淋巴細(xì)胞亞群的檢測(cè)在臨床的應(yīng)用

周建光，楊 梅，曹海濤 綜述，華 川審校

現(xiàn)代免疫學(xué)研究表明，機(jī)體免疫功能與多種疾病(如自身免疫病、病毒感染、免疫缺陷病、惡性腫瘤、血液病、變態(tài)反應(yīng)性疾病等)發(fā)生、發(fā)展關(guān)系密切，這些疾病的發(fā)生、發(fā)展通常伴有免疫功能的變化。機(jī)體的免疫應(yīng)答包括細(xì)胞免疫和體液免疫，兩者共同決定機(jī)體的免疫功能［1］。淋巴細(xì)胞亞群分析是判斷機(jī)體細(xì)胞免疫及體液免疫水平的重要指標(biāo)，它能反映機(jī)體當(dāng)前的免疫狀態(tài)、功能和平衡情況，可以輔助診斷多種疾病，同時(shí)可分析其發(fā)病機(jī)制。對(duì)于觀察臨床療效及預(yù)后具有重要意義。

1 淋巴細(xì)胞亞群的檢測(cè)方法

臨床上，淋巴細(xì)胞亞群主要通過(guò)流式細(xì)胞儀分析。流式細(xì)胞學(xué)檢驗(yàn)技術(shù)(flow cytometry，F(xiàn)CM)是檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)領(lǐng)域繼基因診斷技術(shù)平臺(tái)之后誕生的一種集光學(xué)、電子、流體力學(xué)、計(jì)算機(jī)生物學(xué)等多個(gè)學(xué)科的新型檢驗(yàn)技術(shù)，通過(guò)對(duì)來(lái)自臨床的血液、組織、脫落細(xì)胞等標(biāo)本中細(xì)胞表面及其內(nèi)部的核酸、蛋白質(zhì)、多肽成分的定性/定量分析，廣泛用于臨床疾病的診斷與鑒別、病情監(jiān)測(cè)、療效評(píng)估和預(yù)后判斷等［2］。

FCM在淋巴細(xì)胞亞群檢測(cè)中，使用多種不同熒光素標(biāo)記的白細(xì)胞表面標(biāo)記單抗對(duì)白細(xì)胞進(jìn)行熒光染色標(biāo)記，再利用流式細(xì)胞儀逐一區(qū)分每一個(gè)白細(xì)胞上的不同白細(xì)胞標(biāo)記熒光陽(yáng)性模式，即可對(duì)白細(xì)胞進(jìn)行細(xì)致分類，簡(jiǎn)便、快捷地獲得各種白細(xì)胞亞類的百分含量［3］。

2 淋巴細(xì)胞亞群的分類

淋巴細(xì)胞依據(jù)其表面標(biāo)志物及生物學(xué)功能，大致分為 T淋巴細(xì)胞(CD3+細(xì)胞)、B淋巴細(xì)胞(CD3－CD19+細(xì)胞)和NK細(xì)胞(CD3－CD16+/56+細(xì)胞)3個(gè)亞群，不同淋巴細(xì)胞免疫分型在機(jī)體免疫的調(diào)控中均起著重要作用［4］。T淋巴細(xì)胞介導(dǎo)細(xì)胞免疫應(yīng)答，作為免疫系統(tǒng)中最為重要的一大組群，具有多種生物學(xué)功能，如直接殺傷靶細(xì)胞，對(duì)特異性抗原和促有絲分裂原產(chǎn)生應(yīng)答反應(yīng)，輔助或抑制B淋巴細(xì)胞產(chǎn)生抗體，以及產(chǎn)生細(xì)胞因子等，在機(jī)體的免疫應(yīng)答中占據(jù)主導(dǎo)作用。B淋巴細(xì)胞介導(dǎo)體液免疫，在抗原刺激下B淋巴細(xì)胞可分化為漿細(xì)胞，而漿細(xì)胞可合成和分泌抗體，在機(jī)體的免疫應(yīng)答中亦起著重要作用。NK細(xì)胞通過(guò)識(shí)別和殺傷病毒感染細(xì)胞/腫瘤細(xì)胞參與免疫監(jiān)視，在機(jī)體的免疫應(yīng)答中起著輔助作用。此外根據(jù)表型是否表達(dá)CD4和CD8，還可將T淋巴細(xì)胞進(jìn)一步分為輔助/誘導(dǎo)T淋巴細(xì)胞(CD3+CD4+細(xì)胞)和抑制/細(xì)胞毒 T細(xì)胞(CD3+CD8+細(xì)胞)。CD4+T淋巴細(xì)胞可以促進(jìn)體液和細(xì)胞免疫，CD8+T淋巴細(xì)胞則抑制其反應(yīng)。機(jī)體在正常狀態(tài)下，CD4+與CD8+T淋巴細(xì)胞數(shù)量維持動(dòng)態(tài)平衡，免疫功能處于穩(wěn)定狀態(tài)，如T淋巴細(xì)胞或CD4+、CD8+T淋巴細(xì)胞數(shù)量發(fā)生改變，則會(huì)引起細(xì)胞免疫功能失調(diào)［5］。

3 淋巴細(xì)胞亞群檢測(cè)在臨床中的應(yīng)用

3.1 在腫瘤疾病中的應(yīng)用 機(jī)體免疫功能與惡性腫瘤的發(fā)生、發(fā)展關(guān)系密切，惡性腫瘤的發(fā)生、發(fā)展通常伴有免疫功能降低。細(xì)胞免疫和體液免疫是機(jī)體抗腫瘤的主要免疫應(yīng)答，兩者共同決定腫瘤的發(fā)生及發(fā)展。淋巴細(xì)胞亞群的分析是判斷機(jī)體免疫水平的重要指標(biāo)，它能反映機(jī)體當(dāng)前的免疫狀態(tài)，對(duì)于判斷腫瘤的發(fā)生、發(fā)展起著重要的作用。CD4+T淋巴細(xì)胞，主要是通過(guò)釋放的IFN-γ、IL-4、IL-2等細(xì)胞因子以激活NK細(xì)胞、促進(jìn)B細(xì)胞活化和抗體形成，同時(shí)亦能識(shí)別腫瘤細(xì)胞分泌的可溶性抗原，能增強(qiáng)和擴(kuò)大免疫應(yīng)答，抑制腫瘤的發(fā)生與發(fā)展。CD8+T淋巴細(xì)胞，可特異性殺傷靶細(xì)胞，具有抗腫瘤、抗病毒及重要的免疫調(diào)節(jié)作用，其功能主要是抑制免疫應(yīng)答［6］。CD4+及CD8+T淋巴細(xì)胞在活性、數(shù)量、比例上的變化與腫瘤的發(fā)生、發(fā)展、演變均有密切關(guān)系，而且CD4+與CD8+T淋巴細(xì)胞的比值是重要的免疫狀態(tài)監(jiān)測(cè)指標(biāo)，可用于評(píng)測(cè)腫瘤患者的免疫功能。在正常情況下，CD4+/CD8+處于相對(duì)平衡狀態(tài)，當(dāng)其下降時(shí)甚至倒置時(shí)，機(jī)體的免疫功能處于抑制狀態(tài)，這時(shí)機(jī)體不能識(shí)別及殺傷機(jī)體內(nèi)基因突變的腫瘤細(xì)胞，腫瘤就會(huì)產(chǎn)生并生長(zhǎng)。腫瘤的發(fā)生、發(fā)展與機(jī)體的免疫功能密切相關(guān)，在腫瘤生長(zhǎng)惡化過(guò)程中，特別是腫瘤晚期，患者的免疫功能普遍低下［7］。王嘉等［8］通過(guò)檢測(cè)結(jié)直腸癌患者外周血淋巴細(xì)胞各亞群絕對(duì)值及比率，發(fā)現(xiàn)晚期腸癌患者CD4+及CD8+T淋巴細(xì)胞絕對(duì)值較正常人顯著下降，且相對(duì)根治術(shù)后患者CD8+T淋巴細(xì)胞亦有下降趨勢(shì)，表明結(jié)直腸癌患的者機(jī)體的細(xì)胞免疫功能明顯降低，晚期腸癌患者的細(xì)胞免疫紊亂進(jìn)一步加重。另外，闡曉等［9］在觀察原發(fā)性肝癌患者微波消融治療前后外周血T淋巴細(xì)胞亞群的變化實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，肝癌患者經(jīng)微波消融治療1個(gè)月后患者CD4+T淋巴細(xì)胞數(shù)量開始升高，CD4+/CD8+細(xì)胞比值升高，抑制性CD8+T淋巴細(xì)胞數(shù)量降低，患者T淋巴細(xì)胞免疫功能從術(shù)后1個(gè)月開始升高，4周后機(jī)體的免疫功能明顯升高，在微波消融治療后，上述變化能持續(xù)30 d以上。研究表明T淋巴細(xì)胞亞群是反應(yīng)機(jī)體細(xì)胞免疫狀態(tài)的較好指標(biāo)，監(jiān)測(cè)術(shù)前、術(shù)后外周血T淋巴細(xì)胞亞群水平，有助于了解患者的免疫狀態(tài)，以進(jìn)一步評(píng)估該手術(shù)的療效，指導(dǎo)患者的綜合治療，判斷患者預(yù)后。因此，T淋巴細(xì)胞亞群對(duì)腫瘤的診斷及療效、預(yù)后有著重要的價(jià)值。B淋巴細(xì)胞通過(guò)分泌腫瘤抗體來(lái)對(duì)腫瘤細(xì)胞分泌的可溶性抗原或瘤細(xì)胞膜抗原產(chǎn)生免疫應(yīng)答，從而通過(guò)腫瘤抗體的作用間接殺滅腫瘤細(xì)胞［10］。NK細(xì)胞是T和B淋巴細(xì)胞之外的第三大類淋巴細(xì)胞，是一種非特異性的免疫活性細(xì)胞，被譽(yù)為天然免疫核心細(xì)胞，對(duì)腫瘤的抑制也起著重要的作用，有著廣譜的抗腫瘤作用。T淋巴細(xì)胞、B淋巴細(xì)胞及NK細(xì)胞聯(lián)合檢測(cè)，可有效提高腫瘤的診斷、療效判定及預(yù)后。有文獻(xiàn)［11］顯示，乳腺癌患者外周血CD4+T細(xì)胞、B淋巴細(xì)胞明顯降低，而CD8+T細(xì)胞、NK細(xì)胞明顯高于正常對(duì)照組及乳腺良性疾病組，說(shuō)明淋巴細(xì)胞亞群檢測(cè)可提高乳腺癌的診斷效能，對(duì)乳腺癌的篩查和排除具有重要應(yīng)用價(jià)值。綜上所述，淋巴細(xì)胞亞群的檢測(cè)可為進(jìn)一步了解癌癥患者的免疫狀態(tài)提供有效的數(shù)據(jù)，也可為癌癥患者的輔助免疫治療提供進(jìn)一步的科學(xué)依據(jù)。

3.2 在自身免疫疾病中的應(yīng)用 自身免疫性疾病(autoimmune diseases，AD)是機(jī)體免疫系統(tǒng)功能失調(diào)后，對(duì)自身抗原產(chǎn)生免疫應(yīng)答反應(yīng)引起組織器官損傷和功能障礙的疾病，具有較高的致殘率和致死率［12］，其發(fā)病機(jī)制尚不十分清楚。但大量研究表明自身免疫性疾病患者體內(nèi)存在多種免疫異常，特別是淋巴細(xì)胞亞群的紊亂。淋巴細(xì)胞比例的變化與自身免疫疾病發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)［13］。淋巴細(xì)胞亞群的檢測(cè)對(duì)自身免疫疾病的診斷、治療及判斷預(yù)后都有十分重要的臨床應(yīng)用價(jià)值。CD4+/CD8+的比值是重要的免疫狀態(tài)監(jiān)測(cè)指標(biāo)，正常情況下處于相對(duì)平衡狀態(tài)，當(dāng)其上升時(shí)，機(jī)體處于免疫亢進(jìn)狀態(tài)，易產(chǎn)生自身免疫反應(yīng)甚至出現(xiàn)自身免疫疾病［14］。成傳芳等［15］通過(guò)分析兒童系統(tǒng)性紅斑狼瘡(systemic lupus erythematosus，SLE)患兒外周血中淋巴細(xì)胞亞群變化的研究發(fā)現(xiàn)，與健康對(duì)照組相比，SLE患兒CD4+T淋巴細(xì)胞和CD4+百分比、NK細(xì)胞和NK細(xì)胞百分比及CD4+/CD8+比值明顯降低，而B細(xì)胞百分比、CD8+T淋巴細(xì)胞百分比增高，且其具有顯著差異;同時(shí)狼瘡腎炎組患兒的總淋巴細(xì)胞、CD8+T淋巴細(xì)胞和CD8+細(xì)胞百分比均明顯高于無(wú)狼瘡腎炎的患兒，而狼瘡腎炎組患兒CD4+細(xì)胞百分比、CD4+/CD8+比值和NK細(xì)胞、NK細(xì)胞百分比明顯低于無(wú)狼瘡腎炎的患兒，結(jié)果表明SLE患兒外周血淋巴細(xì)胞亞群存在異常，淋巴細(xì)胞亞群與狼瘡腎炎存在顯著的相關(guān)性，并且淋巴細(xì)胞亞群可反映SLE患兒病情的嚴(yán)重程度。Dolff等［16］研究發(fā)現(xiàn)狼瘡腎炎患者尿沉渣中CD8+T細(xì)胞增多，提示CD8+T細(xì)胞在SLE發(fā)病中起重要作用，如患者外周血CD8+T細(xì)胞及CD8+T細(xì)胞百分比明顯升高，而CD4+細(xì)胞百分比、CD4+/CD8+比值及NK細(xì)胞和NK細(xì)胞百分比顯著下降，預(yù)示著SLE患者腎臟受累及預(yù)后不良。另有資料顯示［17］，多發(fā)性硬化患者活動(dòng)期外周血CD4+T淋巴細(xì)胞比例及CD4+/CD8+比值較正常對(duì)照組顯著升高，CD8+T淋巴細(xì)胞比例較正常對(duì)照組明顯降低，激素沖擊治療后CD8+T淋巴細(xì)胞比例較治療前下降，CD4+T淋巴細(xì)胞比例及CD4+/CD8+值較治療前顯著升高。說(shuō)明CD4+、CD8+T細(xì)胞參與多發(fā)性硬化癥的發(fā)病機(jī)制，多發(fā)性硬化患者存在輔助免疫功能的明顯增強(qiáng)，免疫抑制功能的明顯減弱的狀況。淋巴細(xì)胞亞群的測(cè)定對(duì)分析多發(fā)性硬化癥的發(fā)病機(jī)制及判斷預(yù)后具有重要的臨床意義。綜上所述，淋巴細(xì)胞亞群對(duì)自身免疫性疾病的發(fā)生、發(fā)展，療效判定及預(yù)后判斷等方面均存在重要價(jià)值，對(duì)臨床工作具有明確的指導(dǎo)作用。

3.3 在病毒感染疾病的應(yīng)用 病毒感染性疾病均存在一定程度的免疫功能低下，病毒感染后人體各淋巴細(xì)胞亞群間的平衡被打破，表現(xiàn)為外周血淋巴細(xì)胞亞群百分比改變，這些變化在一定程度上反映了機(jī)體的免疫狀態(tài)及疾病的嚴(yán)重程度［18］。淋巴細(xì)胞作為最主要的抗病毒細(xì)胞群之一，其亞群的檢測(cè)對(duì)于病毒感染性疾病的診斷、治療及預(yù)后判斷具有重要的臨床參考價(jià)值。劉朝陽(yáng)等［19］在不同臨床類型乙型肝炎病毒(hepatitis B virus，HBV)感染淋巴細(xì)胞亞群變化情況的研究中發(fā)現(xiàn)，慢性肝炎組、肝硬化組T淋巴細(xì)胞總數(shù)、CD4+及CD8+T淋巴細(xì)胞均明顯降低，其中肝硬化組下降較為顯著，與急性肝炎組、對(duì)照組比較差異顯著(P＜0.01);慢性肝炎組CD4+/CD8+明顯降低，與對(duì)照組和急性肝炎組差異均顯著(P＜0.01);急性肝炎組CD8+明顯高于對(duì)照組(P＜0.01);同時(shí)發(fā)現(xiàn)，HBV-DNA高載量組與低載量組淋巴細(xì)胞亞群比較，CD8+較高(P＜0.01)，CD4+/CD8+較低(P＜0.01)，說(shuō)明慢性肝炎及肝硬化均存在一定程度的細(xì)胞免疫功能低下，淋巴細(xì)胞亞群的監(jiān)測(cè)對(duì)于患者疾病的分型、患者免疫功能評(píng)估、判斷病情有重要的應(yīng)用價(jià)值。王晗等［20］發(fā)現(xiàn)，急性乙型肝炎組T淋巴細(xì)胞總數(shù)、CD4+和CD8+淋巴細(xì)胞數(shù)較健康對(duì)照組顯著升高。慢性乙型肝炎組、肝硬化組和肝衰竭組T淋巴細(xì)胞總數(shù)、CD4+和CD8+T淋巴細(xì)胞數(shù)、CD4+/CD8+比值均較健康對(duì)照組降低，其中肝衰竭組＜肝硬化組＜慢性乙型肝炎組。慢性乙型肝炎組CD4+淋巴細(xì)胞百分比較健康對(duì)照組顯著降低。肝硬化組CD4+淋巴細(xì)胞百分比較慢性乙型肝炎組顯著降低，CD8+T淋巴細(xì)胞百分比顯著升高。肝衰竭組T淋巴細(xì)胞和CD4+T淋巴細(xì)胞百分比較肝硬化組顯著降低。說(shuō)明乙型肝炎患者不僅存在免疫功能的下降，同時(shí)CD4+T淋巴細(xì)胞持續(xù)降低與疾病病程發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。國(guó)外學(xué)者曾報(bào)道［21］，慢性HBV感染者中，由于 CD4+T淋巴細(xì)胞數(shù)量明顯下降，導(dǎo)致HBV特異性CD8+T淋巴細(xì)胞減少，HBV不能完全清除。由此，慢性乙肝患者如果淋巴細(xì)胞亞群絕對(duì)值進(jìn)行性下降，慢性肝硬化和肝衰竭的發(fā)生幾率顯著增加。另有文獻(xiàn)顯示［22］，EB病毒感染并伴有肝臟損傷的患者，其CD4+T淋巴細(xì)胞降低，CD8+T淋巴升高，CD4+/CD8+降低，NK細(xì)胞降低，與EB病毒感染無(wú)肝臟損傷患者比較差異顯著(P＜0.01)。病毒感染無(wú)肝臟損傷與健康對(duì)照組比較，CD4+/CD8+降低，NK細(xì)胞降低，CD4+T淋巴細(xì)胞降低，CD8+T淋巴細(xì)胞升高，差異顯著(P＜0.01)。表明EB病毒感染患者免疫功能失衡并伴有外周血淋巴細(xì)胞亞群的變化，隨著病情的加重淋巴細(xì)胞亞群變化更加明顯。因此，淋巴細(xì)胞亞群檢測(cè)對(duì)于判斷病毒感染性疾病病情的發(fā)生、發(fā)展及嚴(yán)重程度具有重要的價(jià)值。

淋巴細(xì)胞亞群檢測(cè)作為判斷免疫功能的重要指標(biāo)逐漸受到重視，并廣泛應(yīng)用于臨床，淋巴細(xì)胞亞群的監(jiān)測(cè)不僅可以從細(xì)胞水平反映疾病病情，還可以幫助進(jìn)一步探討疾病的發(fā)病機(jī)制，從而為臨床疾病的診斷、治療及預(yù)后判斷提供了有效的參考數(shù)據(jù)，相信隨著醫(yī)學(xué)技術(shù)的不斷改進(jìn)、發(fā)展和研究的不斷深入，淋巴細(xì)胞亞群檢測(cè)在臨床應(yīng)用中會(huì)發(fā)揮越來(lái)越重要的作用。

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