基于中國臨床證據(jù)的前列地爾對DPN患者神經(jīng)傳導(dǎo)速度作用的Meta分析

方朝暉，趙進東，丁 雷，劉 劍，楊 雪，杜 雪，張文錦

(安徽中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院內(nèi)分泌科，安徽合肥 230031)

近年來，由于我國人民飲食結(jié)構(gòu)、生活方式較前發(fā)生了巨大改變，糖尿病的發(fā)病已在我國迅速蔓延，其中成人2型糖尿病發(fā)病率高達11．6%［1]，成為嚴重危害人類健康的一類慢性重大疑難疾病，需要多方面共同參與、努力，來防控糖尿的發(fā)生。由于糖尿病發(fā)病趨于年輕化，從而部分患者的病程將長達40余年，因此伴隨糖尿病性周圍神經(jīng)病變(DPN)的發(fā)病率也在逐年上升，約50% ～80%的糖尿病患者會伴有DPN。若治療DPN不及時，往往加重病情，嚴重影響患者的生存質(zhì)量，甚至發(fā)生肢體壞疽，尤其是下肢更多見，而被迫行截肢手術(shù)［2－3]，給患者及家庭、社會帶來沉重的負擔(dān)。DPN患者在糖尿病常規(guī)降糖基礎(chǔ)上，加用前列地爾治療，可以改善患者臨床癥狀及體征，提高中醫(yī)證候積分，提高神經(jīng)傳導(dǎo)速度，從而改善患者生存質(zhì)量。本研究對國內(nèi)臨床上有關(guān)前列地爾治療DPN患者臨床療效的研究報道進行Meta分析，旨在評價前列地爾治療DPN的療效，為臨床應(yīng)用該藥防治DPN提供最佳的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。

1 研究內(nèi)容及方法

1．1 納入標(biāo)準 本研究所觀察的病例均來源于從數(shù)據(jù)庫檢索到的有關(guān)前列地爾防治DPN的隨機對照試驗(RCT)，不論是否采用或不采用盲法;納入的文獻均為中國研究的資料;受發(fā)表時間的限制;不受患者年齡、性別、病程的限制。

1．2 排除標(biāo)準 研究數(shù)據(jù)明顯有誤、研究資料無基線數(shù)據(jù);非隨機對照試驗;研究使用的統(tǒng)計方法不正確;無法獲得研究全文的試驗;治療組為中藥或其他方法聯(lián)合前列地爾干預(yù)的試驗;以計數(shù)資料表示治療效果的臨床觀察;糖尿病以外其他疾病所導(dǎo)致伴發(fā)的DPN。

1．3 干預(yù)措施與結(jié)局指標(biāo) 對照組給予維生素B1、維生素B12及甲鈷胺常規(guī)治療;試驗組在對照組基礎(chǔ)上加用前列地爾(劑量、劑型、用法、療程等不限)。結(jié)局指標(biāo)為運動、感覺神經(jīng)傳導(dǎo)速度的變化(正中神經(jīng)及腓總神經(jīng))。

1．4 檢索方法 計算機檢索中外文數(shù)據(jù)庫:Pubmed數(shù)據(jù)庫、Cochrane圖書館臨床對照試驗資料庫、中國知網(wǎng)期刊全文數(shù)據(jù)庫等相關(guān)資料。通過智能檢索—人工粗篩—閱讀全文的方法獲取符合納入標(biāo)準及排除標(biāo)準的臨床研究文獻。檢索詞包括“diabetic peripheral neuropathy”，“Alprostadil”、“糖尿病周圍神經(jīng)病變”，“前列地爾”等。檢索時限均為從建庫至2013年12月。

1．5 文獻篩選、資料提取及質(zhì)量評價 聘請兩位評價員，經(jīng)統(tǒng)一培訓(xùn)后，獨立閱讀所獲得研究的題目和摘要，詳盡閱讀可能納入研究的全文，根據(jù)以上步驟進行篩選與排除，最終確定是否納入。按照“文獻信息提取表”及“方法學(xué)質(zhì)量評估表”［5]提取和錄入資料，提取資料內(nèi)容包括文獻的基本特征(文獻作者，文獻出處等)、研究類型(隨機對照、雙盲等)、干預(yù)措施、測量指標(biāo)(神經(jīng)傳導(dǎo)速度)及研究結(jié)果等。如遇分歧則通過雙方討論或由第三者討論協(xié)助決定。納入的文獻采用國際通用的Jadad質(zhì)量記分法進行評分［4]。分別按隨機(有隨機為1分，具體隨機方法加1分);雙盲(有雙盲為1分，具體雙盲方法加1分);不良事件(有不良事件和(或)原因為1分)評估研究質(zhì)量?？偡譃?分，分數(shù)≥3分為高質(zhì)量研究;分數(shù)為1～2分為低質(zhì)量研究。

1．6 統(tǒng)計學(xué)方法 采用 RevMan系統(tǒng)評價選件5．2版本進行Meta分析。將資料進行綜合，首先對納入的研究進行同質(zhì)性檢驗，并根據(jù)P值進行效應(yīng)模型的選擇。異質(zhì)性分析采用χ2檢驗，P＞0．1時不存在異質(zhì)性，應(yīng)用固定效應(yīng)模型進行分析［6];P≤0．1且I2＞50%時，認為存在高度異質(zhì)性，應(yīng)用隨機效應(yīng)模型進行分析［7];P≤0．1且 I2≤50%時，認為存在低、中度異質(zhì)性，應(yīng)用隨機效應(yīng)模型進行分析［7]。連續(xù)變量應(yīng)用標(biāo)準化均數(shù)差(MD)及95%可信區(qū)間(95%CI)。

表1 納入研究文獻的一般情況

2 研究結(jié)果

2．1 文獻檢索結(jié)果 按照本研究檢索方法，最初檢索到已發(fā)表的45篇中文文獻納入研究。通過閱讀初篩文獻的題目、摘要后，剔除文獻26篇。再仔細閱讀初篩文獻的全文，因文獻無基線資料描述、結(jié)局測量指標(biāo)與研究觀察指標(biāo)完全不同等原因而排除，最終納入11篇符合納入標(biāo)準的文獻［8－18]。共納入935例研究患者，均為基于中國臨床證據(jù)的RCT。所納入研究的基本特征見表1。

2．2 納入研究的方法學(xué)質(zhì)量 納入本次研究［8－18]

每組的樣本量范圍是20～90例，約42例，但均未敘述研究樣本量的計算方法及說明。5項研究均隨機分組，但具體隨機方法未提及。無一項研究提及盲法使用的情況，各研究均明確提出組間基線資料相似性良好，并進行了可比性檢驗。無研究描述依存性分析。按照Cochrane系統(tǒng)評價原則對納入本研究的方法學(xué)進行質(zhì)量評價，3分4篇，2分6篇，1分1篇。見表1。

2．3 正中神經(jīng)的運動神經(jīng)傳導(dǎo)速度變化值分析

對納入研究的11篇文獻［8－18]進行統(tǒng)計，異質(zhì)性分析結(jié)果提示納入的研究文獻數(shù)據(jù)存在明顯異質(zhì)性(P＜0．1，I2=88%)，應(yīng)用隨機效應(yīng)模型對文獻進行Meta分析，結(jié)果提示:前列地爾可提高運動神經(jīng)傳導(dǎo)速度—正中神經(jīng)［MD= －5．63，95%CI(－6．05，－5．20)，P ＜0．01]。具體內(nèi)容見圖1。

2．4 腓總神經(jīng)的運動神經(jīng)傳導(dǎo)速度變化值分析

對納入研究的11篇文獻［8－18]進行統(tǒng)計，異質(zhì)性分析結(jié)果顯示存在明顯異質(zhì)性(P＜0．1，I2=88%)，應(yīng)用隨機效應(yīng)模型對文獻進行Meta分析，結(jié)果提示:前列地爾可提高運動神經(jīng)傳導(dǎo)速度—腓總神經(jīng)［MD= － 5．87，95%CI(－ 6．31，－ 5．43)，P ＜0．01]。具體內(nèi)容見圖2。

2．5 正中神經(jīng)的感覺神經(jīng)傳導(dǎo)速度變化值分析

對納入研究的11篇文獻［8－18]進行統(tǒng)計，異質(zhì)性分析結(jié)果顯示存在明顯異質(zhì)性(P＜0．1，I2=80%)，應(yīng)用隨機效應(yīng)模型對文獻進行Meta分析，結(jié)果顯示:前列地爾可提高感覺神經(jīng)傳導(dǎo)速度—正中神經(jīng)［MD= － 5．51，95%CI(－ 5．96，－ 5．06)，P ＜0．01]。具體內(nèi)容見圖3。

圖1 兩組患者運動神經(jīng)傳導(dǎo)速度—正中神經(jīng)變化值分析

圖2 兩組患者運動神經(jīng)傳導(dǎo)速度—腓總神經(jīng)變化值分析

圖3 兩組感覺神經(jīng)傳導(dǎo)速度—正中神經(jīng)變化值分析

2．6 腓總神經(jīng)的感覺神經(jīng)傳導(dǎo)速度變化值分析

對納入的11項研究［8－18]進行分析，異質(zhì)性分析結(jié)果顯示存在明顯異質(zhì)性(P＜0．1，I2=88%)，應(yīng)用隨機效應(yīng)模型對文獻進行Meta分析，結(jié)果顯示:前列地爾可提高感覺神經(jīng)傳導(dǎo)速度—腓總神經(jīng)［MD= －4．91，95%CI(－5．35，－4．48)，P ＜0．01]。具體內(nèi)容見圖4。

圖4 兩組患者感覺神經(jīng)傳導(dǎo)速度—腓總神經(jīng)變化值分析

3 討論

糖尿病患者可因葡萄糖氧化受抑制，血液粘度增高、微血管受損等導(dǎo)致神經(jīng)細胞缺血缺氧，促使神經(jīng)病變的發(fā)生。DPN患者臨床癥狀多以雙側(cè)肢體末端出現(xiàn)對稱性持續(xù)性疼痛、麻木及感覺減退為主，多于夜間加重，給患者帶來極大痛苦，嚴重影響其生活質(zhì)量［19]。臨床治療DPN的方法較多，如維生素B12、甲鈷胺、前列腺素E1、硫辛酸、丹紅注射液、加味黃芪桂枝五物湯等。但具有臨床循證醫(yī)學(xué)證據(jù)能夠明顯提高神經(jīng)傳導(dǎo)速度的藥物尚較少。前列地爾是前列腺素E1以脂微球為載體的一種新型制劑，具有較強的促進血管擴張及抑制血小板聚集的功效，從而改善微循環(huán)，改善臨床癥狀及體征，其對DPN患者的治療有效率日趨備受關(guān)注。

在前列地爾治療DPN的文獻中，雖結(jié)局指標(biāo)的選擇尚缺乏規(guī)范的標(biāo)準，但本文采用較為公認的神經(jīng)傳導(dǎo)速度作為參照標(biāo)準，利于本研究的療效的綜合評價。本研究通過 Meta分析的方法，比較了DPN常規(guī)降糖和(或)聯(lián)合營養(yǎng)神經(jīng)藥物治療與加用前列地爾組與對照組比較，在提高腓總神經(jīng)、正中神經(jīng)的運動神經(jīng)及感覺神經(jīng)傳導(dǎo)速度方面治療組優(yōu)于對照組，兩組間比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0．05)。具體為前列地爾組能進一步提高正中神經(jīng)及腓神經(jīng)的運動神經(jīng)傳導(dǎo)速度［MD=－5．63，95%CI(－ 6．05，－ 5．20)，P ＜ 0．01]，［MD= － 5．87，95%CI(－6．31，－5．43)，P ＜0．01];提高正中神經(jīng)及腓神經(jīng)的感覺神經(jīng)傳導(dǎo)速度［MD=－5．51，95%CI(－ 5．96，－ 5．06)，P ＜ 0．01]，［MD=－4．91，95%CI(－5．35，－4．48)，P ＜0．01]，進而改善臨床癥狀，提高臨床療效。

前列腺素E的前期研究結(jié)論顯示其可在一定程度上改善微循環(huán)，增加神經(jīng)血管的血流灌注，觸發(fā)髓鞘形成及神經(jīng)軸突再生，修復(fù)受損的神經(jīng)，提高了神經(jīng)的傳導(dǎo)速度［20－21]。前列地爾利用脂微球載體將前列腺E包裹，減少其在肺臟的失活，增強其靶向性，盡可能發(fā)揮擴張血管的作用，使血液供應(yīng)到神經(jīng)內(nèi)膜的量增加，抑制血小板凝集，改善周圍神經(jīng)循環(huán)及血供，進而促進受損神經(jīng)纖維的修復(fù)，提高神經(jīng)傳導(dǎo)速度，這是其具有確切臨床療效的可能作用機制。同時降低了前列腺素E1對血管的刺激作用，減少不良反應(yīng)的發(fā)生。因此，前列地爾治療DPN是有效的。本研究納入的樣本量較少，沒有多中心、大樣本的研究;納入研究質(zhì)量不高，均為國內(nèi)的研究，臨床證據(jù)等級偏低;療程較短，缺乏長期隨訪資料，且未報道失訪及退出原因等是本研究的局限性。DPN患者需要長期鞏固治療，而臨床上前列地爾卻以靜脈滴注為主，這就降低了患者的依存性，給臨床使用也帶來一定的局限性。

［1] Xu Y，Wang L，Jiang H，et al．Prevalence and Control of Diabetes in Chinese Adults［J]．JAMA，2013，310(9):948 －958．

［2] 陳灝珠．實用內(nèi)科學(xué)(糖尿病周圍神經(jīng)病變)［M]．12版．北京:人民衛(wèi)生出版社，2005:1030－1032．

［3] 方朝暉，趙進東．芪歸糖痛寧顆粒治療糖尿病周圍神經(jīng)病變臨床觀察［J]．中醫(yī)藥臨床雜志，2012，24(2):126 －128．

［4] Jadad AR，Moore RA，Carroll D，et al．Assessing the quality of reports of randomized clinical trials:is blinding necessary?［J]．Control Clin Trials，1996，17:1 －12．

［5] Higgins JPT，Altman DG，Sterne JAC，editors．Chapter 8:Assessing risk of bias in included studies．In:Higgins JPT，Green S，editors．Cochrane Handbook for Systematic Reviews of Interventions Version 5．1．0(updated March2011)［M]．The Cochrane Collaboration，2011:133 －135．

［6] 陳長生，徐勇勇．第十四講，如何進行Meta分析［J]．中華預(yù)防醫(yī)學(xué)雜志，2003，37(2):138 －140．

［7] 孫瑞元，鄭青山 主編．?dāng)?shù)學(xué)藥理學(xué)新論［M]．北京:人民衛(wèi)生出版社，2004:631－666．

［8] 馬開顏，李 青．注射用前列地爾治療糖尿病周圍神經(jīng)病變的療效觀察［J]．基層醫(yī)學(xué)論壇，2009，13(8):698 －700．

［9] 趙涌琪，蔣曉江．前列地爾注射液治療糖尿病周圍神經(jīng)病變臨床療效觀察［J]．檢驗醫(yī)學(xué)與臨床，2011，8(17):2107－2108．

［10]周慧南，宋志成．前列地爾注射液治療糖尿病周圍神經(jīng)病變療效觀察［J]．中國臨床保健雜志，2010，13(2):167 －168．

［11]陳玉珠．前列地爾注射液治療糖尿病周圍神經(jīng)病變30例［J]．福建醫(yī)藥雜志，2010，32(3):137 －138．

［12]楊 麗．前列地爾治療糖尿病周圍神經(jīng)病的療效觀察［J]．錦州醫(yī)學(xué)院學(xué)報，2006，27(1):95．

［13]吳彥紅，趙 霞．前列地爾治療糖尿病周圍神經(jīng)病變臨床療效分析［J]．中國實用醫(yī)藥，2008，3(35):145 －146．

［14]鐘守國．前列地爾治療糖尿病周圍神經(jīng)病變療效觀察［J]．實用全科醫(yī)學(xué)，2006，4(3):353 －354．

［15]譚元菊，安 崢．前列地爾治療糖尿病性周圍神經(jīng)病變的臨床研究［J]．中國醫(yī)院用藥評價與分析，2004，4(3):175 －177．

［16]王樹國，劉 星．前列地爾治療糖尿病周圍神經(jīng)病變的臨床觀察［J]．吉林醫(yī)學(xué)，2006，27(7):719－722．

［17]呂愛玲，阮愛兵．前列地爾治療糖尿病神經(jīng)病變33例臨床觀察［J]．臨床薈萃，2004，19(8):459 －460．

［18]高健康，李育晴．凱時治療糖尿病神經(jīng)病變［J]．基層醫(yī)學(xué)論壇，2006，10(12):24 －25．

［19]徐 晗，吳 敏．加味白薇煎治療痛性糖尿病神經(jīng)病變［J]．長春中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報，2014，30(3):478 －480．

［20]陳曉云，楊庚明，趙義娟，等．前列地爾治療糖尿病周圍神經(jīng)病變初步探討［J]．新醫(yī)學(xué)，2000，31(9):545 －546．

［21] Shindo H，Tawata M，Inoue M，et al．The effect of prostagiandin E1．Aipha CD on vibratory threshold determinded with the SMC－5 vibrometer in patients with diabetic neuropathy［J]．Diabetes Research Clinical Practice，1994，24(3):173 －180．