三黃益腎顆粒干預(yù)糖尿病腎病IV期的臨床研究

賈 冕 趙進(jìn)喜 董 超 封 然 伍 鋆

(1 北京中醫(yī)藥大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院內(nèi)分泌科,北京,100700; 2 北京中醫(yī)藥大學(xué)東直門醫(yī)院中醫(yī)內(nèi)科教研室,北京,100700; 3 北京市第一中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院內(nèi)分泌科,北京,100026)

三黃益腎顆粒干預(yù)糖尿病腎病IV期的臨床研究

賈 冕1趙進(jìn)喜2董 超3封 然1伍 鋆1

(1 北京中醫(yī)藥大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院內(nèi)分泌科,北京,100700; 2 北京中醫(yī)藥大學(xué)東直門醫(yī)院中醫(yī)內(nèi)科教研室,北京,100700; 3 北京市第一中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院內(nèi)分泌科,北京,100026)

目的:在理論研究及臨床實(shí)踐的基礎(chǔ)上,觀察三黃益腎顆粒對(duì)氣陰兩虛、血瘀濕濁證的糖尿病腎病IV期患者的治療效果。方法:使用中藥三黃益腎顆粒和西藥厄貝沙坦,基于糖尿病腎病IV期患者,進(jìn)行多中心隨機(jī)對(duì)照研究。結(jié)果:研究納入病例56例,治療組27例,對(duì)照組29例。2組均可改善中醫(yī)證候總積分(P<0.01),治療組優(yōu)于對(duì)照組;治療組可顯著改善24 h尿蛋白定量(P<0.05),綜合療效評(píng)定有效率92.6%,優(yōu)于對(duì)照組(P<0.01)。2組試驗(yàn)過程中未發(fā)現(xiàn)任何不良反應(yīng)。結(jié)論:基于益氣養(yǎng)陰化瘀泄?jié)嶂畏ǖ娜S益腎顆粒可緩解臨床癥狀,明顯減少中醫(yī)證候積分,減少24 h尿蛋白定量,綜合療效優(yōu)于對(duì)照組。

糖尿病腎病;三黃益腎顆粒;益氣養(yǎng)陰;化瘀泄?jié)?/p>

糖尿病腎病(Diabetic Nephropathy,DN)是糖尿病常見的微血管并發(fā)癥之一,具有發(fā)病率高、病情進(jìn)展快、預(yù)后不佳等特點(diǎn),一旦進(jìn)入臨床期,腎功能的損傷很難逆轉(zhuǎn)。中醫(yī)藥治療糖尿病腎病具有一定優(yōu)勢(shì),因而受到國內(nèi)外的關(guān)注。北京中醫(yī)藥大學(xué)東直門醫(yī)院是國家中醫(yī)藥管理局糖尿病腎病微型癥瘕重點(diǎn)研究室建設(shè)單位,從“十五”到“十一五”,長期進(jìn)行糖尿病腎病的臨床研究。呂仁和、趙進(jìn)喜教授通過長期的臨床實(shí)踐,總結(jié)了治療糖尿病腎病的經(jīng)驗(yàn)方“三黃益腎顆?！?在臨床上取得了較為滿意的療效。本研究基于國家科技重大專項(xiàng)《創(chuàng)新藥物研究開發(fā)技術(shù)平臺(tái)建設(shè)》的子課題——《中藥新藥治療糖尿病腎病臨床試驗(yàn)示范性研究》,對(duì)56例糖尿病腎病IV期患者進(jìn)行了多中心隨機(jī)對(duì)照研究,取得了較好療效,現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 本研究病例來自于北京中醫(yī)藥大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院、中日友好醫(yī)院、天津中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院、浙江中醫(yī)藥大學(xué)附屬中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院等4個(gè)分中心的患者,試驗(yàn)共納入病例56例,治療組27例,男15例,女12例,平均年齡(61.70±9.36)歲。對(duì)照組29例,男16例,女13例,平均年齡(57.61±12.16)歲。2組患者一般資料比較,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,具有可比性。

1.2 診斷及納入標(biāo)準(zhǔn) 糖尿病腎病的診斷和分期,參照《中國2型糖尿病防治指南》[1],選取明確診斷的臨床期糖尿病腎病,即Mogensen分期IV期的患者,年齡18～70歲,性別不限;血肌酐在3個(gè)月內(nèi),保持穩(wěn)定在265 μmol/L以下;經(jīng)過適宜的降壓治療,舒張壓能夠穩(wěn)定在90 mmHg以下,血糖基本控制,糖化血紅蛋白7.5%以下;中醫(yī)辨證屬陰陽兩虛血瘀濕濁證,具備氣虛、血虛、陰虛、陽虛、血瘀、濕濁證表現(xiàn)者。中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn)參照《消渴病中醫(yī)分期辨證與療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)》及《消渴病腎病晚期中醫(yī)臨床路徑》進(jìn)行。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) 1)難治性水腫患者;2)尿蛋白>10 g/24 h,血清白蛋白<25 g/L;3)腎性高血壓者;4)6個(gè)月內(nèi)患糖尿病急性并發(fā)癥及心腦血管急危重癥者;5)有充血性心衰,心功能在I～I(xiàn)V級(jí)者;6)其他原發(fā)性和繼發(fā)性腎臟疾病所致的尿蛋白增多者。

1.4 隨機(jī)方法 采用隨機(jī)數(shù)字表法進(jìn)行中心的隨機(jī)編號(hào),臨床研究隨機(jī)號(hào)由北京中醫(yī)藥大學(xué)循證醫(yī)學(xué)中心的專業(yè)人員,用SAS軟件進(jìn)行編制,按1∶1隨機(jī)分為治療組和對(duì)照組,放入按序編碼、不透光、密閉的信封中。臨床研究者依合格觀察病例的入選順序獲得隨機(jī)號(hào),分別納入。

1.5 倫理和知情同意 本臨床試驗(yàn)依托課題組建立的倫理平臺(tái),由北京中醫(yī)藥大學(xué)東直門醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)進(jìn)行倫理學(xué)論證,并按照平臺(tái)要求的統(tǒng)一格式進(jìn)行知情同意書的撰寫。

1.6 一致性保障 為保障各中心臨床觀察的一致性,責(zé)任單位對(duì)研究人員進(jìn)行了培訓(xùn),統(tǒng)一操作規(guī)程和質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn),參加臨床研究的各中心按照研究課題組編制的《工作手冊(cè)》的要求,統(tǒng)一相關(guān)理化指標(biāo)的檢測(cè)方法,并保持實(shí)驗(yàn)室條件以及操作人員的相對(duì)恒定,減少偏倚。

1.7 治療方法 按1∶1隨機(jī)將患者分為治療組和對(duì)照組。治療組:在基礎(chǔ)治療的同時(shí),予中藥三黃益腎顆粒,沖服,1袋/次,2次/d,并予厄貝沙坦安慰劑口服,1粒/次,1次/d。對(duì)照組:在基礎(chǔ)治療同時(shí),口服厄貝沙坦片(1片/次,1次/d,并予中藥三黃益腎顆粒安慰劑沖服,1袋/次,2次/d。每4周隨訪1次,治療12周后檢測(cè)各項(xiàng)指標(biāo),評(píng)價(jià)療效。中藥顆粒制劑由北京康仁堂藥業(yè)有限公司提供,批號(hào):20120928003;主要成分:生黃芪、姜黃、熟大黃、川芎、當(dāng)歸、丹參、鹿角片、知母、牛蒡子等。西藥制劑由杭州賽諾菲民生制藥有限公司提供,150 mg/片,批號(hào):國藥準(zhǔn)字J20080061。

1.8 觀察指標(biāo) 主要療效指標(biāo):1)中醫(yī)證候積分:6證候24個(gè)癥狀分無、輕、中、重級(jí)別打分,治療前、每次訪視、治療后各記錄1次;2)24 h尿蛋白定量:治療前、每次訪視、治療后各檢測(cè)1次。次要療效指標(biāo):血肌酐(Scr)、尿素氮(BUN)、腎小球?yàn)V過率(eGFR)[mL/(min·1.73 m2),估算公式:eGFR=186×Scr-1.154×年齡-0.203×(女性0.742)]、空腹血糖、餐后血糖、糖化血紅蛋白、血脂等。安全性指標(biāo):血、尿常規(guī)、肝功能、心電圖、腹部B超及可能出現(xiàn)的任何不良反應(yīng)。

1.9 療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)[2]參照衛(wèi)生部發(fā)布的《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》中“慢性腎衰療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)”,進(jìn)行綜合療效評(píng)定。以下各項(xiàng)1)必備,其他具備一項(xiàng)可判斷。顯效:1)臨床癥狀積分減少≥60%;2)eGFR增加≥20%;3)Scr降低≥20%。有效:1)臨床癥狀積分減少≥30%;2)eGFR增加≥10%;3)Scr降低≥10%。穩(wěn)定:1)臨床癥狀有所改善,積分減少<30%;2)eGFR無降低,或增加<10%;3)Scr無增加,或降低<10%。無效:1)臨床癥狀無改善,或加重;2)eGFR降低;3)Scr增加。

2 結(jié)果

2.1 2組療效對(duì)比 依據(jù)綜合療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn),治療組顯效6例,有效16例,穩(wěn)定3例,無效2例,總有效率92.6%;對(duì)照組顯效4例,有效13例,穩(wěn)定5例,無效7例,總有效率75.9%。2組比較,經(jīng)χ2檢驗(yàn),治療組療效明顯優(yōu)于對(duì)照組(P<0.01)。

2.2 2組治療前后中醫(yī)證候總積分比較 經(jīng)治療，2組的總證候積分均較治療前明顯降低,在統(tǒng)計(jì)學(xué)上,差異都具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。2組相比,治療組比對(duì)照組中醫(yī)證候總積分改善更好(P<0.05)。詳見表1。

表1 2組治療前、后中醫(yī)證候總積分

注:與對(duì)照組比較,*P<0.05；與治療前相比,△△P<0.01。

2.3 2組24 h尿蛋白定量的比較 由表2可知,治療組的24 h尿蛋白定量在治療前后差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),而對(duì)照組的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。2組對(duì)比差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

表2 2組治療前、后24 h尿蛋白定量

注:與治療前比較,*P<0.05。

2.4 2組腎功能的比較 由表3可知,在治療后,2組的Scr均有下降,BUN較治療前略增,eGFR較治療前略降,但均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。2組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

表3 2組治療前、后腎功能檢測(cè)結(jié)果比較

2.5 不良反應(yīng) 2組治療前、后均進(jìn)行安全性指標(biāo)檢測(cè),試驗(yàn)過程中未發(fā)現(xiàn)任何不良反應(yīng)。

3 討論

呂仁和教授[3]經(jīng)過對(duì)《黃帝內(nèi)經(jīng)》的深入思考和提煉,提出消渴病當(dāng)分為脾癉期、消渴期、消癉期。糖尿病腎病即屬于消癉期,稱消渴病腎病,主因消渴病失治誤治,病情遷延不愈,更加耗傷氣陰;《靈樞·本臟》:“腎脆,則苦病消癉易傷”,《靈樞·邪氣臟腑病形》:“腎脈……小甚為洞泄,微小為消癉”,提示在腎已虛的情況下,易發(fā)為消渴病腎病,日久則閉藏不能,精微外泄,見尿頻、尿濁。腎主水液,久治不愈,水液內(nèi)停,則見水腫,內(nèi)停之水阻滯氣血運(yùn)行,漸成瘀血,釀生濕濁,發(fā)為關(guān)格。瘀血濕濁阻滯腎絡(luò),進(jìn)一步損傷腎體,使腎用失司,形成惡性循環(huán)。因此,呂老常在益氣養(yǎng)陰的基礎(chǔ)上,酌加活血化瘀藥,以活血通絡(luò),消癥化積[4]。

趙進(jìn)喜教授繼承了呂老的學(xué)術(shù)思想,在臨床中重視益氣活血藥物的使用。同時(shí),趙教授重視泄?jié)峤舛舅幬锏氖褂?提出“泄?jié)岫酒渌员ＤI元”,臨床常用土茯苓、萆薢、石韋、熟大黃等,或配合升降散應(yīng)用[5-6]。消渴病腎病進(jìn)展迅速,病情反復(fù)、多變,與風(fēng)“善行而數(shù)變”的性質(zhì)相類似,趙教授基于循因設(shè)計(jì)思路[7],提出糖尿病腎病“風(fēng)傷腎絡(luò)”的病機(jī),重視糖尿病腎病、免疫損傷和風(fēng)邪三者之間的聯(lián)系。臨床中,趙教授在益氣活血化瘀的基礎(chǔ)上,重視疏風(fēng)通絡(luò)藥物的運(yùn)用,如穿山龍、牛蒡子、僵蠶、川芎、蘇木等,取得了很好的療效,考慮其原因可能與風(fēng)藥的抗炎抗免疫損傷作用有關(guān)[8]。

本試驗(yàn)用藥“三黃益腎顆?！奔词窃陂L期臨床實(shí)踐的基礎(chǔ)上提煉創(chuàng)制的。“三黃”指生黃芪、姜黃和熟大黃。生黃芪味甘,性微溫,有補(bǔ)氣固表、利水消腫的作用,又可活血通經(jīng)[9]。姜黃辛溫,熟大黃苦寒,二者既入血分,又入氣分,相伍為用,在氣取升降散之升降,使上下得通,濕濁得泄;在血?jiǎng)t溫涼并用,活血化瘀,去瘀生新?，F(xiàn)代研究方面,系統(tǒng)評(píng)價(jià)結(jié)果顯示,黃芪能夠降低糖尿病腎病患者的24 h尿蛋白、血肌酐、尿素氮和三酰甘油[10-11];姜黃素能夠降低血糖、血肌酐和尿素氮,改善糖尿病腎病大鼠腎小球病變[12-13];大黃素能夠誘導(dǎo)高糖培養(yǎng)大鼠的腎小球系膜細(xì)胞的凋亡,降低TGF-β1的表達(dá),改善脂代謝紊亂和腎內(nèi)的血流動(dòng)力學(xué)[14-15],進(jìn)而保護(hù)腎功能。配伍方面,在生黃芪益氣的基礎(chǔ)上,以當(dāng)歸補(bǔ)血,丹參活血,川芎行氣,使氣血暢通;再輔以鹿角片益氣養(yǎng)血,知母養(yǎng)陰制陽、調(diào)和生水,則使虛損得補(bǔ),補(bǔ)而不壅?；趶娘L(fēng)論治的理念,選用疏風(fēng)潤腸通便的牛蒡子,既能輔助熟大黃通腑泄?jié)?又與川芎共行疏風(fēng)通絡(luò)之效,其提取物牛蒡子苷也具有調(diào)控腎小球?yàn)V過膜的蛋白,降低尿蛋白,保護(hù)腎功能等作用[16-17]。諸藥相伍,起到益氣活血化瘀泄?jié)岬淖饔?保護(hù)腎功能。

糖尿病腎病發(fā)展到IV期,腎臟已然受損,治療首當(dāng)保護(hù)腎功能,延緩疾病進(jìn)展。本試驗(yàn)以循證醫(yī)學(xué)證明對(duì)本病確有療效的厄貝沙坦作為陽性對(duì)照藥。研究結(jié)果顯示,三黃益腎顆粒對(duì)腎功能指標(biāo)略有改善,雖沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,但與厄貝沙坦無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,也證實(shí)了其治療作用。析其原因,可能與用藥時(shí)間較短有關(guān)。在綜合療效評(píng)價(jià)和中醫(yī)證候的改善上,三黃益腎顆粒明顯優(yōu)于西藥對(duì)照組,對(duì)控制24 h尿蛋白定量,延緩DN進(jìn)展有一定作用。生存質(zhì)量方面,三黃益腎顆粒能有效改善中醫(yī)證候和臨床癥狀,一定程度上減少疾病的困擾,提高患者生存質(zhì)量[18]。

綜上所述,益氣養(yǎng)陰、化瘀泄?jié)崾侵委熖悄虿∧I病的有效治法,佐以疏風(fēng)通絡(luò)藥物的使用,具有一定的臨床意義。基于這種治法的三黃益腎顆粒能夠有效改善糖尿病腎病IV期的患者腎功能及中醫(yī)證候評(píng)分。

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(2015-03-19收稿 責(zé)任編輯：王明)

Clinical Research of Sanhuang Yishen Granule on Patients Diabetic Nephropathy in IV Stage

Jia Mian1, Zhao Jinxi2, Dong Chao3, Feng Ran1, Wu Yun1

(1DongzhimenHospitalBeijingUniversityofChineseMedicine,Beijing100700,China; 2BeijingFirstHospitalofIntegratedChineseandWesternMedicine,Beijing100026,China)

Objective: To observe the curative effect of Sanhuang Yishen Granule in treating diabetic nephropathy patients in stage IV who have the syndromes of dual deficiency of qi and yin and blood stasis and dampness. Methods: A multi-center randomized controlled study was conducted on patients with diabetic nephropathy in phase IV. Sanhuang Yishen Granule and Irbesartan placebo were given to the treatment group and Sanhuang Yishen Granule and Irbesartan to the control group. A total of 56 cases were divided as 27 in the treatment group and 29 in the comparison group. Results: TCM syndrome's total score in both of the two groups were improved and the treatment group performed better than the control group (P<0.01). The 24 hour urine protein quantity in the treatment group was significantly improved (P<0.05), with the comprehensive evaluation of curative effect rate of 92.6%, which was also higher than that of the control group (P<0.01). No adverse reaction was found in both groups. The comprehensive curative effect of the treatment group is better than the control group. Conclusion: By replenishing qi and nourishing yin and removing blood stasis and discharging turbidity, Sanhuang Yishen Granule can relieve clinical symptoms, reduce the TCM syndrome scores and the 24 hour urine protein quantity.

Diabetic nephropathy; Sanhuang Yishen Granule; Replenishing qi and nourishing yin; Remove blood stasis and discharge turbidity

國家科技重大專項(xiàng)課題子課題(編號(hào):2011ZX09302-006-01-06)

賈冕(1987.8—),女,北京中醫(yī)藥大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院2012級(jí)博士研究生,研究方向:中醫(yī)藥防治糖尿病及其并發(fā)癥,E-mail:592857429@qq.com

趙進(jìn)喜(1965.3—),男,博士,教授,主任醫(yī)師,博士研究生導(dǎo)師,中醫(yī)內(nèi)科教研室主任,主要研究方向：中醫(yī)藥防治內(nèi)分泌及腎臟疾病，E-mail:zhaojinximd@126.com

R255.4

A

10.3969/j.issn.1673-7202.2015.06.010