植物提取物對(duì)細(xì)菌毒力因子抑制作用研究進(jìn)展

劉曉琳，宋雪嬌，徐程程，孫 磊，田春蓮，張德顯，劉明春

（沈陽(yáng)農(nóng)業(yè)大學(xué)畜牧獸醫(yī)學(xué)院，遼寧沈陽(yáng)110866）

抗菌藥物是治療細(xì)菌性感染的重要方法，是通過(guò)限制細(xì)菌自身成分的合成和組裝來(lái)干擾細(xì)菌的生長(zhǎng)，但是卻導(dǎo)致了靶細(xì)菌的耐藥性問(wèn)題。近年來(lái)，研究人員將抗菌藥物的研發(fā)從傳統(tǒng)的以抑菌或殺菌能力為主要指標(biāo)的研究轉(zhuǎn)變到干預(yù)感染過(guò)程的模式。細(xì)菌的毒力因子是細(xì)菌引發(fā)疾病的主要因素，目前已經(jīng)發(fā)現(xiàn)的毒力因子包括內(nèi)毒素、溶血素、腸毒素、神經(jīng)氨酸酶以及與侵襲力相關(guān)的一些毒力因子，如莢膜、黏附素和蛋白酶等。細(xì)菌的毒力因子通常不是細(xì)菌生長(zhǎng)所必須的，以細(xì)菌毒力為作用靶標(biāo)的抗菌藥物對(duì)細(xì)菌生長(zhǎng)的選擇壓力比較小，進(jìn)而不易產(chǎn)生耐受性［1］。因此，抗毒力策略成為一種替代策略而受到廣泛的關(guān)注。

抗毒力因子藥物的研發(fā)依賴(lài)于具有抗毒力因子特性的天然化合物的發(fā)現(xiàn)，而藥用植物是人們尋找這種天然化合物的重要資源，國(guó)內(nèi)外學(xué)者對(duì)植物提取物在抑制毒力因子方面進(jìn)行了大量的研究，如在抗金黃色葡萄球菌毒力因子的研究中，綠茶提取物茶多酚和黃芩提取物黃芩苷能夠?qū)ζ涠玖σ蜃应粒苎禺a(chǎn)生抑制作用［2－3］；來(lái)源于多種植物中的多酚類(lèi)化合物能夠?qū)魜y弧菌中霍亂腸毒素、變異鏈球菌的黏附性等致病菌的毒力因子產(chǎn)生抑制作用［4］。本文對(duì)國(guó)內(nèi)外研究人員在植物提取物抑制毒力因子方面的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述，為植物提取物作為新型的細(xì)菌性疾病治療藥物提供參考。

1 植物提取物對(duì)內(nèi)毒素的抑制作用

內(nèi)毒素作為細(xì)菌毒素是致病菌產(chǎn)生致病性的重要毒力因子。內(nèi)毒素主要是革蘭陰性菌細(xì)胞壁中脂多糖的成分，它的毒性程度弱，能夠介導(dǎo)多種炎癥反應(yīng)。而多數(shù)植物提取物可以通過(guò)抑制炎性細(xì)胞的活性或炎性介質(zhì)的釋放來(lái)抑制內(nèi)毒素的毒性作用［5］。

在內(nèi)毒素介導(dǎo)炎性因子釋放的過(guò)程中，小鼠分裂原活化蛋白激酶P38（MAPkp38）的激活是炎癥發(fā)生的重要環(huán)節(jié)，MAPkp38的激活可促使IL－6（白細(xì)胞介素6）和TNF－α（腫瘤壞死因子）等炎性因子基因的表達(dá)和產(chǎn)生，引起炎癥反應(yīng)。而板藍(lán)根提取物能夠抑制內(nèi)毒素誘導(dǎo)的MAPkp38的激活，從而發(fā)揮抑制內(nèi)毒素的致炎作用［6］。板藍(lán)根的活性物丁香酸、苯甲酸和水楊酸等對(duì)大腸埃希菌的內(nèi)毒素也具有良好的抑制作用［7］，進(jìn)一步證實(shí)了板藍(lán)根具有抗細(xì)菌內(nèi)毒素的作用。Bae H 等［8］研究了五味子提取液對(duì)經(jīng)內(nèi)毒素灌注的小鼠組織的影響，結(jié)果顯示五味子提取液能夠抑制中性粒細(xì)胞和巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)，并降低炎性因子IL－8（白細(xì)胞介素8）和MCP－1（單核細(xì)胞趨化因子）的分泌，進(jìn)而發(fā)揮抗內(nèi)毒素作用。因此，部分植物提取物可調(diào)節(jié)炎性細(xì)胞或者在一些藥物植物提取物的作用下增強(qiáng)免疫調(diào)節(jié)作用，通過(guò)這些途徑降低了細(xì)菌毒力對(duì)機(jī)體的損害作用。

2 植物提取物抗溶血素作用

溶血素是細(xì)胞溶素中的一部分，能夠使紅細(xì)胞溶解。很多革蘭陽(yáng)性菌和陰性菌都能產(chǎn)生溶血素，作用于細(xì)胞膜，破壞其結(jié)構(gòu)和功能，使細(xì)胞內(nèi)大量成分泄露，最終導(dǎo)致細(xì)胞死亡。溶血素是多種細(xì)菌致病過(guò)程中最為重要的毒力因子之一，已經(jīng)成為國(guó)際上抗細(xì)菌感染藥物開(kāi)發(fā)的重要靶標(biāo)。金黃色葡萄球菌分泌的α－溶血素（Hla）是一個(gè)由hla基因編碼的33.2ku多肽，Hla以水溶性單體的形式分泌，然后形成一個(gè)232.4ku的膜內(nèi)嵌入七聚體。Hal通過(guò)七聚體的調(diào)節(jié)使水分、離子和小分子量分子泄漏到細(xì)胞外，并且能夠使細(xì)胞溶解［9］。有研究表明，黃芩中的黃芩苷能夠結(jié)合在Hal的結(jié)合位點(diǎn)Y148，P151和P153上，通過(guò)這些相互結(jié)合而抑制七聚體的形成，繼而對(duì)金黃色葡萄球菌的Hla產(chǎn)生抑制作用，阻斷了其對(duì)機(jī)體的損害作用［3］。邱家章等［10］的研究表明甘草中甘草查爾酮E能夠顯著降低金黃色葡萄球菌Hla的分泌，但其作用機(jī)制是甘草查爾酮E對(duì)agrA（hla基因受到agrA的正向調(diào)節(jié)而使Hla的分泌增加）的轉(zhuǎn)錄產(chǎn)生抑制性。

大蒜提取物大蒜素對(duì)多種革蘭陽(yáng)性菌和革蘭陰性菌具有較強(qiáng)的抑制作用。大蒜素中的二硫化合物可以結(jié)合到肺炎鏈球菌溶血素的活性位點(diǎn)半胱氨酸殘基上，從而抑制了巰基酶的活性，而該半胱氨酸殘基是保護(hù)肺炎鏈球菌溶血素相關(guān)氨基酸序列的關(guān)鍵殘基，大蒜素通過(guò)此過(guò)程降低了肺炎鏈球菌溶血素的活性。而在大蒜素抑制副豬嗜血桿菌溶血素的研究中，發(fā)現(xiàn)經(jīng)過(guò)8μg／mL和16μg／mL大蒜素處理的副豬嗜血桿菌，溶血素的表達(dá)基因hhdA受到顯著抑制，從而使溶血素的分泌降低，表明大蒜素能夠抑制副豬嗜血桿菌溶血素的分泌［11］。盡管上述幾種植物提取物對(duì)于不同細(xì)菌的溶血素的作用機(jī)制不同，但是它們都是從調(diào)節(jié)溶血素的表達(dá)基因和競(jìng)爭(zhēng)活性位點(diǎn)兩個(gè)方面來(lái)達(dá)到抑制溶血素的效果。

3 植物提取物對(duì)腸毒素的抑制作用

腸毒素是一種由多種細(xì)菌產(chǎn)生的外毒素，可引起嘔吐、腹瀉等，金黃色葡萄球菌、大腸埃希菌、霍亂弧菌、產(chǎn)氣莢膜梭菌等都能夠產(chǎn)生腸毒素。很多植物提取物都能夠?qū)魜y腸毒素產(chǎn)生抑制作用，但是它們的作用機(jī)制卻各不相同。生姜可通過(guò)將其提取物6－姜酚結(jié)合到霍亂腸毒素上，干擾霍亂腸毒素與腸上皮細(xì)胞表面的神經(jīng)節(jié)普脂GM1受體的結(jié)合，從而達(dá)到抑制霍亂腸毒素的效果［12］。而常見(jiàn)的紅辣椒的提取物辣椒素對(duì)霍亂腸毒素也有很好的抑制作用。通過(guò)對(duì)辣椒素的反轉(zhuǎn)錄實(shí)時(shí)定量PCR 分析發(fā)現(xiàn)，辣椒素能夠抑制ctxA、tcpA 和toxT這3種調(diào)節(jié)腸毒素產(chǎn)生的基因的轉(zhuǎn)錄，而對(duì)這3種基因轉(zhuǎn)錄有著負(fù)性調(diào)節(jié)的hns基因的轉(zhuǎn)錄卻顯著提高，由此可見(jiàn)辣椒素通過(guò)提高h(yuǎn)ns基因的轉(zhuǎn)錄來(lái)抑制霍亂腸毒素的產(chǎn)生［13］。因此，植物提取物對(duì)于霍亂腸毒素的作用機(jī)制因其植物種類(lèi)和成分的不同而異，但主要是干擾腸毒素的致病過(guò)程或抑制基因的轉(zhuǎn)錄調(diào)控。

4 植物提取物對(duì)神經(jīng)氨酸酶的抑制作用

神經(jīng)氨酸酶能夠水解唾液酸（N－乙酰－神經(jīng)氨酸）與糖蛋白之間的糖苷鍵。作為一種重要的致病菌毒力因子，能夠調(diào)節(jié)細(xì)胞間的識(shí)別和黏附作用，同時(shí)還能夠利用宿主唾液殘基進(jìn)行偽裝，使細(xì)菌表面唾液酸化，進(jìn)而逃避宿主的先天和選擇性免疫。

有資料報(bào)道，金銀花、丹參、薄荷、桑葉、青蒿和蒲公英提取物的活性化合物可以作為H1N1病毒神經(jīng)氨酸酶抑制劑，其可能的作用機(jī)制是這些植物的活性化合物表面周?chē)难踉訄F(tuán)能夠與受體蛋白神經(jīng)氨酸酶活性位點(diǎn)Arg118、Arg292、Arg371和TYR406形成氫鍵，從而對(duì)神經(jīng)氨酸酶產(chǎn)生抑制作用［14］。此外，Xie Y等［15］研究了天然植物中化合物咖啡酸對(duì)流感病毒神經(jīng)氨酸酶的影響，表明咖啡酸衍生物對(duì)神經(jīng)氨酸酶具有抑制活性。對(duì)于咖啡酸神經(jīng)氨酸酶抑制劑的具體作用機(jī)制還不是很明確，有研究表明，將含有咖啡酰基的植物性藥物與流感病毒神經(jīng)氨酸酶進(jìn)行分子對(duì)接試驗(yàn)后發(fā)現(xiàn)，咖啡酰基并不和神經(jīng)氨酸酶的活性位點(diǎn)結(jié)合，表明咖啡?；赡茉谄渌钚詤^(qū)域進(jìn)行作用而發(fā)揮神經(jīng)氨酸酶抑制作用［16］。目前，天然植物對(duì)細(xì)菌神經(jīng)氨酸酶抑制作用的機(jī)制研究較少。張波等［17］對(duì)96種中草藥對(duì)神經(jīng)氨酸酶的影響，研究結(jié)果表明，包括五倍子、蘇葉、柴胡、丁香等在內(nèi)的71種中草藥對(duì)神經(jīng)氨酸酶的活性均有抑制作用，而五倍子、蘇葉、檳榔等7種中草藥的抑制率在80%以上，但是作用機(jī)制尚不明確。

對(duì)于神經(jīng)氨酸酶的研究，在抗病毒方面研究比較廣泛而且對(duì)神經(jīng)氨酸酶抑制劑的作用機(jī)制研究也比較透徹。雖然神經(jīng)氨酸酶是重要的細(xì)菌毒力因子之一，但該方面的研究比較少，其具體作用方式和作用機(jī)制還有待深入的研究。

5 植物提取物對(duì)細(xì)菌群體感應(yīng)系統(tǒng)的抑制作用

細(xì)菌群體感應(yīng)系統(tǒng)（quorum system，QS）是致病菌自發(fā)產(chǎn)生或釋放一些特定的信號(hào)分子，當(dāng)信號(hào)分子濃度達(dá)到一定值時(shí)啟動(dòng)某種基因表達(dá)，以調(diào)節(jié)微生物的群體行為。群體感應(yīng)系統(tǒng)能夠調(diào)節(jié)致病菌毒力因子的表達(dá)，例如在哈維弧菌中群體感應(yīng)系統(tǒng)能調(diào)控酪蛋白酶、白明膠酶、磷脂酶等毒力因子的產(chǎn)生。一些植物提取物由于化學(xué)結(jié)構(gòu)與群體感應(yīng)信號(hào)分子相似，所以可作為信號(hào)分子類(lèi)似物與群體感應(yīng)的信號(hào)分子競(jìng)爭(zhēng)受體蛋白而達(dá)到抑制群體感應(yīng)的效果。例如人心果、圣羅勒、豌豆等提取物都能通過(guò)此機(jī)制抑制紫色色素桿菌毒力因子紫色桿菌素的產(chǎn)生［18］。而穿心蓮提取物中的穿心蓮內(nèi)酯則能夠通過(guò)抑制銅綠假單胞菌的信號(hào)分子OdDHL和LasR的相互作用和降低群體感應(yīng)調(diào)控基因（lasR，lasI，rhlR 和rhlI）的表達(dá)而抑制群體感應(yīng)系統(tǒng)的調(diào)控［19］。Vandepute O M 等［20］研究證明，薔薇科植物中的柚皮素及松科植物中的紫杉葉素也能夠下調(diào)銅綠假單胞菌的群體感應(yīng)調(diào)控基因，顯著降低OdDHL和BHL（銅綠假單胞菌群體感應(yīng)的信號(hào)分子）的合成和分泌，表現(xiàn)出對(duì)群體感應(yīng)系統(tǒng)的抑制作用。此外，Zhang J M 等［21］研究了羅薩玫瑰茶提取物對(duì)大腸埃希菌K－12和銅綠假單胞菌的群體感應(yīng)系統(tǒng)的影響，表明羅薩玫瑰茶中的多酚類(lèi)物質(zhì)對(duì)兩者的群體感應(yīng)系統(tǒng)存在顯著的抑制性。

綜上所述，多種植物提取物參與下調(diào)群體感應(yīng)調(diào)控基因的表達(dá)或與信號(hào)分子競(jìng)爭(zhēng)受體蛋白，而抑制細(xì)菌的群體感應(yīng)系統(tǒng)對(duì)細(xì)菌毒力因子產(chǎn)生的調(diào)節(jié)，最終達(dá)到抑制致病菌感染的效果。

6 其他

除了以上毒力因子外，一些與侵襲力相關(guān)的毒力因子，如黏附素、莢膜和細(xì)菌蛋白酶等也是一些致病菌對(duì)機(jī)體產(chǎn)生致病性的重要毒力因子。細(xì)菌通過(guò)黏附宿主體表或呼吸道、消化道等的黏膜上，然后在局部生長(zhǎng)繁殖，最后引起機(jī)體感染，具有黏附作用的細(xì)菌結(jié)構(gòu)稱(chēng)為黏附素或黏附因子。研究表明，藥用植物蔓越莓和綠茶提取物多酚類(lèi)化合物能夠有效降低變異鏈球菌的黏附性，其中蔓越莓對(duì)黏附性產(chǎn)生抑制作用的機(jī)制可能是由于提取物中的多酚類(lèi)化合物能夠結(jié)合或者掩蓋口腔變異鏈球菌細(xì)胞表面的疏水性蛋白，降低疏水性，從而降低了黏附性［22］。除了通過(guò)降低疏水性來(lái)抑制黏附性外，很多報(bào)道均顯示出通過(guò)減弱致病菌的群集運(yùn)動(dòng)也能夠達(dá)到抑制黏附性的效果。在由大腸埃希菌、銅綠假單胞菌PAO1、奇異桿菌和靈桿菌所致的尿路感染的研究中發(fā)現(xiàn)，姜黃中的姜黃素通過(guò)減弱尿路病原菌的群集運(yùn)動(dòng)來(lái)降低其黏附性，從而達(dá)到預(yù)防由這幾種病原菌引起的尿路感染［23］。

細(xì)菌莢膜本身對(duì)機(jī)體無(wú)毒，但是卻能夠抵抗吞噬作用和體液中殺菌物質(zhì)的殺菌作用，使致病菌能在機(jī)體內(nèi)大量繁殖而引起病變。Lin T H 等［24］的研究表明烏梅提取物有機(jī)酸類(lèi)化合物能夠顯著抑制肺炎克雷伯氏菌K1和K2兩種血清型的莢膜多糖的生物合成，繼而抑制肺炎克雷伯氏菌的致病性，其可能的作用機(jī)制是烏梅提取物有機(jī)酸在莢膜多糖的轉(zhuǎn)錄水平上下調(diào)了K1和K2的cps基因，使cps基因的表達(dá)受到抑制。

細(xì)菌蛋白酶能分解宿主蛋白質(zhì)，激活血管舒張素－激肽級(jí)聯(lián)系統(tǒng)，為致病菌提供生長(zhǎng)所需的營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)并破壞補(bǔ)體和免疫球蛋白，進(jìn)而引起致病菌對(duì)機(jī)體的感染。銅綠假單胞菌的彈性蛋白酶被認(rèn)為是其引起致病性的關(guān)鍵毒力因子，它能夠廣泛地降解宿主的組織蛋白和重要的生物分子。近些年的相關(guān)研究表明，草本植物藍(lán)冠菊提取物倍半萜烯內(nèi)酯、收斂?jī)梢砟咎崛∥锲針?shù)酸混合物和番石榴提取物總黃酮對(duì)銅綠假單胞菌的關(guān)鍵毒力因子彈性蛋白酶均能夠產(chǎn)生抑制作用［25－27］，其作用機(jī)制可能與群體感應(yīng)相關(guān)，但并不是絕對(duì)的，具體的作用機(jī)制還需要深入的探討。

綜上研究，一些植物提取物通過(guò)調(diào)節(jié)細(xì)菌毒力因子的結(jié)構(gòu)、運(yùn)動(dòng)性、相關(guān)基因的表達(dá)等來(lái)抑制毒力因子的毒性作用，但有些植物提取物的抑制性機(jī)制還不是很明確，需要在相關(guān)研究的基礎(chǔ)上進(jìn)行其他試驗(yàn)來(lái)探索可能的作用機(jī)制。

7 結(jié)語(yǔ)

在現(xiàn)階段植物提取物抗毒力因子的研究中，抗毒力因子的作用機(jī)制取得了一些成果，并且在眾多研究中可發(fā)現(xiàn)不同的植物提取物對(duì)細(xì)菌毒力因子的作用機(jī)制各不相同，有些植物提取物通過(guò)直接調(diào)節(jié)毒力因子的相關(guān)基因的表達(dá)或相關(guān)結(jié)構(gòu)來(lái)發(fā)揮抑制作用，如植物提取物對(duì)內(nèi)毒素、腸毒素等的抑制性。而有些植物提取物則是間接通過(guò)抑制調(diào)控毒力因子產(chǎn)生的群體感應(yīng)系統(tǒng)進(jìn)而達(dá)到抑制毒力因子的效果。由于植物提取物對(duì)毒力因子的作用機(jī)制因植物種類(lèi)的不同、提取物成分的不同、毒力因子的不同而具有差異性，因此，要完全掌握植物提取物抗毒力因子的作用機(jī)制還需進(jìn)行更多的相關(guān)研究，這對(duì)于新型植物抗菌劑的開(kāi)發(fā)將起到重要作用。植物作為抗菌性藥物具有毒副作用小，不易產(chǎn)生耐藥性等特點(diǎn)，所以植物提取物或有效成分作為新型抗菌性藥物有著良好的發(fā)展前景。研究表明，多種植物提取物對(duì)不同細(xì)菌的多種毒力因子都有著較好的抑制效果，或者對(duì)毒力因子的產(chǎn)生有抑制作用。但是天然植物活性成分復(fù)雜，并兼有抗菌、抗病毒、抗炎的效果，那么提取物的有效成分在抗菌和抗病毒等過(guò)程中是否具有協(xié)調(diào)作用還有待進(jìn)一步研究。

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