HAG方案治療老年急性髓細(xì)胞白血病的療效觀察*

高曉艷 劉 梅 田小清 呂潤(rùn)林

陜西省榆林市第二醫(yī)院(榆林 719000)

HAG方案治療老年急性髓細(xì)胞白血病的療效觀察*

高曉艷 劉 梅 田小清 呂潤(rùn)林

陜西省榆林市第二醫(yī)院(榆林 719000)

目的：探討HAG方案治療老年急性髓細(xì)胞白血病的臨床療效。方法：選取我科2011年1月至2014年1月采取HAG方案(高三尖杉酯堿1mg 靜脈滴注 d1-14；阿糖胞苷25mg 皮下注射 q12h，d1-14；重組人粒細(xì)胞集落刺激因子200ug 皮下注射，d1-14)治療的老年患者17例，對(duì)比治療前及治療2個(gè)療程后14d的血象和CD3+、CD3+CD8+、CD3+CD56+水平，同時(shí)評(píng)價(jià)其臨床療效。結(jié)果：治療2個(gè)療程后14d的白細(xì)胞趨于正常，紅細(xì)胞、血紅蛋白和血小板顯著高于治療前，P<0.01。治療2個(gè)療程后14d的CD3+、CD3+CD8+、CD3+CD56+水平顯著高于治療前，P<0.01。CR率52.94%，PR率17.65%，總有效率70.59%。結(jié)論：采用HAG方案治療老年急性髓細(xì)胞白血病可獲得較滿意的臨床療效。

目前隨著我國(guó)步入老齡化社會(huì)，老年人群罹患急性白血病的幾率逐年提升，其中尤以急性髓細(xì)胞性白血病最為常見，多數(shù)患者發(fā)病年齡均超過(guò)了60歲，白血病屬于原因不明確的一類造血系統(tǒng)惡性腫瘤，由于諸多因素造成患者免疫功能低下，而且患者接受化療后骨髓處于抑制狀態(tài)，容易出現(xiàn)感染，降低了患者的生活質(zhì)量[1]。目前臨床上針對(duì)老年人群急性髓細(xì)胞性白血病的治療方案存在較多的爭(zhēng)議，由于常規(guī)的化療劑量患者常無(wú)法接受，而且相關(guān)的病死率較高，完全緩解率相對(duì)較低，預(yù)后較差，因此目前探討一種安全有效、能夠延長(zhǎng)患者生存期的化療方案極為重要[2]。我院觀察了HAG化療方案在治療老年急性髓細(xì)胞白血病中的治療效果，現(xiàn)報(bào)告如下。

資料與方法

1 一般資料 選取我科2011年1月至2014年1月采取HAG方案化療的老年患者17例。所有患者均經(jīng)骨髓細(xì)胞形態(tài)學(xué)、細(xì)胞化學(xué)染色、流式細(xì)胞儀免疫學(xué)分型確診,符合FAB急性髓細(xì)胞白血病MICM分型標(biāo)準(zhǔn)[3]。排除合并嚴(yán)重心、肝、肺、腎疾病的患者。其中男性9例，女性8例；年齡61～87歲，平均年齡68.9±3.4歲；按照FAB分型，M1 1例，M2 7例，M4 6例，M5 3例。

2 化療方案 采用HAG方案進(jìn)行化療，高三尖杉酯堿(HHT) 1mg，靜脈滴注d1-14；阿糖胞苷(AraC) 25mg 皮下注射q12h，d1-14；重組人粒細(xì)胞集落刺激因子 (G-CSF) 200μg皮下注射，d1-14，在應(yīng)用阿糖胞苷前12h使用，化療中如果白細(xì)胞超過(guò)20×109/L則停用重組人粒細(xì)胞集落刺激因子。在化療前要觀察患者心、腎、肝、肺臟的功能，化療過(guò)程中注意補(bǔ)液量，保護(hù)重要臟器功能，在化療的過(guò)程中要密切關(guān)注患者血象的改變，對(duì)于有嚴(yán)重骨髓抑制患者應(yīng)安排入住相對(duì)無(wú)菌病房，同時(shí)輸注紅細(xì)胞和血小板懸液，出現(xiàn)感染的患者積極給予抗菌藥物治療。

3 觀察指標(biāo)

3.1 血常規(guī)水平:應(yīng)用全自動(dòng)血球分析儀檢測(cè)所有患者治療前及治療2個(gè)療程后14d的血常規(guī)，對(duì)比治療前后的白細(xì)胞、紅細(xì)胞、血紅蛋白和血小板水平。

3.2 CD3+、CD3+CD8+、CD3+CD56+水平:采用流式細(xì)胞術(shù)檢測(cè)所有患者治療前及治療2個(gè)療程后14d外周血中CD3、CD3+CD8+、CD3+CD56+水平。其中試劑盒為SimuItest IMK Lymphicyte試劑盒，流式細(xì)胞儀為FACsort(Becton Dickinson公司)。

3.3 臨床療效和不良反應(yīng):所有患者在治療2個(gè)療程后14～21d行骨髓細(xì)胞形態(tài)學(xué)檢查，療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)參照張之南主編的《血液病診斷及療效標(biāo)準(zhǔn)》，完全緩解(CR)，骨髓原始細(xì)胞<5%，外周血中性粒細(xì)胞>1.5×109/L，血小板>100×109/L；部分緩解(PR)，骨髓原始細(xì)胞5%～20%，外周血中性粒細(xì)胞>1.5×109/L，血小板>100×109/L；未緩解(NR)，骨髓原始細(xì)胞>20%[4]。

結(jié) 果

1 治療前后的血象對(duì)比 治療前后的血象對(duì)比，見表1。治療2個(gè)療程后14d的白細(xì)胞趨于正常，紅細(xì)胞、血紅蛋白和血小板顯著高于治療前(P<0.01)。

表1 治療前后的血常規(guī)對(duì)比

注：與治療前比較，*P<0.01

2 治療前后的CD3+、CD3+CD8+、CD3+CD56+水平對(duì)比 見表2。治療2個(gè)療程后14d的CD3+、CD3+CD8+、CD3+CD56+水平顯著高于治療前(P<0.01)。

表2 治療前后的CD3+、CD3+CD8+、CD3+CD56+

注：與治療前比較，*P<0.01

3 治療2個(gè)療程后的臨床療效 治療2個(gè)療程后，17例患者中CR9例，CR率52.94%，PR3例，PR率17.65%，總有效率70.59%。其中化療期間出現(xiàn)骨髓抑制15例，化療后外周血細(xì)胞經(jīng)過(guò)9～14d恢復(fù)；6例出現(xiàn)I-II度的胃腸道不良反應(yīng)；2例出現(xiàn)肝損，經(jīng)保肝治療后好轉(zhuǎn)；7例出現(xiàn)發(fā)熱，經(jīng)抗生素治療后體溫逐漸恢復(fù)正常。治療期間無(wú)患者死亡。

討 論

老年急性髓細(xì)胞白血病近年來(lái)的發(fā)病率逐年提高，本病具有獨(dú)特的生物學(xué)臨床特征，由于白血病細(xì)胞主要起源自白細(xì)胞較早期發(fā)展的階段，因此具有預(yù)后不良的遺傳學(xué)變化，而且多藥耐藥的基因表達(dá)極為常見，這讓老年患者的化療耐受程度較差[5,6]。而且老年患者接受化療后容易出現(xiàn)骨髓抑制，部分患者合并有糖尿病、慢性支氣管炎以及高血壓等多種慢性疾病，因此在化療過(guò)程中容易合并感染，因此易誘發(fā)出血以及多臟器功能的衰竭，危及患者生命安全。大量的實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)老年急性髓細(xì)胞白血病較為難治，緩解率較低，主要考慮和以下因素有關(guān)，首先異常的核型在老年急性髓細(xì)胞性白血病中較為常見，各種染色體出現(xiàn)異常，特別是其中的5號(hào)和7號(hào)染色體異常率較高，而這兩種染色體同患者的預(yù)后關(guān)系十分密切；其次老年患者骨髓增生異常綜合征與骨髓增值性疾病的病變幾率要高于年輕人群，而且老年白血病患者中多藥耐藥基因的表達(dá)率高達(dá)70%；第三就是由于老年人群的各器官功能出現(xiàn)老化衰退，合并的基礎(chǔ)疾病較多，因此對(duì)化療耐受性較差，嚴(yán)重的限制了化療藥物的應(yīng)用，特別是如冠心病患者左心室射血分?jǐn)?shù)的降低會(huì)限制蒽環(huán)類化療藥物的應(yīng)用[7]。

我院選擇了HAG的化療方案，高三尖杉酯堿屬于由三尖杉屬的植物中分離抗腫瘤生物堿之一，是細(xì)胞周期特異性的藥物，可以對(duì)G1和G2期的細(xì)胞起到強(qiáng)大的殺傷作用，對(duì)S期細(xì)胞作用相對(duì)較小，通過(guò)抑制了真核細(xì)胞蛋白質(zhì)合成進(jìn)而抑制氨?；?tRNA對(duì)于核糖的結(jié)合與核糖體及肽鏈的合成，因此可以影響多聚體形成前早期階段，可以讓多聚核糖體發(fā)生解聚，干擾了腫瘤細(xì)胞蛋白質(zhì)核糖體功能。阿糖胞苷則屬于嘧啶類的抗代謝藥物，作用在腫瘤細(xì)胞的S增殖期，抑制細(xì)胞DNA合成，同時(shí)可以干擾細(xì)胞的增殖，該藥物在進(jìn)入到人體后可以經(jīng)過(guò)激酶磷酸化后變?yōu)榘⑻前杖姿崤c阿糖胞苷二磷酸，前者可以抑制DNA聚合酶形成，后者可以抑制二磷酸胞苷變?yōu)槎姿崦撗醢眨M(jìn)而可以抑制DNA的聚合與合成[8]。研究顯示兩種藥物不具有交叉耐藥。近些年來(lái)的研究顯示急性髓細(xì)胞性白血病患者具有G-CSF受體表達(dá)，通過(guò)將三種藥物的聯(lián)合使用能夠驅(qū)動(dòng)靜止期的G0期細(xì)胞進(jìn)入到細(xì)胞的增殖周期，讓S期細(xì)胞數(shù)量增多，細(xì)胞內(nèi)的DNA多聚酶的活性增多，同時(shí)能夠增強(qiáng)細(xì)胞內(nèi)阿糖胞苷的代謝水平，可以讓DNA的合成下降，而阿糖胞苷作用在S期，因此G-CSF存在的話會(huì)讓阿糖胞苷殺傷濃度下降，白血病細(xì)胞暴露在低劑量的阿糖胞苷作用下優(yōu)先被殺死，因此可以增強(qiáng)S期特異性下?lián)芏舅幬锇⑻前諏?duì)于白血病細(xì)胞的殺滅效果。而且該方案通過(guò)誘導(dǎo)化療可以延長(zhǎng)藥物的作用時(shí)間，增加了劑量的累積，可以誘導(dǎo)白血病細(xì)胞轉(zhuǎn)變?yōu)檎＜?xì)胞，而且細(xì)胞的毒副反應(yīng)能夠殺傷白血病細(xì)胞，作用相對(duì)緩和，骨髓抑制程度相對(duì)輕微，可以加速化療中性粒細(xì)胞恢復(fù)速度，讓感染更容易控制[9,10]。本研究顯示，患者治療后白細(xì)胞(5.17±2.28)×109/L，紅細(xì)胞(4.18±0.71)×1012/L，血紅蛋白122.37±21.58g/L，血小板155.72±30.75×109/L，說(shuō)明該化療方案可以提高患者紅細(xì)胞、血紅蛋白與血小板濃度，不會(huì)顯著降低白細(xì)胞計(jì)數(shù)，說(shuō)明適合老年患者的化療。在免疫功能方面，治療后CD3+(68.37±7.82)，CD3+CD8+(39.34±5.83)，CD3+CD56+(12.89±2.08)，說(shuō)明該化療方案在提高患者免疫功能方面具有重要的作用。2個(gè)化療周期后，17例患者中CR9例，CR率52.94%，其中化療期間出現(xiàn)骨髓抑制15例，化療后外周血細(xì)胞經(jīng)過(guò)9～14d恢復(fù)；6例出現(xiàn)I-II度的胃腸道不良反應(yīng)；2例出現(xiàn)肝損，經(jīng)保肝治療后好轉(zhuǎn)；7例出現(xiàn)發(fā)熱，經(jīng)抗生素治療后體溫逐漸恢復(fù)正常。說(shuō)明本化療方案在完全緩解率方面效果較好，而且患者不良反應(yīng)癥狀相對(duì)較輕，經(jīng)過(guò)積極地治療后均不會(huì)影響患者治療效果。

綜上所述，HAG方案應(yīng)用在老年急性髓細(xì)胞白血病患者的化療中療效可靠，能夠改善患者免疫細(xì)胞功能，不良反應(yīng)相對(duì)較輕微，易于恢復(fù)，值得在臨床上使用。

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(收稿：2014-08-22)

*陜西省科技攻關(guān)項(xiàng)目(2012K190506)

白血病，髓樣，急性/治療 @HAG方案 老年人

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A

10.3969/j.issn.1000-7377.2015.04.028