利實(shí)施，并審核驗(yàn)證是否合理充分，這些人員基本上經(jīng)驗(yàn)豐富，在驗(yàn)證中的作用也是最關(guān)鍵的；崗位操作人員負(fù)責(zé)驗(yàn)證的實(shí)施。小組組長(zhǎng)一般由管理設(shè)備的技術(shù)人員或有經(jīng)驗(yàn)的管理人員擔(dān)任，負(fù)責(zé)全面工作，驗(yàn)證過(guò)程一定要保證全員參與。

1.2 風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估

驗(yàn)證小組成立后，在進(jìn)行驗(yàn)證之前應(yīng)先進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，通過(guò)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估確定驗(yàn)證的范圍和程度。驗(yàn)證的范圍主要是要弄清楚有幾個(gè)品種共用，共用的設(shè)備有哪些，驗(yàn)證的程度主要是弄清楚清潔過(guò)程的各項(xiàng)參數(shù)，清潔后的檢查項(xiàng)目。

1.2.1 品種的評(píng)估

列出共線品種，分析各品種的性質(zhì)是否接近，清洗方法是否一致。如果清洗方法一致，則選出一個(gè)品種或中間體作為清洗目標(biāo)物。如果清洗方法不一致，則需要進(jìn)行多個(gè)清潔驗(yàn)證。首先，按照清洗方法進(jìn)行分類，在每類中選出一個(gè)品種或中間體作為清洗目標(biāo)物。如果每一個(gè)品種或中間體的清洗方法都不一致，則建議不共用同一設(shè)備。

評(píng)估的內(nèi)容應(yīng)包括溶解性、清洗難度、日劑量、毒性、產(chǎn)品穩(wěn)定性等內(nèi)容。方法就是將每一產(chǎn)品的參數(shù)同時(shí)列出，逐項(xiàng)對(duì)比，找出清洗目標(biāo)物。

一般情況下，下一產(chǎn)品則選擇批量最小的或是日劑量最小的。如果能夠得到日劑量的信息，則選用日劑量的千分之一和批量的10ppm中最小的；如果不能得到日劑量信息的原料藥或中間體，則選用批量最小。

1.2.2 設(shè)備的評(píng)估

列出設(shè)備清單，清單內(nèi)容包括:設(shè)備的名稱，生產(chǎn)商，編號(hào)，型號(hào)，材質(zhì)，用途等，必要時(shí)應(yīng)附圖紙。連接管道應(yīng)寫明長(zhǎng)度，直徑，坡度，幾個(gè)拐彎及彎度，有無(wú)死角等信息。

找出共用的設(shè)備有哪些，各部分與物料接觸的內(nèi)表面積多少，依據(jù)內(nèi)表面積的比例可以得出各個(gè)設(shè)備的安全系數(shù)。找出設(shè)備或連接管道中最難清潔的部位，即最難清洗點(diǎn)。通過(guò)系統(tǒng)影響性評(píng)估和關(guān)鍵部件評(píng)估確定關(guān)鍵設(shè)備、關(guān)鍵部件。

1.2.3 清潔過(guò)程的各項(xiàng)參數(shù)

清潔過(guò)程的參數(shù)一般包括但不限于如下內(nèi)容。

①臟物保留時(shí)間:設(shè)備使用完成后，最長(zhǎng)可放置多長(zhǎng)時(shí)間進(jìn)行清洗,或者放置多長(zhǎng)時(shí)間后必須清洗。②使用的水及清潔劑的名稱、濃度、配制方法，用量。如需要加熱，則需注明溶劑的沸點(diǎn)、溫度、回流時(shí)間等。使用注射用水時(shí)必須注明水溫。③壓力。④清洗時(shí)間。⑤清洗角度。⑥清洗間隔。⑦清洗循環(huán)次數(shù)。⑧浸泡時(shí)間及溶劑用量。⑨氣吹循環(huán)次數(shù)。⑩氣吹時(shí)間。⑾氣吹間隔。⑿清洗有效期。

1.2.4 可接受標(biāo)準(zhǔn)

可接受標(biāo)準(zhǔn)的確定要依據(jù)藥品的性質(zhì)、要求。例如:藥品難清洗不能夠完全淋洗干凈，則采用擦拭法取樣、檢測(cè)。藥品需要檢測(cè)微生物限度或微生物對(duì)藥品影響很大，則最終檢測(cè)要檢測(cè)微生物限度。一般情況下，可接受標(biāo)準(zhǔn)包括以下幾項(xiàng):①目測(cè)淋洗水澄清透明，無(wú)可見(jiàn)異物。②目測(cè)設(shè)備內(nèi)壁及最難清洗處無(wú)可見(jiàn)異物，對(duì)于光線不好的設(shè)備要借助照明設(shè)備。③淋洗(擦拭)取樣并檢測(cè)化學(xué)殘留，微生物限度，細(xì)菌內(nèi)毒素。如果測(cè)定特定的產(chǎn)品殘留不現(xiàn)實(shí)，則可以選擇其他的代表性參數(shù)，例如:總有機(jī)碳(TOC)和電導(dǎo)率。

1.3 驗(yàn)證支持文件的確認(rèn)

風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估后，根據(jù)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估結(jié)論，建立清潔程序；如果已有清潔程序，查看清潔程序是否能對(duì)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估中的風(fēng)險(xiǎn)。清潔程序一定要有對(duì)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估中列出的各項(xiàng)參數(shù)、最難清洗部位、清潔劑、完整可操作性強(qiáng)的清潔方法。

針對(duì)清潔目標(biāo)物建立相應(yīng)的分析方法，并驗(yàn)證。

建立取樣程序并驗(yàn)證。取樣程序一般包括淋洗法取樣、擦拭法取樣，對(duì)其進(jìn)行驗(yàn)證，計(jì)算各取樣方法的回收率。取樣回收率要求:淋洗法取樣，回收率≥95%；擦拭法取樣，回收率≥50%，回收率的RSD≤20%。

2 驗(yàn)證的實(shí)施

準(zhǔn)備完成后，進(jìn)入了驗(yàn)證的實(shí)施階段，先做好驗(yàn)證方案，按其計(jì)劃的內(nèi)容逐步進(jìn)行驗(yàn)證操作，得出結(jié)論后，對(duì)結(jié)論總結(jié)形成驗(yàn)證報(bào)告。

2.1 驗(yàn)證方案的內(nèi)容

驗(yàn)證方案應(yīng)至少包括:封面、驗(yàn)證方案起草審核審批表及修訂歷史記錄、目錄、正文。正文應(yīng)包括但不限于如下內(nèi)容。

驗(yàn)證目的；系統(tǒng)描述；驗(yàn)證范圍；驗(yàn)證小組及職責(zé)；相關(guān)文件、SOI、SOP符合性確認(rèn)；實(shí)驗(yàn)項(xiàng)目與可接受標(biāo)準(zhǔn)；驗(yàn)證實(shí)施方案(使用儀器、儀表、試劑，實(shí)施步驟)；驗(yàn)證進(jìn)度計(jì)劃；數(shù)據(jù)分析要求；偏差分析要求；驗(yàn)證小結(jié)要求。

附錄(儀器、儀表校驗(yàn)證書，危險(xiǎn)品易燃易爆品使用注意事項(xiàng)；驗(yàn)證原始記錄格式等)。

2.2 培訓(xùn)

驗(yàn)證方案批準(zhǔn)后，驗(yàn)證小組長(zhǎng)對(duì)驗(yàn)證成員進(jìn)行培訓(xùn)，所有操作人員都應(yīng)參加與其相關(guān)的驗(yàn)證方案內(nèi)容的培訓(xùn)，該培訓(xùn)應(yīng)有培訓(xùn)記錄并作為驗(yàn)證文件的一部分。對(duì)驗(yàn)證項(xiàng)目培訓(xùn)包含兩方面。

2.2.1 驗(yàn)證方案的培訓(xùn)

授課人針對(duì)培訓(xùn)內(nèi)容進(jìn)行現(xiàn)場(chǎng)提問(wèn)檢查培訓(xùn)效果，并將提問(wèn)提綱及答案歸檔備案。

2.2.2 現(xiàn)場(chǎng)操作的培訓(xùn)

以觀察實(shí)際操作的方法考核培訓(xùn)效果，授課人評(píng)判是否合格。

具體培訓(xùn)內(nèi)容要求:培訓(xùn)實(shí)施部門和授課人應(yīng)根據(jù)需求和崗位技能要求以及參培人知識(shí)技能水平確定具體的培訓(xùn)內(nèi)容的深度，不僅要包括操作步驟，還應(yīng)包括技術(shù)理論、工作原理等。授課人在實(shí)施培訓(xùn)前應(yīng)確定培訓(xùn)目標(biāo)，培訓(xùn)結(jié)束后進(jìn)行培訓(xùn)效果評(píng)估判斷是否達(dá)到培訓(xùn)目的，并填寫培訓(xùn)總結(jié)表。

2.3 現(xiàn)場(chǎng)實(shí)施

對(duì)所有參與人員培訓(xùn)后，驗(yàn)證小組組長(zhǎng)要監(jiān)督和參與整個(gè)驗(yàn)證的實(shí)施，對(duì)關(guān)鍵的最差條件、關(guān)鍵步驟一定要在現(xiàn)場(chǎng)，并盡最大限度的要求更多的人員參與。

2.4 驗(yàn)證報(bào)告

驗(yàn)證報(bào)告中至少包括:封面、驗(yàn)證報(bào)告起草審核審批表及修訂歷史記錄、目錄、正文。正文應(yīng)包括但不限于如下內(nèi)容:驗(yàn)證目的；系統(tǒng)描述；驗(yàn)證范圍；實(shí)驗(yàn)項(xiàng)目與可接受標(biāo)準(zhǔn)；驗(yàn)證小組及職責(zé)；驗(yàn)證實(shí)施情況；相關(guān)文件、SOI、SOP符合性確認(rèn)；數(shù)據(jù)分析(包括風(fēng)險(xiǎn)是否降低了的分析)；偏差分析及措施；驗(yàn)證結(jié)論；再驗(yàn)證周期 ；附錄。

3 結(jié)語(yǔ)

驗(yàn)證過(guò)程中發(fā)生偏差或變更都要及時(shí)記錄，并按照相關(guān)要求進(jìn)行評(píng)估對(duì)驗(yàn)證的影響，并且一定要被批準(zhǔn)后，才能繼續(xù)進(jìn)行驗(yàn)證，在此不再贅述。

清潔驗(yàn)證是防止污染及交叉污染的一個(gè)很有效的手段，各國(guó)的法規(guī)和指南對(duì)此都有相關(guān)的規(guī)定。公司在制定驗(yàn)證主計(jì)劃時(shí)，一定要注意將設(shè)備列全。原則就是與產(chǎn)品接觸的必須做清潔驗(yàn)證，不接觸的則不用清潔驗(yàn)證。同時(shí)注意在操作之前一定要對(duì)人員進(jìn)行培訓(xùn)，操作過(guò)程中要實(shí)時(shí)監(jiān)控。

因?yàn)樗幤返纳a(chǎn)設(shè)備千差萬(wàn)別，由于篇幅的限制，不可能在此一一詳述，本文對(duì)于發(fā)酵原料藥的清潔驗(yàn)證程序是適用的，但對(duì)其他設(shè)備清潔程序也是很好的參考。

在做驗(yàn)證時(shí)，一定要融入自己的想法，說(shuō)出我是怎么想的，為什么這樣想，依據(jù)是什么，通過(guò)闡述我對(duì)問(wèn)題的理解和解決方案來(lái)說(shuō)服檢查官接受我的意見(jiàn)，為藥品清潔驗(yàn)證的效果和藥品的質(zhì)量提供保證。

[1]國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局藥品認(rèn)證管理中心.藥品GMP指南·原料藥分冊(cè)[S](2011)，北京:中國(guó)醫(yī)藥科技出版社，229-237.

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[7]國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局藥品安全監(jiān)督司和藥品認(rèn)證管理中心.藥品生產(chǎn)驗(yàn)證指南(2003版)[S].北京:化學(xué)工業(yè)出版社，2003.

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