血清IMA聯(lián)合血漿D－二聚體對比螺旋CT對肺栓塞患者的診斷指導(dǎo)意義

黃國華

(廣東省佛山市高明區(qū)人民醫(yī)院呼吸內(nèi)科，廣東佛山 528500)

肺栓塞(PE)是一類嚴(yán)重威脅人類健康的疾病，是呼吸循環(huán)功能障礙的病理生理綜合征，主要原因是來自全身的栓子阻塞肺動脈系統(tǒng)引起。其早期臨床表現(xiàn)非特異，檢查指標(biāo)指向性差，病死率及誤診率極高。目前診斷PE的最主要的血液學(xué)指標(biāo)為D－二聚體，其敏感性較強，但特異性較差。為了提高診斷PE的敏感性及特異性，更好評估其預(yù)后，尋找特異性更佳，或聯(lián)合診斷能起到互補作用的標(biāo)志物是非常必要的。通過文獻(xiàn)及理論探討，我們發(fā)現(xiàn)缺血修飾蛋白(IMA)是潛在的有效標(biāo)志物。因此我們研究了可疑PE患者中IMA及D－二聚體的變化，并對照CT肺動脈造影CTPA結(jié)果，對結(jié)果進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析，探討IMA及D－二聚體對PE診斷的價值，為PE的診斷和危險分層提供新的參考依據(jù)。

1 資料與方法

1．1 臨床資料 選擇(2008年1月至2014年6月)期間我院呼吸科56例疑似PE患者?；颊吲R床表現(xiàn)有:呼吸困難、胸痛、咯血、下肢腫脹或深靜脈血栓病史。其中男性24例，女性32例，診斷依據(jù)為2010年版《急性肺血栓栓塞癥診斷治療中國專家共識》［1]。所有疑似患者均行CTPA檢查，明確診斷30例，年齡(65．13±15．94)歲;造影檢查排除肺栓塞，但有急性心梗、冠脈支架植入術(shù)、腫瘤及慢性阻塞性肺疾病(COPD)病史患者26例作為非PE組，年齡(70．65±12．78)歲;同時選擇30例健康人設(shè)為對照組，男性12例，女性18例，年齡(60．23±10．17)歲。各組在年齡、性別、身高、體重方面均無顯著性差異(P ＞0．05)。

1．2 方法 所有疑似PE患者及對照組健康者入院后即抽血檢驗IMA、D－二聚體，并與30 min內(nèi)送檢。同時記錄所有入選者年齡、性別，對疑似PE患者組記錄生命體征、發(fā)病情況，完善心電圖、心肌損傷標(biāo)志物、超聲心動圖、血常規(guī)、生化功能，并行CTPA檢查。

根據(jù)檢查結(jié)果，將疑似患者分為PE組及非PE組。根據(jù)美國心臟協(xié)會指南，依據(jù)以下三方面進(jìn)行進(jìn)行評價，將確診的PE患者進(jìn)行危險分層(表1)，分為高危，中危，低危3個亞組［2]:(1)血流動力學(xué)是否穩(wěn)定;(2)右心室功能不全征象是否存在;(3)心肌有無損傷。其中，高危組:大面積肺栓塞組，急性肺栓塞伴有持續(xù)低血壓或心源性休克(收縮壓＜90 mmHg或較基礎(chǔ)血壓下降幅度≥40 mmHg，持續(xù)15 min以上，排除其他原因(心律失常、低血容量、敗血癥、左室功能不全等)引起血壓下降因素;中危組:次大面積肺栓塞組，急性肺栓塞不伴有血流動力障礙(收縮壓≥90 mmHg)，但合并右心功能不全或心肌損傷(有心臟超聲、心電圖、BNP/NT－proBNP、cTnI/cTnT異常改變);低危組:血流動力學(xué)穩(wěn)定，血壓正常，心肌標(biāo)志物和右室功能正常。

表1 PE患者危險分層

1．3 儀器和試劑 MA檢測:采用白蛋白－鈷離子結(jié)合原理測量IMA值。D－二聚體測定:采用免疫比濁法，分別使用OlympusAU 5400全自動分析儀及ACL TOP全自動凝血分析儀檢測，根據(jù)配套試劑盒的參數(shù)表設(shè)置參數(shù)。螺旋CT采用西門子公司生產(chǎn)16排螺旋CT機(jī)，碘海醇造影劑造影，掃描結(jié)束進(jìn)行三維圖像重建。

1．4 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS 17．0統(tǒng)計軟件，定量數(shù)據(jù)以(x±s)表示，各組間對比采用t檢驗，若數(shù)據(jù)不符合正態(tài)分布，則采用非參數(shù)檢驗。通過ROC曲線取得診斷PE的最佳cut－off值。P＜0．05判定差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2．1 IMA、D－二聚體測定結(jié)果 186例受測人員被分為3組，分別為PE組、非PE組及對照組，3組間年齡無差別。PE組IMA、D－二聚體值與非PE組及對照組均有統(tǒng)計學(xué)差異(表2)。

圖1 IMA檢測PE的ROC曲線

2．2 聯(lián)合IMA與D－二聚體診斷肺栓塞敏感性、特異性、陽性預(yù)測值、陰性預(yù)測值 (1)IMA:ROC曲線下面積為0．815，SD 0．054，95%CI 0．733 ～0．936，cut－off值為62．8 U·mL－1，診斷 PE 的敏感性86．3%，特異性81．5%。

(2)D－二聚體:ROC曲線下面積為0．876，SD 0．048，95%CI 0．782 ～0．959，cut－off值為 1．52 U·mL－1，診斷 PE 的敏感性93．8%，特異性65．6%。

(3)聯(lián)合IMA及D－二聚體診斷PE，敏感性96．5%，特異性91．2%(表3)。

2．3 各亞組比較 高危及中危組的IMA及D－二聚體值相比低危組明顯增高。但高危組及中危組間的比較雖有數(shù)值上的升高，但無統(tǒng)計學(xué)差異(表4)。

表2 各組患者年齡、IMA值及D－二聚體值

圖2 D－二聚體檢測PE的ROC曲線

表3 IMA、D－二聚體單獨及聯(lián)合診斷肺栓塞敏感性、特異性、陽性預(yù)測值及陰性預(yù)測值

表4 PE患者高危、中危、低危組IMA、D－二聚體值

2．4 對比螺旋CT肺動脈造影結(jié)果 30例確診PE患者中，IMA結(jié)果正常者3例，D－二聚體結(jié)果正常者2例，需要注意的是，IMA及D－二聚體均升高者27例均通過CTPA確診PE;26例非PE患者中，IMA升高者1例，D－二聚體升高者1例;健康對照組IMA及D－二聚體均正常。

3 討論

肺栓塞可由多種栓子阻塞肺動脈系統(tǒng)引起肺呼吸循環(huán)障礙，從而產(chǎn)生一系列臨床綜合征。最常見的是血栓性肺栓塞。肺栓塞診斷困難，誤診漏診率高［3]，其典型三聯(lián)征為:胸痛、咯血、呼吸困難。臨床上容易和急性冠脈綜合征、氣胸、肺炎等疾病混淆。我國目前發(fā)病率在1‰［4]，只有不足10%的患者得到及時正確的診斷和治療［5]。多數(shù)患者表現(xiàn)為亞急性和慢性病變，臨床癥狀可能僅僅是胸悶，只有大面積栓塞者可出現(xiàn)嚴(yán)重癥狀，如暈厥、急性肺源性心臟病，右心功能不全，休克甚至死亡。臨床癥狀多與缺氧及肺動脈高壓導(dǎo)致的血流動力學(xué)不穩(wěn)定相關(guān)。據(jù)統(tǒng)計，PE患者未經(jīng)診治的死亡率高達(dá)30%［6]。經(jīng)過充分治療，病死率可降至8%以下［7]。肺栓塞的患者多存在誘因或其他病史，如下肢靜脈血栓形成、慢性心肺疾病、手術(shù)、創(chuàng)傷、久臥久坐、惡性腫瘤、肥胖等。其中，下肢靜脈血栓被認(rèn)為是肺栓塞的首要誘因，但研究發(fā)現(xiàn)，COPD患者與下肢靜脈血栓患者發(fā)生急性肺栓塞的風(fēng)險相似［8]。多數(shù)指南均認(rèn)為對有危險因素存在的患者，一旦出現(xiàn)無法解釋的胸悶、呼吸困難、胸痛、咯血、暈厥等癥狀時要考慮肺栓塞的可能，應(yīng)盡快進(jìn)行影像學(xué)診斷，如:胸片、CT、CTPA、肺血管造影。其中CTPA診斷PE迅速準(zhǔn)確，已取代有創(chuàng)造影成為診斷PE的金標(biāo)準(zhǔn)。在確診PE患者時，我們采用了16排螺旋CTPA。CTPA有一定的局限性，比如對于造影劑過敏患者及腎功能損害患者，應(yīng)避免使用造影術(shù)診斷。但CTPA仍是目前診斷PE的最佳手段，其特異性及敏感性高，但也受到栓子大小、所在部位［9]及成像軟件［10]的影響，不在本文的探討范圍中，不做詳述。本研究結(jié)果顯示IMA及D－二聚體是非常重要的PE排查指標(biāo)。

D－二聚體是反映體內(nèi)高凝狀態(tài)和繼發(fā)性纖溶亢進(jìn)的標(biāo)志物［11]。機(jī)體內(nèi)存在血栓，會激活纖溶過程，導(dǎo)致D－二聚體含量增高。腫瘤、炎癥、創(chuàng)傷、手術(shù)等均可導(dǎo)致血栓形成。因此D－二聚體敏感性高而特異性差。雖然影響因素較多，但目前仍是診斷血栓性疾病的重要實驗室指標(biāo)，其在纖溶早期即可被檢測出來，是肺栓塞發(fā)生發(fā)展的病理基礎(chǔ)［12]。通常認(rèn)為，若＜0．5 mg·L－1，有排除急性肺栓塞的意義。低?；颊叩腄－二聚體＜0．5 mg·L－1，則發(fā)生PE的概率不足1%;對于高?；颊撸词笵－二聚體＜0．5 mg·L－1，仍需要其他檢查［13]。文獻(xiàn)報道，D －二聚體對診斷肺栓塞的敏感性、特異性分別可達(dá)85．8%、42．5%［14]。另外，D － 二聚體對于 PE 的復(fù)發(fā)［15]、預(yù)后及危險分層也有重要意義［16]。

IMA是血清白蛋白在缺血再灌注后自由基修飾形成的一種非特異性缺血標(biāo)志物，由肝實質(zhì)細(xì)胞合成。在生理情況下，該區(qū)域是過渡金屬(鈷、鎳、銅)的結(jié)合位點。組織缺血或再灌注發(fā)生時，酸中毒，組織局部氧化產(chǎn)物增加，細(xì)胞膜上離子泵破壞等一系列變化導(dǎo)致白蛋白的結(jié)構(gòu)改變，與過渡金屬結(jié)合力減弱，形成缺血修飾白蛋白(IMA)，可作為PE排除性指標(biāo)。IMA與臨床評分結(jié)合時，陽性預(yù)測值比D－二聚體高，但陰性預(yù)測值和敏感性與D－二聚體相似［17]。

ROC曲線分析結(jié)果顯示，IMA聯(lián)合D－二聚體診斷PE時，陽性或陰性預(yù)測值比單獨診斷時要增高，這對提高PE早期診斷與治療具有重要意義。PE患者IMA顯著增高，與D－二聚體聯(lián)合可提高診斷PE敏感性及特異性。

危險分層對指導(dǎo)溶栓的治療至關(guān)重要，高危組死亡率可達(dá)11%［18]。根據(jù)歐美心臟病協(xié)會的PE診治指南，對PE患者進(jìn)行分層，對高?；颊咴缙谌芩ㄖ委熆山档退劳雎剩?9]。低?；颊邿o需溶栓。而中?；颊呷芩ㄖ委焺t未達(dá)成共識，需要對其疾病發(fā)展傾向及病情做出客觀評價，以明確患者是否能在溶栓治療中獲益。

本研究結(jié)果顯示PE患者與非PE患者比較，IMA及D－二聚體水平要明顯升高，差異有統(tǒng)計學(xué)意義，提示了IMA及D－二聚體對于診斷PE的作用。同時我們發(fā)現(xiàn)，D－二聚體對PE診斷的敏感性和陰性預(yù)測值較高，但特異性和陽性預(yù)測值相對較低。分析原因可能與多種疾病均有使D－二聚體升高作用相關(guān)。而IMA診斷PE的特異性要高于D－二聚體，不管其陽性預(yù)測值還是陰性預(yù)測值，均要優(yōu)于D－二聚體。而本研究針對亞組的分析顯示，高危及中危組患者的IMA及D－二聚體值比低危組明顯增高，這意味著檢測指標(biāo)越高，患者的風(fēng)險越高，更應(yīng)該積極溶栓。但高危組及中危組間的比較雖有數(shù)值上的升高，但無統(tǒng)計學(xué)差異。基于此，我們建議中危組患者治療應(yīng)更加積極，避免不必要的不良事件發(fā)生，但還需要更多的臨床試驗來印證此觀點。通過對比CTPA結(jié)果，發(fā)現(xiàn)聯(lián)合IMA及D－二聚體篩查的PE患者，CTPA均檢出肺栓塞征象，而單獨運用IMA或D－二聚體檢測者，陽性率則有大幅度的降低，這可能與本研究納入的標(biāo)本較少有關(guān)。

綜上所述，PE患者中，IMA、D－二聚體水平越高，患者的危險分層越高，病情越重。對于可疑的PE患者，聯(lián)合檢查IMA、D－二聚體有助于急性PE的的診斷，提高早期PE的診斷率，減少不必要的檢查。

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