免疫抑制性疾病防治的復(fù)雜性

摘 要：鑒于免疫抑制性疾病的復(fù)雜性及其多種因素往往是相互作用、共同促進(jìn)、互為因果，使其疾病的發(fā)生與發(fā)展變得更加復(fù)雜多變，認(rèn)為經(jīng)典科學(xué)的“單因素線性分析”已不能適應(yīng)其要求，免疫抑制性疾病防治應(yīng)轉(zhuǎn)變科學(xué)觀念，以復(fù)雜性科學(xué)的“多因素非線性分析”理念來指導(dǎo)；它不僅要重視病毒、疫苗與藥物等因素的本身作用，更不能忽視其作用的“初始條件”；中獸醫(yī)學(xué)的辨證施治是一種“狀態(tài)分析與處理”，在“初始條件”認(rèn)識上可以為其提供幫助與借鑒；通過不同途徑或環(huán)節(jié)對機(jī)體免疫功能具有增強(qiáng)或雙向調(diào)節(jié)作用的中藥達(dá)200余種，但其使用要辨證施治，才能取得更好的臨床防治效果。

文獻(xiàn)標(biāo)識碼：A

文章編號：1007－5038（2015）10－0110－05

收稿日期：2015－01－13

基金項目：科技部科研院所技術(shù)開發(fā)研究專項項目（2013EG134236）；科技部科技基礎(chǔ)性工作專項項目（2013FY110600－8）；甘肅省青年科技基金項目（145RJYA267）

作者簡介：羅超應(yīng)（1960－），男，陜西戶縣人，研究員，主要從事中西結(jié)合與臨床獸醫(yī)學(xué)研究。

畜禽免疫抑制性疾病不僅種類多，發(fā)生原因復(fù)雜，而且其所造成的免疫抑制也各不相同。更為重要的是，這些因素并不是孤立存在的，而往往是相互作用、共同促進(jìn)、互為因果，使疾病的發(fā)生與發(fā)展變得更加復(fù)雜，給其防控帶來了很大困難，使以往建立在經(jīng)典科學(xué)“單因素線性分析與處理”基礎(chǔ)之上的現(xiàn)代獸醫(yī)學(xué)面臨著愈來愈嚴(yán)峻的考驗。筆者在此謹(jǐn)從復(fù)雜性科學(xué)與中西獸醫(yī)學(xué)結(jié)合的角度，對其做一探討，以拋磚引玉。

1 免疫抑制性疾病所帶來的挑戰(zhàn)

針對免疫抑制性疾病，人們就自然而然地想到要用免疫增強(qiáng)劑或免疫調(diào)節(jié)劑。如豬用轉(zhuǎn)移因子、干擾素、白細(xì)胞介素以及免疫核糖核酸、高免球蛋白、胸腺肽等，已成為人們預(yù)防免疫抑制性疾病發(fā)生的最常見選擇。還有人參多糖、靈芝多糖、黃芪多糖、豬苓多糖、黨參多糖、香菇多糖等，以及清熱解毒、抗菌、抗病毒的清開靈、柴胡、板藍(lán)根、雙黃連、魚腥草、大青葉、杜仲、穿心蓮、連翹等中藥制劑，以及左旋咪唑、維生素C等，都因為具有激活免疫細(xì)胞、調(diào)節(jié)免疫功能、增強(qiáng)免疫力之功效，而成為人們推薦應(yīng)用的對象 ［1］。然而，不僅是由于免疫抑制性疾病種類繁多，發(fā)生原因復(fù)雜多樣，而且更重要的是這些因素并不是孤立存在的，而往往是相互作用、共同促進(jìn)、互為因果，使其發(fā)生與發(fā)展變得異常復(fù)雜，不僅給其防控帶來了很大的困難，而且也使免疫增強(qiáng)劑或免疫調(diào)節(jié)劑，并非是簡單地應(yīng)用即可奏效的。如資料表明，不同的免疫抑制性病毒的亞臨床感染在規(guī)模化畜禽群體中是非常普遍的，但往往只有在同一個體發(fā)生二重或多重感染時，在它們的相互作用下，對個體和群體造成的免疫抑制和其他病理反應(yīng)才比較明顯。不同病毒分子在共感染細(xì)胞中可以發(fā)生基因重組的現(xiàn)象，病毒在同一感染細(xì)胞中的基因重組，大大加快了其生物性狀（致病性、抗原性等）發(fā)生不同程度和不同方向變異的突變毒株的形成；但這類不同的突變毒株是在感染動物體內(nèi)不斷發(fā)生的，為什么只有少數(shù)突變株能夠成為在動物群體中流行的野毒株？這涉及到病毒與感染細(xì)胞、感染個體與感染群體間的相互作用。這種相互作用的機(jī)制不僅還有待于進(jìn)一步的深入研究，而且也使建立在經(jīng)典科學(xué)“單因素線性分析與處理”認(rèn)識基礎(chǔ)之上的現(xiàn)代獸醫(yī)學(xué)面臨著愈來愈嚴(yán)峻的挑戰(zhàn)。如我國豬瘟兔化弱毒疫苗對預(yù)防豬瘟是世界公認(rèn)最好的，我國豬瘟病毒野毒株中也并沒有出現(xiàn)能抵抗現(xiàn)行疫苗免疫作用的突變強(qiáng)毒株；但近十多年來，卻不斷有豬場在多次使用疫苗后仍發(fā)生豬瘟的報告 ［2］。豬繁殖與呼吸疾病綜合征、圓環(huán)病毒病、偽狂犬病、支原體肺炎等都能破壞豬的免疫系統(tǒng)，造成不同程度的免疫抑制，除了容易導(dǎo)致細(xì)菌性疾病混合感染或繼發(fā)感染外，更為嚴(yán)重的是導(dǎo)致相關(guān)疫苗免疫失敗 ［3］。雞新城疫病毒（NDV）的控制也從來沒有象今天這樣艱難。商品肉雞、蛋雞和種雞群，不得不從生命一開始就一再使用弱毒苗和滅活苗多次強(qiáng)化免疫，以減少由NDV造成的經(jīng)濟(jì)損失；但近幾年來不少大型雞場反映，雞群產(chǎn)生的抗NDV的抗體水平都比前幾年低得多，使控制NDV感染的目標(biāo)變得更難實現(xiàn) ［4－5］。再如，目前已知通過不同途徑或環(huán)節(jié)對機(jī)體免疫功能具有增強(qiáng)或雙向調(diào)節(jié)作用的中藥達(dá)200余種，這其中既有多種補(bǔ)益類藥物，也包括多種清熱解毒、清熱利濕、活血化瘀、利水等類的中藥及其復(fù)方制劑，似乎所有的中藥都有增強(qiáng)或雙向調(diào)節(jié)機(jī)體免疫功能的作用。但臨床實踐證明，其并不是隨便應(yīng)用就可以起效的。如果藥不對證，尤其是“中藥西用”，不僅不能獲得良好的臨床療效，還有可能引起嚴(yán)重的毒副反應(yīng) ［6－7］。

這個問題必須引起我們足夠的重視，因為不僅在免疫抑制性疾病防治上，而且現(xiàn)代生物醫(yī)學(xué)在許多方面都面臨著同樣的困惑與挑戰(zhàn)。如據(jù)JAMA（美國醫(yī)學(xué)會雜志）報道，在美國有超過四分之一的成年人都同時患有2種以上的慢性病癥，其中14%的人患有6種以上的常見病癥，超過三分之二的醫(yī)療費(fèi)都是用于多種慢性并發(fā)病癥的防治。然而，已有充分證據(jù)表明，美國醫(yī)療保健系統(tǒng)因為費(fèi)用高與療效不佳，而在多種慢性并發(fā)病癥的防治上面臨著挑戰(zhàn)。為了應(yīng)對此公共衛(wèi)生的挑戰(zhàn)，美國衛(wèi)生和人類服務(wù)部（the US Department of Health and Human Services，HHS）在2010年發(fā)布了“多種慢性病癥戰(zhàn)略框架”的報告 ［8］。再如，今天基因組技術(shù)可以對人體基因組進(jìn)行常規(guī)的掃描，以探討其任何紊亂的遺傳改變。有2 000種以上的單基因疾病已經(jīng)通過這種方法得到闡明；然而，盡管剩余的2 000余種孟德爾疾病的遺傳學(xué)改變似乎唾手可得，人們也已做了很多努力，但在普通病、慢性病與復(fù)雜性疾病中要獲得類似的理解，卻已經(jīng)令人失望 ［9］。人類基因組大約有21 000個不同蛋白質(zhì)編碼。而現(xiàn)在，這些基因近一半的功能只能靠猜測來獲得。即使我們知道某一種特定蛋白質(zhì)的準(zhǔn)確功能與結(jié)構(gòu)，把其導(dǎo)入常常具有極其復(fù)雜相互作用的細(xì)胞后，就像藥物治療一樣，其結(jié)果卻很難預(yù)料 ［10］。具有罹癌風(fēng)險的基因名錄正在快速增加，而同時能對許多基因進(jìn)行測序的費(fèi)用則已下跌，致使如今美國基因測試包括了數(shù)十個基因。然而，一位《科學(xué)》雜志記者在閱讀了有關(guān)攜帶某有害基因突變但卻沒有疾病家族史婦女中的乳腺癌和卵巢癌的一篇報紙文章后，決定接受測試。盡管多年來花時間報道基因檢測，但她從來沒有將鏡頭對準(zhǔn)她自己的DNA。而她自己的經(jīng)歷證明比她所預(yù)計的要更令人膽怯，且在科學(xué)上耐人尋味，那就是意義不明 ［11］。

2 從復(fù)雜性科學(xué)“初始條件”到中西獸醫(yī)藥學(xué)結(jié)合

復(fù)雜性科學(xué)（complexity science）是鑒于傳統(tǒng)科學(xué)（經(jīng)典科學(xué)）每每在近乎于圓滿的時候總有一些事情出錯，在對其認(rèn)識方法進(jìn)行反思的基礎(chǔ)上提出的。它不同于傳統(tǒng)科學(xué)只強(qiáng)調(diào)世界的“物質(zhì)性”，而更加關(guān)注復(fù)雜系統(tǒng)中的物質(zhì)之間的相互聯(lián)系與相互作用。因為人們發(fā)現(xiàn)，事物和過程往往處在一個復(fù)雜的動態(tài)變化的系統(tǒng)之中，整體并不等于部分之和，也不遵從疊加原理，一定的宏觀行為是在復(fù)雜系統(tǒng)中微觀組件的非線性相互作用下而自發(fā)涌現(xiàn)（突現(xiàn)）的，體現(xiàn)出一種奇異的自組織特性。所以，復(fù)雜性科學(xué)認(rèn)為，世界不僅是物質(zhì)的，而且由于其相互聯(lián)系與相互作用的不同，由于其作用的“初始條件”的不同，其物質(zhì)或因素的作用會有很大的不同。即復(fù)雜性系統(tǒng)（如動物機(jī)體）有時對一個小的作用可以做出巨大的反應(yīng)，而有時對一個較大的刺激卻又表現(xiàn)出令人難以置信的耐受性，使其作用具有了“非線性”的特點(diǎn) ［12－13］。在免疫抑制性疾病的防治中，崔治中教授針對一些雞可同時檢出3種甚至4種不同的病毒，其先發(fā)生感染的病毒并沒有直接引起發(fā)病，以及其中相當(dāng)多的病毒只是溫和性病毒或要在一定條件激發(fā)下才會引起發(fā)病的事實，參考“條件致病性細(xì)菌”的說法，提出了“條件致病性病毒”的概念；并認(rèn)為其一，這一類病毒感染僅在造成免疫抑制，從而促發(fā)其他病毒或細(xì)菌發(fā)病時，其致病作用才顯示出來；其二，確實有一些病毒感染可引起典型癥狀和病變，但其只有在其他病毒感染同時存在時才表現(xiàn)出來。接受和應(yīng)用條件致病性病毒的概念，將有助于進(jìn)一步闡明在控制雞群疫病的實踐中一直很難理解和解釋的問題，也會有助于更加重視控制那些過去一直被忽視的溫和性病毒感染 ［2］。這從傳統(tǒng)科學(xué)“單因素線性分析”的角度來看，也許并不太好理解，而從復(fù)雜性科學(xué)的“多因素非線性作用”的特點(diǎn)來講，卻是再自然不過的了。因為根據(jù)復(fù)雜性科學(xué)理論來說，由于“初始條件”對物質(zhì)作用的重大影響作用，在免疫抑制性疾病的防控中，我們不僅要重視對各種致病因素及其疫苗與藥物的作用，更要重視對其作用的“初始條件”的認(rèn)識、把握與處理。如由于各種因素的不斷變化與相互作用，使得病毒與感染細(xì)胞、感染個體與感染群體之間的相互作用，以及疫苗、藥物與病毒、感染細(xì)胞、感染個體與感染群體之間的相互作用等關(guān)系與條件都發(fā)生了改變，就不難理解為什么，雖然我國豬瘟兔化弱毒疫苗對預(yù)防豬瘟來說是世界公認(rèn)最好的，我國豬瘟病毒野毒株中也并沒有出現(xiàn)能抵抗現(xiàn)行疫苗免疫作用的突變強(qiáng)毒株，但卻不斷有豬場在多次使用疫苗后仍發(fā)生豬瘟的報告；商品肉雞、蛋雞和種雞群，不得不從生命一開始就一再使用弱毒苗和滅活苗進(jìn)行多次強(qiáng)化免疫，而不少大型雞場卻反映，雞群產(chǎn)生的抗NDV抗體水平都比前幾年低得多，使消滅NDV感染的目標(biāo)變得更難實現(xiàn)。因此筆者以為，不僅有必要提出“條件致病性病毒”的概念，而且還要對病毒、疫苗與藥物等的作用條件（初始條件）的認(rèn)識、把握與處理，引起足夠的重視，才能對這類疾病的認(rèn)識、把握與處理更加準(zhǔn)確與全面，也才能取得更好的臨床療效。眾所周知，整體觀念與辨證施治是中獸醫(yī)學(xué)的兩大特點(diǎn)。中獸醫(yī)藥學(xué)的“辨證施治”實質(zhì)上就是一種“狀態(tài)分析與處理”。由于“證候”是一個多因素綜合作用的結(jié)果，不可能與某一種因素或組織器官相聯(lián)系，而往往被認(rèn)為不科學(xué)；但根據(jù)復(fù)雜性科學(xué)來講，其作為各種因素或物質(zhì)進(jìn)一步作用的“初始條件”，不僅是科學(xué)的，而且也是西獸醫(yī)學(xué)已往所忽視與缺乏的。其一，多因素共同決定，其一方面導(dǎo)致了疾病發(fā)生、發(fā)展與表現(xiàn)的復(fù)雜性，而另一方面卻又使不同因素的組合作用有可能出現(xiàn)相同或相近似的結(jié)果。即決定疾病的各種因素組合也許是變化不定的，但其相同或相近似的結(jié)果——病理狀態(tài)或證候，反復(fù)出現(xiàn)卻是可能的。這樣，我們就可以通過對其病理狀態(tài)或證候的出現(xiàn)規(guī)律進(jìn)行認(rèn)識與把握，就可以達(dá)到認(rèn)識與把握多種因素相互作用下的疾病發(fā)生、發(fā)展與轉(zhuǎn)歸的綜合規(guī)律的目標(biāo) ［14－15］。其二，由于中獸醫(yī)藥學(xué)辨證施治是針對病理狀態(tài)（證候）這一不同“初始條件”進(jìn)行認(rèn)識、把握與處理的，使其作用具有明顯的“非線性”等復(fù)雜性科學(xué)的認(rèn)識特點(diǎn)，不僅其藥味要隨證而變化與加減，而且其每一種藥物的用量在不同處方中也有很大的不同，而與西獸醫(yī)學(xué)“致病因素與藥物作用在任何情況下都一樣”的認(rèn)識有很大不同 ［16－17］。如據(jù)報道0．2mg烏頭堿就可引起人中毒，2mg～6 mg即可致人死亡；而中醫(yī)在臨床上對心衰進(jìn)行辨證施治，在不同的證候狀態(tài)下與處方配伍中，附子用量從0．3g到600g，其間相差2 000倍，卻都收到了良好的療效而未見毒副反應(yīng) ［18－19］。

這也就是為什么，雖然中藥抗病原體的作用一般的來說都很弱甚或完全沒有，但中西獸醫(yī)結(jié)合的辨病與辨證相結(jié)合不僅可以克服中獸醫(yī)無證可辨與西獸醫(yī)無病可識之不足，而且能夠顯著地提高與改善中西藥物的臨床療效。如王今達(dá)等根據(jù)中醫(yī)藥解毒清熱方藥多具有對抗中和內(nèi)毒素的作用，而在抗菌方面作用較差的事實，在救治感染性多臟器功能衰竭中提出了“菌毒并治”的新主張，采用抗生素抑菌殺菌，配合神農(nóng)33號中藥制劑拮抗內(nèi)毒素的毒害作用，使其救治感染性多臟器功能衰竭的病死率由非菌毒并治的67%降至30%，尤其是五臟衰與六臟衰，由國際上幾乎是100%的病死率降至50%和57%，為世界所矚目 ［20－21］。中國農(nóng)業(yè)科學(xué)院組織有關(guān)單位開展的動物穴位免疫研究，采用疫苗后海穴一次注射，不僅可以使仔豬傳染性胃腸炎（TGE）弱毒苗、細(xì)胞滅活苗、組織滅活苗、仔豬流行性腹瀉滅活苗（PED）和TGE與PED二聯(lián)滅活苗、豬旋毛蟲可溶性抗原苗、羊衣原體卵黃囊滅活苗、牛乳房炎三聯(lián)滅活苗、仔豬大腸埃希菌腹瀉K88K99基因工程菌苗、馬傳染性貧血弱毒苗、雞傳染性法氏囊病雙價弱毒苗、雞新城疫弱毒苗，共計5種畜禽12種疫苗的用量節(jié)約50%以上，仍能達(dá)到或優(yōu)于常規(guī)最佳途徑的免疫效果；而且打破了“TGE、PED等消化道傳染病疫苗，非經(jīng)口服或鼻腔黏膜接種不能免疫”的國內(nèi)外傳統(tǒng)學(xué)術(shù)觀點(diǎn)，至1998年底推廣應(yīng)用各種畜禽2 019．2萬多頭只，收到了良好的防病效果與經(jīng)濟(jì)、社會和生態(tài)效益，并已成為TGE與PED等疫苗的當(dāng)前常規(guī)接種方法 ［22～25］。

3 幾點(diǎn)啟示

免疫抑制雖然是免疫抑制性疾病的一個共同問題，但不同的免疫抑制性疾病或由不同原因所致的免疫抑制性疾病，其免疫抑制的機(jī)制、特點(diǎn)與結(jié)果是不一樣的，要求對其防治要區(qū)別對待；尤其是免疫抑制性疾病種類繁多，發(fā)生原因復(fù)雜多樣，其因素又不是孤立存在的，而往往是相互作用、共同促進(jìn)、互為因果，使其疾病的發(fā)生與發(fā)展變得異常復(fù)雜，不僅使建立在經(jīng)典科學(xué)“單因素線性分析與處理”認(rèn)識基礎(chǔ)之上的現(xiàn)代獸醫(yī)學(xué)面臨著愈來愈嚴(yán)峻的考驗，而且也要求我們要轉(zhuǎn)變科學(xué)觀念，以復(fù)雜性科學(xué)的理念來指導(dǎo)其防治，以便更快地走出免疫抑制性疾病防治的困惑。

在免疫抑制性疾病的防治中，不僅崔治中提出了“條件致病性病毒”的概念；而且根據(jù)復(fù)雜性科學(xué)理論來說，在動物機(jī)體等復(fù)雜性系統(tǒng)中，由于“初始條件”的不同，對同一物質(zhì)或因素的作用會表現(xiàn)出明顯不同的“非線性”特點(diǎn)。因此，在免疫抑制性疾病的防治中，我們不僅要重視對病毒、疫苗與藥物作用的認(rèn)識與把握，而且更要對其不同“初始條件”下的作用進(jìn)行認(rèn)識與把握，才能使我們對疾病的處理更加準(zhǔn)確與全面，也才能取得更好的臨床防治效果。

由于臨床實際中各種因素的隨機(jī)變化性與不確定性，使得經(jīng)典科學(xué)“單因素線性分析與處理”不能準(zhǔn)確對其進(jìn)行認(rèn)識與把握，使現(xiàn)代獸醫(yī)藥在免疫抑制性疾病的防治面臨著愈來愈嚴(yán)峻的挑戰(zhàn)與考驗。中獸醫(yī)學(xué)的辨證施治是一種“狀態(tài)分析與處理”，其實質(zhì)就是針對“初始條件”進(jìn)行認(rèn)識與處理的，具有“多因素非線性分析”的特點(diǎn)，可以為其提供認(rèn)識方法上的幫助與借鑒。

通過不同途徑或環(huán)節(jié)對機(jī)體免疫功能具有增強(qiáng)或雙向調(diào)節(jié)作用的中藥達(dá)200余種，但這并不說明我們就可以不加區(qū)別使用它們。因為不僅從中獸醫(yī)學(xué)的角度來說，它們既有多種補(bǔ)益類藥物，也包括多種清熱解毒、清熱利濕、活血化瘀、利水等類的中藥及其復(fù)方藥物，要求要用藥對證，而如果不加辨證施治的亂用或濫用，尤其是中藥西藥化應(yīng)用，不僅發(fā)揮不了防治疾病的作用，還有可能引起各種毒副反應(yīng)；而且從復(fù)雜性科學(xué)的“初始條件”理論來講，中獸醫(yī)學(xué)的辨證施治也是必不可少的。

辨證施治以往給人的印象就是個體化治療，然而，由于現(xiàn)代畜牧業(yè)集約化與規(guī)?；B(yǎng)殖的畜禽個體與飼養(yǎng)條件等的高度一致性，不僅使其疾病發(fā)生與臨床特征趨于一致，而且也使臨床辨證施治在畜禽群體上共同進(jìn)行成為可能。這既為免疫抑制性疾病的防治帶來認(rèn)識方法上的幫助，也將為中獸醫(yī)學(xué)的發(fā)展開拓更加廣闊的空間與未來。