益氣活血膏方與補陽還五湯顆粒對氣虛血瘀證患者血凝影響的比較性研究

施 怡 王冬梅 姚新穎 陳 娟 劉愛琪 孫秋玲 董 青 李 靖 韋 杰 陳信義

(北京中醫(yī)藥大學(xué)東直門醫(yī)院,北京,100700)

益氣活血膏方與補陽還五湯顆粒對氣虛血瘀證患者血凝影響的比較性研究

施 怡 王冬梅 姚新穎 陳 娟 劉愛琪 孫秋玲 董 青 李 靖 韋 杰 陳信義

(北京中醫(yī)藥大學(xué)東直門醫(yī)院,北京,100700)

目的:通過檢測血凝指標,比較益氣活血膏方與補陽還五湯顆粒治療氣虛血瘀證臨床有效性。方法:采用前瞻性隨機對照研究方法,將60名氣虛血瘀證患者隨機分為益氣活血膏方(治療)、補陽還五湯顆粒(對照)2組。對照組按照補陽還五湯劑量配制顆粒,1袋/次,2次/d;治療組服用與對照組相等量的膏方,療程28 d。分別于治療前后檢測血凝指標變化,并統(tǒng)計分析。結(jié)果:治療28 d后,治療組PT、APTT、TT、FIB均有不同程度的改善,與對照組比較,具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05);2組治療后減治療前差值的平均值比較,具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。結(jié)論:益氣活血膏方能更好的改善氣虛血瘀證患者血凝指標,且具有良好的安全型。

膏方;氣虛血瘀證;血凝指標

現(xiàn)代研究表明,血瘀證是在多種內(nèi)外致病因素作用下形成的病理性結(jié)局。血瘀證既作為病理性結(jié)果,又可作為致病因素而產(chǎn)生多種能夠影響人體功能變化的疾病,如中風(fēng)病、胸痹等。現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究發(fā)現(xiàn),血瘀證患者除具有中醫(yī)特有的面色紫暗、舌質(zhì)發(fā)紺、舌下脈絡(luò)瘀血、局部或全身疼痛等臨床表現(xiàn)外,血液中存在著“濃、黏、凝、聚”的高凝狀態(tài),久之會導(dǎo)致如腦梗死、心肌梗死、動靜脈血栓、糖尿病末梢病變等血流動力學(xué)異常病變[1],或血栓前狀態(tài)[2-5]。氣虛血瘀證候?qū)儆谌梭w生理與病理狀態(tài)的交界點,多發(fā)生在老齡人群[6],呈慢性發(fā)生過程,病情復(fù)雜,合并病或并發(fā)癥較多,有難治難愈特性,因而是膏方臨床應(yīng)用的最佳人群。針對這組多見人群,我們已進行了益氣活血膏方治療氣虛血瘀證臨床初步研究[7]。為進一步觀察和比較補陽還五湯配方顆粒與相同膏方之間對氣虛血瘀證治療差異,選取了凝血象作為客觀觀察指標進行了規(guī)范的臨床對比性研究[8]。

1 資料與方法

1.1 診斷標準 參照國家藥品監(jiān)督管理局發(fā)布《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》(2002版)及中國中西醫(yī)結(jié)合學(xué)會活血化瘀專業(yè)委員會最新制定的《血瘀證中西醫(yī)結(jié)合診療共識》擬定氣虛血瘀證診斷標準[8-9]。

1.1.1 氣虛辨證標準 1)神疲乏力;2)少氣或懶言;3)惡風(fēng)自汗;4)舌胖或有齒印;5)脈虛無力(弱或軟或濡)。

1.1.2 血瘀辨證標準 擬定的診斷標準如下:1)舌質(zhì)紫黯或舌體瘀斑、瘀點,舌下靜脈曲張瘀血;2)面部、唇、齒齦及眼周紫黑者;3)肌膚甲錯(皮膚粗糙、肥厚、鱗屑增多),不同部位的靜脈曲張,毛細血管擴張;4)固定性疼痛或刺痛、絞痛;5)出血后引起的瘀血、黑糞、皮下瘀斑,或空腔臟器的積血和積液;6)肢體麻木或偏癱;7)脈澀或結(jié)代,或無脈;8)臟器腫大、新生物、炎性或非炎性包塊、組織增生;9)影像學(xué)顯示血管狹窄、閉塞或血流阻滯及抑或血小板聚集性或血液流變性等理化指標異常提示循環(huán)瘀滯。

1.1.3 氣虛血瘀診斷標準 具備氣虛證辨證標準中的3項以上(含3項),同時具備血瘀辨證標準2項(含2項),即可診為氣虛血瘀證。

1.2 納入標準 具備以下條件作為病例納入標準:1)符合氣虛血瘀證診斷標準;2)年齡65～75歲之間;3)入組前2周內(nèi)未服用過活血化瘀類中藥或血小板解聚、抗凝類西藥;4)患者充分知情后自愿受試;5)未參加其他臨床研究。

1.3 排除標準 有下列情況之一者作為排除病例標準:1)不符合氣血血瘀診斷標準;2)年齡小于65歲,大于75歲;3)合并有嚴重的心、肝、腎疾病;4)有精神異常、老年性癡呆、血管性癡呆;5)雖然氣虛血瘀證表現(xiàn),但因多種原因不適宜服用膏方(依從性差)。

1.4 病例來源 所有病例均來源于2013年5月至2014年5月北京中醫(yī)藥大學(xué)東直門醫(yī)院膏方門診、體質(zhì)醫(yī)學(xué)門診、心血管門診、腦病門診就診的患者。采用隨機數(shù)字表法將符合納入標準的60例隨機分益氣活血膏方組(30例)、補陽還五湯顆粒劑組(30例)。

1.5 研究方法

1.5.1 治療方法 益氣活血膏方組患者服用擬定的膏方(處方組成:黃芪30 g、當歸6 g、赤芍6 g、川芎6 g、紅花6 g、桃仁6 g、地龍6 g、陳皮6 g、龜甲膠6 g、鹿角膠6 g、木糖醇6 g),以上處方為1 d用量,制膏后早晚餐后30 min,溫水調(diào)服;14 d為1個療程,連續(xù)治療2個療程。補陽還五湯顆粒劑組服用北京康仁堂藥業(yè)有限公司生產(chǎn)的配方顆粒(處方組成:黃芪30 g、當歸6 g、赤芍6 g、川芎6 g、紅花6 g、桃仁6 g、地龍6 g、陳皮6 g),以上為1 d用量,早晚餐后30 min各服1袋。2組病例均以14 d為1個療程,連續(xù)治療2個療程。

1.5.2 血凝指標檢測 采用Instrumentation Labortory Co.的凝血分析儀ACL TOP及其配套試劑檢測以下指標:凝血酶原時間(PT)、活化的部分凝血活酶時間(APTT)、凝血酶時間(TT)、纖維蛋白原含量(FIB)、D-二聚體含量(D-D)、纖維蛋白原降解產(chǎn)物(FDP)、纖溶酶原(PLG)抗凝血酶III(AT-III)。

1.5.3 統(tǒng)計學(xué)方法 以SPSS 13.0版統(tǒng)計軟件分析數(shù)據(jù)。計量資料符合正態(tài)分布,以均數(shù)±標準差表示,組間均數(shù)比較采用t檢驗及ANOVA檢驗分析,P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般資料 篩選年齡段為65～75歲之間。其中,益氣活血膏方組平均年齡(68.93±3.14)歲;補陽還五湯顆粒組平均年齡(69.83±3.52)歲。2組比較,無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05);膏方組男性12例,女性18例,男女性別比為1∶1.5;顆粒組男性11例,女性19例,男女比為1∶1.72。2組比較,無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。

2.2 血凝指標比較

2.2.1 血凝指標自身比較 2組病例治療前后血凝指標自身比較,見表1。

表1 2組病例血凝各項指標治療前后比較±s)

注:與治療前比較,*P<0.05。

從表1可以看出,益氣活血膏方組2個療程后,與治療前比較，TT延長,FIB下降,具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05);PT、APTT有延長趨勢;D-D呈先升高后降低趨勢;PLG呈先降低后升高趨勢;AT-III呈升高趨勢。補陽還五湯顆粒組則無明顯變化。

3.2.2 血凝指標2組比較 2組病例治療前減治療后血凝指標差值的平均值2組比較,見表2。

表2 2組病例血凝指標治療前后差值組間比較

注:與補陽還五湯顆粒組比較,*P<0.05。

從表2可以看出,與補陽還五湯顆粒組比較,治療2個療程后,PT、APTT、TT、FIB、DD、AT-III的治療前后差值均具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。

3 討論

氣虛血瘀證的本質(zhì)是機體多臟器功能低下,多種病理因素同時存在,導(dǎo)致機體凝血-抗凝-纖溶系統(tǒng)失衡,處于血栓易于形成的高凝狀態(tài),并進一步妨礙各臟器的正常功能[10-13]。該病理狀態(tài)的發(fā)生發(fā)展貫穿在多種慢病中,成為原發(fā)病進展為難治性疾病的關(guān)鍵因素,是近年來的研究熱點。而血凝指標是活血化瘀類藥物療效及安全性評估的主要客觀標準。血凝檢測中的PT主要反映外源性凝血是否正常,APTT主要反映內(nèi)源性凝血是否異常,PT、APTT縮短主要見于高凝狀態(tài)、血栓栓塞性疾病患者,延長主要見于凝血因子缺乏、凝血酶原減少、抗凝血酶物質(zhì)增加、纖維蛋白原減少,或繼發(fā)性/原發(fā)性纖維蛋白溶解患者;PT及APTT常用于溶栓治療監(jiān)測,PT、APTT明顯延長或有出血傾向者應(yīng)減量或停藥[14]。TT主要反映纖維蛋白形成的時間,延長見于纖維蛋白原減少、纖溶亢進、AT-III活性明顯增加時。AT-III是血漿最重要的抗凝物質(zhì)之一,滅活多種凝血因子,AT-III缺乏是血栓的重要形成原因,尤其與老年患者的血栓傾向相關(guān),慢性阻塞性肺疾病、糖尿病、高血壓、肝臟疾病、DIC等疾病以及腫瘤進展與AT-III的缺乏也呈正相關(guān)[15-17]。D-D作為交聯(lián)纖維蛋白的特異性降解產(chǎn)物,可作為體內(nèi)高凝狀態(tài)和纖溶亢進的特異性分子標志物,其水平的增高反映繼發(fā)性纖溶活性增強,是纖溶的敏感指標。在抗凝治療時,D-D的水平會隨應(yīng)用溶栓藥物的時間有升高或降低,若D-D持續(xù)維持在高水平不下降則提示溶栓藥物用量不足[18]。PLG為血漿纖維蛋白水解酶無活性的前體,其減少常見于溶栓治療、DIC等[19]。

統(tǒng)計分析各組治療后的血凝指標顯示:1)益氣活血膏組治療2個療程后：PT、APTT呈延長的趨勢(P=0.054,0.051),說明膏方可以降低輕度延長凝血時間,且膏方用藥安全性高,無出血風(fēng)險。TT延長、FIB下降(P=0.033,0.049),說明膏方能促進纖溶,這對于存在動脈斑塊形成的老年患者更具有臨床意義。D-D呈先升高后降低趨勢,與應(yīng)用抗凝類藥物后的變化相同。PLG呈先降低后升高趨勢,推測是體內(nèi)出現(xiàn)繼發(fā)性纖溶亢進消耗PLG,隨后體內(nèi)又產(chǎn)生了更高水平的PLG進一步加強纖溶。治療2個療程后D-D與PLG水平的變化與治療前比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義,推測與其在治療的不同階段具有不同的上升或下降趨勢相關(guān),雖然差異無統(tǒng)計學(xué)意義,但分析其變化趨勢仍能顯示體內(nèi)存在繼發(fā)性纖溶活動增強。AT-III呈升高趨勢(P=0.077),說明體內(nèi)存在繼發(fā)性纖溶活動增強。2)補陽還五湯顆粒組治療2個療程后血凝結(jié)果顯示:PT、APTT呈先升高后降低趨勢,TT呈升高趨勢,FIB呈先降低后升高趨勢,AT-III呈降低趨勢,DD呈先降低后升高趨勢,PLG呈先降低后升高趨勢,差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。顆粒組治療1個療程后凝血時間有延長趨勢,FIB有降低趨勢,纖溶有繼發(fā)性增強趨勢;但治療2個療程后這種趨勢未能持續(xù)。在多項臨床研究中,補陽還五湯是治療氣虛血瘀證的有效方劑,具有明確的改善血凝指標、降低血黏度的作用[20-26]。在本研究中補陽還五顆粒組治療后血凝指標改善不佳,考慮與其用藥量小于常規(guī)劑量相關(guān)。3)為進一步分析膏方與顆粒對患者血凝指標的影響,統(tǒng)計各組治療前與治療2個療程后血凝指標的差值(d值=治療前-治療后)的平均值:2組PT、FIB的d值平均值差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.01);APTT、TT、DD、AT-III的d值平均值差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。其中膏方組AT-III治療前后比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義,但d值平均值與顆粒組d值平均值比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義,顯示膏方組能更好的提高AT-III水平。

以上結(jié)果提示:1)益氣活血膏方能很好的改善氣虛血瘀證患者的血凝指標,且隨療程的延長血凝指標可得到持續(xù)改善;具有明顯的促進纖溶的作用;用藥安全性高。2)膏方組結(jié)果明顯優(yōu)于顆粒組。3)膏方組與顆粒組組方中的藥物每日用量略小于目前臨床上藥物每日常用量,膏方組治療后血凝指標仍能得到持續(xù)有效的改善,但顆粒組在第2個療程中未能得到持續(xù)改善。推測膏方組藥物生物利用度高于顆粒組,益氣活血膏方應(yīng)用小于臨床常規(guī)藥物用量治療氣虛血瘀證患者亦能獲得良好的治療效果,但此結(jié)果仍需進一步研究證明。

氣虛血瘀證是目前臨床上尤其是老年人群最常見證型,此類患者多合并多種慢病,病情遷延難愈,需要長期藥物干預(yù)[27-29]。為此患者群找到有效安全、方便經(jīng)濟、適合長期服用的藥物是臨床亟需解決的問題。膏方是由傳統(tǒng)中藥復(fù)方湯劑經(jīng)濃縮后加入膠類和糖類等輔料精工細作而成,以“補虛”見長,最擅潤養(yǎng)五臟六腑、調(diào)和氣血陰陽,從多角度綜合治療血瘀證,更切合血瘀證的臨床治療實際。本研究從血凝指標角度考察了益氣活血膏方治療氣虛血瘀證的療效,結(jié)果證明益氣活血膏方具有明確的改善血凝指標、促進纖溶的療效,且安全性高,尤其適合已經(jīng)存在動脈斑塊形成的老年人群,療效優(yōu)于顆粒劑。本研究還發(fā)現(xiàn),膏方中所應(yīng)用藥物的劑量略小于湯劑的常用量,但療效卻很顯著,有利于降低治療費用,節(jié)約中醫(yī)藥資源。膏方適合臨床大范圍推廣。

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(2014-11-18收稿 責(zé)任編輯：王明)

The Efficacy of YiQiHuoXue Herbal Extracta and BuYang HanWu Granules on Blood Coagulation Index in Patients with Qi Deficiency and Blood Stasis Syndrome: a Comparative Study

Shi Yi, Wang Dongmei, Yao Xinying, Chen Juan, Liu Aiqi, Sun Qiuling, Dong Qing, Li Jing, Wei Jie, Chen Xinyi

(DongzhimenHospitalofBeijingUniversityofChineseMedicine,Beijing100700,China)

Objective:To compare the efficacy of YiQiHuoXue herbal extracta (treatment group) with BuYang HanWu granules (control group) by blood coagulation index.Methods:This prospective randomized controlled study enrolled 30 Qi Deficiency and Blood Stasis Syndrome(QDBSS) patients in the treatment group which was treated with agreement herbal extract, and enrolled 30 QDBSS patients in the control group which was treated with BuYang HanWu granules. Used blood coagulation index to assess efficacy of two group in 28th day.Results:After treating with YiQiHuoXue herbal extracta, PT, APTT and TT prolonged, while FIB decreased. And the blood coagulation indexes of treatment group improved dramatically than control group (P<0.05).Conclusion:To compare with control group, YiQiHuoXue herbal extract had better effects on improving blood coagulation index. YiQiHuoXue herbal extracta is safe to use in clinical practice.

Herbal Extract; Qi Deficiency and Blood Stasis Syndrome; Blood Coagulation Index

北京中醫(yī)藥大學(xué)自主創(chuàng)新中青年教師課題資助項目(編號：JYBZZ-JS058)

陳信義(1954.7—)，男，本科，主任醫(yī)師，膏方治療腫瘤血液疾病，E-mail:chenxinyi0729@sohu.com

R283.6;R285.6

A

10.3969/j.issn.1673-7202.2015.06.012