水通道蛋白-1及其與糖尿病視網(wǎng)膜病變的相關性

潘海濤，周 偉綜述，施宇華，黃振平 審校

20世紀60年代發(fā)現(xiàn)水分子能以單純擴散的方式通過生物膜的脂質雙分子層，不同的組織的細胞對水的通透性有很大差異，如腎近端小管上皮細胞有很高的水通透性，這一現(xiàn)象不能用已知的水分子的單純擴散來解釋，超過單純擴散轉運水分子速度的水分子高速轉運現(xiàn)象受到關注。

水通道蛋白(aquaporin，AQP)是近年來發(fā)現(xiàn)的對水分子有著極高選擇性的跨膜轉運蛋白，在動植物和微生物中普遍存在。到目前為止，在哺乳動物體內已經(jīng)發(fā)現(xiàn)AQP家族13個亞型蛋白質，即AQP0～AQP12［1-2］，根據(jù)基因結構和通透性的差異劃分為3 個亞群:傳統(tǒng)水通道蛋白(AQP0、1、2、4、5、6、10)、甘油水通道蛋白(AQP3、7、9)及目前尚未明確分類的水通道蛋白(AQP8、11、12)。AQP呈特異性分布，發(fā)揮特異的生理功能。不同水通道蛋白的cDNA具有很高的同源性，在介導水跨膜運動中起著重要作用。

首先鑒定出的水通道蛋白是AQP-1，發(fā)現(xiàn)于紅細胞膜。1988年有研究［3-4］在鑒定人紅細胞膜Rh血型抗原時，觀察到一相對分子質量為28 kD的疏水性膜轉運蛋白，命名為通道構成的膜整合蛋白28(channel-forming integral membrane protein，CHIP28)。隨后Preston和Agre［3］于1991年實現(xiàn)了 CHIP28的cDNA克隆，在對其編碼的氨基酸序列進行分析發(fā)現(xiàn)CHIP28存在6個跨膜區(qū)域和2個N-糖基化位點，N端和C端均存在于膜的胞質側。這一結構和先前從牛晶體纖維中克隆獲得并被證實介入構成容許其他小分子和水通透膜通道的主要內源性蛋白的DNA序列具有很高同源性，因而猜測CHIP28可能也具備相似的功能。1992年Zeidel等［5］用微管注入途徑將CHIP28的cRNA注入非洲爪蟾的卵母細胞中。非洲爪蟾的卵母細胞對水具有非常低的滲透性，當卵母細胞被注入體外轉錄合成的CHIP28的cRNA時，其體積迅速膨脹，并于5 min內破裂，這一征象揭示在注射CHIP28的cRNA之后卵母細胞膜的水通透性顯著增加。為了進一步闡明CHIP28的功能，在蛋白磷脂內構建CHIP28，利用對滲透系數(shù)和活化能的測定和對抑制劑的敏感性研究，最終證實了細胞膜上含有特異轉運水的孔道蛋白，命名為水通道蛋白-1(aquaporin1，AQP1)［6］。與其他AQP相比，AQP-1在眼內分布最廣泛，也是近年來研究較多的水通道蛋白。本文對AQP-1與糖尿病視網(wǎng)膜疾病研究的相關性作一概述。

1 AQP-1的分子結構及生物學特性

AQP-1廣泛分布于哺乳動物體內，是最先發(fā)現(xiàn)的水通道蛋白，是特異管理水分子自由跨膜運動的膜通道蛋白。原位雜交顯示AQP-1基因定位于人染色體7p15-p14［6］，以四聚體的形式存在于細胞膜上，任一單體都是獨立的功能單元，即任一單體發(fā)生突變并不會影響其他3個蛋白單體的功能。單體間通過跨膜的α螺旋發(fā)生相互作用。AQP-1每個單體由269個氨基酸殘基所構成，是跨膜脂質雙分子層6次的單肽鏈，分子質量約30，其-NH和-COOH末端都在細胞膜的胞質側。6個跨膜區(qū)域由5條環(huán)(A-E loop)相連，其中 A、C、E 環(huán)位于胞外側，B、D環(huán)位于胞內側，此沙漏模型即為水通道蛋白的三維結構［7］。B環(huán)模型和E環(huán)的每一個都具有高度保守的ASP Pro-ALA(Asn-Pro-Ala，NPA)的串聯(lián)重復序列特征，即幾乎所有的AQPS共有的且高度同源的特異性結構。B環(huán)從細胞內側，E環(huán)從胞外側折返于脂質雙分子層中，兩環(huán)在NPA處折疊形成可允許單個水分子通過的親水孔道。孔道之中有帶正電荷的區(qū)域，拒絕帶正電荷的離子，避免通過水合質子。所以，AQP-1對促進水合水轉移和創(chuàng)建水運輸?shù)膮f(xié)調具有高度選擇性［8］。

2 AQP-1在眼球內組織中的分布及意義

生理狀態(tài)下，水可以以簡單擴散或特殊的膜轉運蛋白的迅速運輸方式通過細胞膜的脂質雙分子層。有學者應用免疫熒光顯微鏡、免疫印跡、RTPCR等方法檢測AQP-1在眼視網(wǎng)膜組織中的表達。AQP-1和AQP-4是目前在人類視網(wǎng)膜中發(fā)現(xiàn)的兩種主要水通道蛋白，AQP-1的表達量是AQP-4的6倍多［9］，AQP-4 由視網(wǎng)膜 Müller細胞所表達，主要存在于內部視網(wǎng)膜［10］。AQP-1在視網(wǎng)膜的無長突細胞［9］、色素上皮細胞［11］和光感受器細胞［15］等多種細胞均有表達，主要分布于外側視網(wǎng)膜。廣泛分布于眼內組織中。目前，AQP-1在眼內組織的表達分布，促進探索眼病的發(fā)生機制和臨床意義等研究已獲很大進展，對眼壓恒定的調節(jié)、淚液的分泌及角膜厚度和透明度的作用［12-13］受到廣泛關注。隨著研究的不斷深入，AQP-1的功能也擴展到其他方面，如AQP-1參與調節(jié)腦脊液的形成［14］，介導上皮細胞遷移，介導多種腫瘤細胞遷移與血管新生［15］，介導肺水腫和腦水腫的病理發(fā)生過程［14，16］，在其他分子的跨膜轉運中發(fā)揮作用等。

3 AQP-1的調節(jié)機制

AQP-1在體內介導液體轉運時，有獨特的調節(jié)機制發(fā)揮作用。調節(jié)方式有參與AQP-1表達的調節(jié)和參與AQP-1活性的調節(jié)兩種，這兩種調節(jié)方式相輔相成。

3.1 低氧調節(jié) Kaneko等［17］利用缺氧條件下培養(yǎng)的人視網(wǎng)膜血管內皮細胞檢測AQP-1表達的方式和功能，發(fā)現(xiàn)缺氧可明顯驅使在mRNA與蛋白水平表達AQP-1，這種誘導促進作用并不依賴血管內皮生長因子，與吳琴琴等［18］在缺氧條件下體外培育血管內皮細胞AQP-1的表達結果相一致。

3.2 蛋白質水平調節(jié) Conner等［19］利用體外培育的人胚腎HEK293細胞探索AQP-1表達的變化和運輸機制，認為細胞內環(huán)境壓力的滲透影響AQP-1的表達，且這種表達依賴蛋白激酶-C(PKC)途徑經(jīng)細胞內微管運輸。Huang等［20］通過采用RNA干擾技術降低水分子的通透性和抑制血管內皮細胞的增殖，從而達到抑制AQP-1蛋白表達的目的。Marinelli等［21］研究認為AQP-1的亞細胞定位也受到分泌素的調控，當先用微管阻斷藥物處理后，促胰液素刺激AQP向質膜轉移和減少膽汁流量增加。紅細胞用促紅細胞生成素處置過后體積擴張，AQP-1數(shù)目增長高達59%，提示促紅細胞生成素也能刺激紅細胞 AQP-1 的表達［22］。

3.3 激素水平調節(jié) 林明楷等［23］在人眼小梁細胞體外培養(yǎng)中，利用RT-PCR檢測發(fā)現(xiàn)，其AQP-1的mRNA的表達受地塞米松抑制。Stoenoiu等［24］在研究大鼠腹膜水分子的轉運發(fā)現(xiàn)高劑量地塞米松可促使AQP-1 mRNA與蛋白表達增加，抑制地塞米松的作用可使AQP-1蛋白表達水平降低。由此推斷糖皮質激素可能參與調節(jié)AQP-1表達水平。Kozono等［25］觀察大鼠胎肺和成年肺AQP-1表達認為糖皮質激素可在轉錄水平上誘導其表達，前者的mRNA表達增加可達6倍，并且發(fā)現(xiàn)糖皮質激素反應元件存在于AQP-1啟動子中，提示內分泌激素可調節(jié)AQP-1的表達。

3.4 其他因素的調節(jié) 陳會敏等［26］觀察小鼠肺組織AQP-1的表達與低溫的關系發(fā)現(xiàn)，低溫狀態(tài)下肺組織AQP-1蛋白表達明顯低于常溫，由此推測溫度與AQP-1的表達有關。李爾然等［27］在體外培育的鼠成纖維細胞中，用碘乙酰胺誘導其AQP-1的表達發(fā)現(xiàn)，碘乙酰胺可通過影響線粒體功能，改變能量代謝誘導AQP-1的表達。由此測斷AQP-1的表達與能量代謝有關。Lahajnar等［28］闡述了對氯汞苯甲酸(pCMB)通過作用于AQP-1DE Cys189的自由巰基，影響AQP-1的產生，從而抑制水的通透。此外AQP-1還受到環(huán)境pH值和磷酸化、細胞間黏附分子、E-選擇素和白介素-8等炎癥因子的調節(jié)。

4 AQP-1與糖尿病視網(wǎng)膜病變

糖尿病視網(wǎng)膜病變(DR)是視網(wǎng)膜新生血管性疾病，即是指新血管長入伴有點片狀出血，軟、硬性滲出和增殖等一系列病理改變產生的致盲性玻璃體視網(wǎng)膜性疾病。由于視網(wǎng)膜微小血管周細胞和血管內皮細胞受損害，視網(wǎng)膜內屏障遇到破壞，毛細血管閉塞，致使視網(wǎng)膜組織缺血缺氧，誘導視網(wǎng)膜再生血管生長因子釋放，從而產生視網(wǎng)膜新生血管。

DR是糖尿病在視網(wǎng)膜上發(fā)生代謝紊亂及內分泌系統(tǒng)受到侵害的直接反映，是臨床常見且多發(fā)的全身性眼底病變，是糖尿病的全身并發(fā)癥之一，發(fā)病率逐年增高［29］。其發(fā)生發(fā)展是很長的臨床過程，初期的病理特征為視網(wǎng)膜微血管病變，進而出血、黃斑水腫等一系列的視網(wǎng)膜病變。黃斑水腫是DR早期患者視力不佳的重要原因，糖尿病視網(wǎng)膜微小血管病變導致視網(wǎng)膜屏障破壞，血漿成分滲出，是視網(wǎng)膜水腫形成的主要原因［30］。但近些年來的研究發(fā)現(xiàn)糖尿病視網(wǎng)膜病變的視網(wǎng)膜水腫形成機制涉及多種因素。Mori等［31］在研究中發(fā)現(xiàn)視網(wǎng)膜血管滲漏是糖尿病視網(wǎng)膜病變早期發(fā)生黃斑水腫的主要原因。此外，血-視網(wǎng)膜屏障主動轉運機制異常也是其重要發(fā)展因素。以往對DR發(fā)病機制的研究表明，DR的病因是極其復雜的，隨著分子生物技術的不斷發(fā)展，發(fā)現(xiàn)體液代謝異常在糖尿病性視網(wǎng)膜病變中發(fā)揮重要作用，而作為細胞膜特異轉運水的AQP，是影響組織體液代謝的關鍵因素之一。AQP與水電解質轉運水平的視網(wǎng)膜微血管病變發(fā)病機制有關，是糖尿病的分子水平研究內容之一。

AQP-1的分布極為廣泛，機體內涉及水分子轉運較多的組織和細胞均存在AQP-1。近來研究表明AQP-1參與了新生血管的形成［32］。血管新生是復雜的生理過程，涵蓋內皮細胞活化、遷移、分化及增殖［33］。視網(wǎng)膜新生血管由兩種細胞組成，即內皮細胞和周細胞，視網(wǎng)膜是全身含周細胞最多的組織［34］。內皮細胞和周細胞是各種血管生成和抑制因素作用的靶細胞，兩者的相互作用是正常血管的形成、保持穩(wěn)定、重構以及功能正常發(fā)揮的基礎。王洵等［35］在對培養(yǎng)的大鼠和牛的視網(wǎng)膜微血管周細胞進行檢測時發(fā)現(xiàn)這兩個種屬的周細胞均有明顯的AQP-1表達，證實了AQP-1在周細胞的表達，并揭示AQP-1可能通過周細胞參與血管形成。Kaneko等［17］在研究視網(wǎng)膜疾病時發(fā)現(xiàn)通過 siRNA沉默AQP-1可在缺氧條件下抑制內皮生長因子的表達與信號傳導進而抑制血管新生，改善新生血管的通透性，這也證實了AQP-1經(jīng)由血管內皮生長因子的獨立信號通路參與缺氧誘導下血管的生成。血管內皮生長因子是內皮細胞中作用最強，且最具有特異性的血管形成因子之一，對血管內皮細胞發(fā)揮特異性作用，促進其增殖，誘發(fā)新生血管的生成以及提高血管的通透性［36］。

Masahide等［37］研究發(fā)現(xiàn)DR除出現(xiàn)血視網(wǎng)膜屏障的異常，毛細血管的退化及新生血管的形成為特征的微血管病變外，視網(wǎng)膜神經(jīng)膠質細胞的功能障礙和神經(jīng)元的死亡也是其常見的病理特征。視網(wǎng)膜本身的結構特殊性導致視神經(jīng)組織較易受損，因此視神經(jīng)組織受損和微血管病變可能都在糖尿病視網(wǎng)膜病變的發(fā)生中起重要作用［38］。Chihara 等［39］研究認為糖尿病視網(wǎng)膜病變的初期主要表現(xiàn)在視網(wǎng)膜神經(jīng)纖維層的受損，這和Ozdek等［40］的研究結果相似。Tomassoni等［41］研究報道在生理狀態(tài)下，體外培養(yǎng)的星形膠質細胞并不表達AQP-1，而在腦梗死等病理狀態(tài)下腦星形膠質細胞內表達AQP-1增加，與 Tait等［42］報道的一致。Eric 等［43］也報道了體外培養(yǎng)的星形細胞在應激狀態(tài)下AQP-1表達增多，并揭示了AQP-1在活性星形細胞中通過MAPK信號傳導誘導產生。因此在視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細胞糖尿病引起代謝應激可發(fā)生代償機制的改變，神經(jīng)膠質細胞介導的水轉運對維持神經(jīng)元的活性具有非常重要的作用。據(jù)此可以推測AQP-1在DR等病理狀態(tài)下引起的視網(wǎng)膜病變中發(fā)揮重要作用，但其表達調控機制有待進一步探討。

AQP的發(fā)現(xiàn)具有非常重要的理論意義和實用價值。水分子不僅可通過脂質雙分子層的擴散效應，而且還能夠借助細胞膜蛋白的特異性轉運，對傳統(tǒng)的膜轉運及水代謝紊亂疾病有了新的認識及治療途徑。AQP在眼內的表達以AQP-1分布最為廣泛［44-45］。目前已有研究證實，AQP-1在視網(wǎng)膜的無長突細胞［9］、色素上皮細胞［11］和光感受器細胞［10］等多種細胞均有表達，主要分布于外側視網(wǎng)膜。這種特征性的分布模式提示AQP-1對維持視網(wǎng)膜內水、電解質轉運均衡的調節(jié)和正常視覺功能起重要的作用。因此，通過對AQP-1的深入研究，明確地了解其在眼組織中的表達調控機制，以調節(jié)AQP-1表達為治療手段將為從分子水平治療糖尿病視網(wǎng)膜病變和其他血管疾病的靶點提供新的思路和方法。

［1］ Zelenina M，Zelenin S，Aperia A.Water channels(aquaporins)and their role for postnatal adaptation［J］.Pediatr Res，2005，57(5 Pt 2):47R-53R.

［2］ Hachez C，Chaumont F.Aquaporins:a family of highly regulated multifunctional channels［J］.Adv Exp Med Biol，2010，679:1-17.

［3］ Preston GM，Agre P.Isolation of the cDNA for erythrocyte integral membrane protein of 28 kilodaltons:member of an ancient channel family［J］.Proc Natl Acad Sci USA，1991，88(24):11110-11114.

［4］ Agre P，Sasaki S，Chrispeeis MJ.Aquaporins:a family of water channel proteins［J］.Am J Physiol，1993 265(3Pt2):F461.

［5］ Zeidel ML，Nielsen S，Smith BL，et al.Ultrastructure，pharmacologic inhibition，and transport selectivity of aquaporin channel-forming integral protein in proteoliposomes［J］.Biochemistry，1994，33(6):1606-1615.

［6］ Deen PM，Weghuis DO，Geurs van Kessel A，et al.The human gene for water channel aquaporin 1(AQP1)is localized on chromosome 7p15-p14［J］.Cytogenet Cell Genet，1994，65(4):243-246.

［7］ Jung JS，Preston GM，Smith BL，et al.Molecular structure of the water channel through aquaporin CHIP.The hourglass model［J］.J Biol Chem，1994，269(20):14648-14654.

［8］ Wang Y，Tajkhorshid E.Molecular mechanisms of conduction and selectivity in aquaporin water channels［J］.J Nutr，2007，137(6Supp11):1509-1515.

［9］ Kim IB，Oh SJ，Nielsen S，et al.Immunocytochemical localization of aquaporin 1 in the rat retina［J］.Neurosci Lett，1998，244(1):52-54.

［10］ Iandiev I，Pannicke T，Reichel MB，et al.Expression of aquaporin-1 immunoreactivity by photoreceptor cells in the mouse retina［J］.Neurosci Lett，2005，388(2):96-99.

［11］ Stamer WD，Bok D，Hu J，et al.Aquaporin-1 channels in human retinal pigment epithelium:role in transepithelial water movement［J］.Invest Ophthalmol Vis Sci，2003，44(6):2803-2808.

［12］ Zhang D，Vetrivel L，Verkman AS.Aquaporin deletion in mice reduces intraocular pressure and aqueous fluid production［J］.J Gen Physiol，2002，119(6):561-569.

［13］ Yu D，Thelin WR，Randell SH，et al.Boucher.Expression profiles of aquaporins in rat conjunctiva，cornea，lacrimal gland and Meibomian gland［J］.Exp Eye Res，2012，103:22-32.

［14］ Oshio K，Watanabe H，Song Y，et al.Reduced cerebrospinal fluid production and intracranial pressure in mice lacking choroid plexus water channel Aquaporin-1［J］.FASEB J，2005，19(1):76-78.

［15］ Mobasheri A，Airley R，Hewitt SM，et al.Heterogeneous expression of the aquaporin1(AQP1)water channel in tumors of the prostate，breast，ovary，colon and lung:a study using high density multiple human tumor tissue microarrays［J］.Int J Oncol，2005，26(5):1149-1158.

［16］ Tsushima K，King LS，Aggarwal NR，et al.Acute lung injury review［J］.Intern Med，2009，48(9):621-630.

［17］ Kaneko K，Yagui K，Tanaka A，et al.Aquaporin 1 is required for hypoxia-inducible angiogenesis in human retinal vascular endothelial cells［J］.Microvasc Res，2008，75(3):297-301.

［18］吳琴琴，陳玉成，姜小飛，等.缺氧條件下體外培養(yǎng)血管內皮細胞AQP1表達的變化［J］.四川大學學報:醫(yī)學版，2008，39(6):916-920.

［19］ Conner MT，Conner AC，Brown JE，et al Membrane trafficking of aquaporin 1 is mediated by protein kinase C via mecrotubules and regulated by tonicity［J］.Biochemistry，2010，49(5):821-823.

［20］ Huang M，Wu JC.Molecular imaging of RNA interference therapy targeting PHD2 for treatment of myocardial ischemia［J］.MethodsMol Biol，2011，709:211-221.

［21］ Marinelli RA，Tietz PS，Pham LD，et al.Secretin induces the apical insertion of aquaporin-1 water channels in rat cholangiocytes［J］.Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol，1999，276(1 Pt 1):G280-G286.

［22］ Rentsch RL，Damsgaard R，Lundby C，et al.Effects of darbepoetin injections on erythrocyte membrane transport protein exprssions in humans［J］.J Appl Physiol，2006，101(1):164-168.

［23］林明楷，葛 堅，黃楚龍，等.地塞米松對人眼小梁細胞水通道蛋白-1 表達的影響［J］.實驗研究，2002，13(12):713-714.

［24］ Stoenoiu MS，Ni J，Verkaeren C，et al.Corticosteroids induce expression of aquaporin-1 and increase transcellular water transport in rat perioneum［J］.J Am Soc Nephrol，2003，14(3):555-565.

［25］ Kozono D，Yasui M，King LS，et al.Aquaporin water channels:atomicstructure and molecular dynamics meet clinical medicine［J］.J Clin Invest，2002，109(11):1395-1399.

［26］陳會敏，張六通，李 蓉.外寒對小鼠肺組織水通道蛋白-1表達影響的實驗研究［J］.時珍國醫(yī)國藥，2012，23(4):1025-1026.

［27］李爾然，洪 欣，劉 霞，等.碘乙酰胺誘導成纖維細胞水通道蛋白1的表達具有能量依賴性［J］.南方醫(yī)科大學學報，2011，31(1):28-32.

［28］ Lahajnar G，Pecar S，Sepe A.Na-nitroprusside and HgCI2 modify the water permeability and volume of human erythrocytes［J］.Bioelectrochemistry，2007，70(2):462-468.

［29］徐幼橋，李偉求，江時森，等.老年2型糖尿病患者急性心肌梗死早期血糖變異對冠狀動脈病變的影響［J］.東南國防醫(yī)藥，2013，15(2):122-124.

［30］ Lin W，Dent SY.Functions of histone-modifying enzymes in development［J］.Curr Opin Genet Dev，2006，16(2):137-142.

［31］ Mori F，Hikichi T，Takahashi J，et al.Dysfunction of active transport of blood-retinal barrier in patients with clinically significant macular edema in type 2 diabetes［J］.Diabetes Care，2002，25(7):1248-1249.

［32］ Saadoun S，Papadopoulos MC，Davies DC，et al.Increased aquaporin 1 water channel expression in human brain tumours［J］.Br J Cancer，2002，87(6):621-623.

［33］ Campbell SC.Advances in angiogenesis research:relevance to urological oncology［J］.J Urol，1997，158(5):1663-1674.

［34］ Sims DE.Diversity within pericytes［J］.Clin Exp Pharmacol Physiol，2000，27(10):842-846.

［35］王 洵，唐羅生，唐 朝，等.半導體激光誘導大鼠脈絡膜新生血管模型的建立［J］.中國現(xiàn)代醫(yī)學雜志，2005，15(9):1326-1329.

［36］ Jackson MW，Bentel JM，Tilley WD.Vascular endothelial growth factor(VEGF)expression in prostate cancer and benign prostatic hyperplasia［J］.J Urol，1997，157(6):2323-2328.

［37］ Masahide F，Yoriko N，Masanori F，et al.Altered expression of aquaporins 1 and 4 coincides with neurodegenerative events in retinas of spontaneously diabetic Torii rats［J］.Experimental Eye Research，2010，90(1):17-25.

［38］ AntonettiDA，Barber AJ，Bronson SK，et al.Diabetic retinopathy:seeing beyond glucose-induced microvascular disease［J］.Diabetes，2006，55(9):2401-2411.

［39］ Chihara E，Matsuoka T，Ogura Y，et al.Retinal nerve fiber layer defect as an early manifestation of diabetic retinopathy［J］.Ophthalmolgy，1993，100(8):1147-1151.

［40］ Ozdek S，Lonneville YH，Onol M，et al.Assessment of nerve fiber layer in diabetic patients with scanning laser polarimetry［J］.Eye(Lond)，2002，16(6):761-765.

［41］ Tomassoni D，Bramanti V，Amenta F.Expression of aquaporins 1 and 4 in the brain of spontaneously hypertensive rats［J］.Brain Res，2010，1325:155-163.

［42］ Tait MJ，Saadoun S，Bell BA，et al.Water movements in the brain:role of aquaporins［J］.Trends Neurosci，2008，31(1):37-43.

［43］ Eric MC，Harald S.MAPK Induces AQP1 expression in astrocytes following Injury［J］.Glia，2010，58(2):209-217.

［44］ Patil RV，Saito I，Yang X，et al.Expression of aquaporins in the rat ocular tissue［J］.Exp Eye Res，1997，64(2):203-209.

［45］ Hamann S，Zeuthen T，La Cour M，et al.Aquaporin in complex tissues:distribution of aquaporins 1-5 in human and rat eye［J］.Am J Physiol，1998，274(5 Pt 1):1332-1345.