視網(wǎng)膜血管瘤樣增生和濕性年齡相關(guān)性黃斑病變的鑒別

楊 艷，徐新榮

0 引言

視網(wǎng)膜血管瘤樣增生(retinal angiomatous proliferation，RAP)是濕性年齡相關(guān)性黃斑變性(agerelated macular degeneration，AMD)的一種特殊表現(xiàn)形式，以多發(fā)性小灶狀視網(wǎng)膜內(nèi)出血、視網(wǎng)膜色素上皮脫離(pigment epithelial detachment，PED)、視網(wǎng)膜－脈絡(luò)膜血管吻合(retinal choroidal anastomosis，RCA)為特征的滲出性黃斑病變［1］。眼底表現(xiàn)與濕性AMD 有很多相似之處，如出血、滲出、漿液性或出血性PED 等。同時(shí)，RAP 與濕性AMD 一樣伴有脈絡(luò)膜新生血管 (choroidal neovascularization，CNV)形成，兩者所不同的是，CNV 起源于脈絡(luò)膜毛細(xì)血管層，而RAP 起源于黃斑旁視網(wǎng)膜內(nèi)層毛細(xì)血管層。正因?yàn)槿绱?，?duì)兩者到底是同一種疾病的不同亞型還是獨(dú)立的兩種疾病目前還存在爭(zhēng)議。臨床上對(duì)兩者的鑒別診斷較困難。為此，本文就兩者的臨床表現(xiàn)、自然病程、治療及預(yù)后等方面做一綜述。

1 臨床表現(xiàn)

1.1 RAP 的分期2001 年Yannuzzi 等［2］提出了目前眼科界廣泛認(rèn)同的RAP 三階段分期:Ⅰ期為視網(wǎng)膜內(nèi)的新生血管(intraretinal neovascularization，IRN)，表現(xiàn)為黃斑中心凹周?chē)窠?jīng)視網(wǎng)膜層內(nèi)新生血管生成;Ⅱ期為突破視網(wǎng)膜色素上皮(retinal pigment epithelium，RPE)的新生血管，新生血管穿過(guò)RPE 層而進(jìn)入視網(wǎng)膜下間隙，形成視網(wǎng)膜下新生血管(subretinal neovascularization，SRN);Ⅲ期為RPE下新生血管進(jìn)入脈絡(luò)膜血管層，形成視網(wǎng)膜和脈絡(luò)膜間新生血管吻合(retinal choroidal anastomoses，RCA)。

1.2 眼底鏡檢查RAPⅠ期可見(jiàn)視網(wǎng)膜內(nèi)層和中層存在結(jié)節(jié)狀血管瘤樣組織，并有視網(wǎng)膜深層或淺層出血。RAP病變多位于黃斑中心凹附近，極少出現(xiàn)于視盤(pán)周?chē)?。增生的毛?xì)血管周?chē)梢?jiàn)多種類(lèi)型的視網(wǎng)膜出血及視網(wǎng)膜內(nèi)水腫，出血呈多樣性，出血量相對(duì)較少;濕性AMD 主要發(fā)生在黃斑區(qū)，以中心凹下最常見(jiàn)［3］。此外，玻璃膜疣是濕性AMD 的常見(jiàn)表現(xiàn)，也是早期AMD 的標(biāo)志。RAPⅡ期新生血管進(jìn)入神經(jīng)視網(wǎng)膜層并形成局限性神經(jīng)上皮脫離，視力下降明顯。檢眼鏡下表現(xiàn)為局限于視網(wǎng)膜脫離范圍內(nèi)的視網(wǎng)膜前出血、內(nèi)出血、下出血，并可合并漿液性或出血性RPE 脫離，而且PED 在RAP 比濕性AMD 更常見(jiàn)，可能因新生血管在視網(wǎng)膜內(nèi)和視網(wǎng)膜下吻合，有時(shí)可見(jiàn)視網(wǎng)膜血管的曲張，這在濕性AMD 中不多見(jiàn)。Donati 等［4］比較了初診為濕性AMD 的患者中RAP 與非RAP 患者的臨床表現(xiàn)。其中眼底出血，RAP 患者出現(xiàn)率為88.2%，非RAP患者為59.6%，出血表淺多灶，常在RAP 邊緣;硬性滲出在RAP 患者出現(xiàn)率為82.4%，而在非RAP 患者中的出現(xiàn)率為26.6%;PED 在RAP 患者中更常見(jiàn)，出現(xiàn)率為88.2%，而非RAP 患者只占有26.6%。這表明眼底出血、硬性滲出和PED 在RAP 比濕性AMD 更常見(jiàn)。RAPⅢ期可見(jiàn)邊界清晰的黃白色纖維膜，可見(jiàn)視網(wǎng)膜下出血及視網(wǎng)膜靜脈明顯擴(kuò)張;濕性AMD 晚期可出現(xiàn)盤(pán)狀瘢痕，為RAP區(qū)別于濕性AMD 的要點(diǎn)之一;ICGA 證實(shí)有RCA 形成，并可以清楚地顯示血管形態(tài)，此為與濕性AMD 鑒別關(guān)鍵點(diǎn)。

1.3 眼底血管造影

1.3.1 吲哚菁綠脈絡(luò)膜血管造影 吲哚菁綠(indocyanine green angiography，ICGA)能清晰顯示脈絡(luò)膜血管，且不會(huì)因?yàn)槿玖显缙跐B漏影響診斷，是診斷RAP 的金標(biāo)準(zhǔn)，更為RAP 分期提供了切實(shí)依據(jù)，也是鑒別RAP 和濕性AMD 最有效的方法。RAP 和濕性AMD 在ICGA 中都可表現(xiàn)為早期局灶高熒光、中晚期熒光滲漏、出血性或漿液性RPE 或神經(jīng)上皮脫離［5］。RAP 在IRN 期顯示與新生血管相對(duì)應(yīng)處局灶高熒光，在ICGA 的中晚期成像最好，在SRN 期滲漏處出現(xiàn)逐漸增強(qiáng)的高熒光，即“熱點(diǎn)”，RCA 期可以清楚地顯示血管形態(tài)，而PED 則表現(xiàn)為高熒光背景。ICGA 能清楚反映血管成分(IRN，SRN，CNV)。Donati 等發(fā)現(xiàn)“熱點(diǎn)”在RAP 患者中有70.6%，而非RAP 的AMD 患者中只有22.1%。RAP 的“熱點(diǎn)”多位于黃斑區(qū)中心凹旁，但合并PED 時(shí)多位于中心凹，伴隨熱點(diǎn)同時(shí)存在多發(fā)性、小灶狀、視網(wǎng)膜脫離邊界內(nèi)出血［6］。與之相比，濕性AMD 的ICGA 熱點(diǎn)常位于中心凹旁，不伴出血或伴大量出血。ICGA 能顯示濕性AMD 新生血管的確切位置，顯示典型CNV 的高熒光和出血、滲漏灶，勾劃出色素上皮或神經(jīng)上皮脫離導(dǎo)致的腔隙狀態(tài)，還能使很多隱匿型CNV 的確切部位得到顯示。

1.3.2 眼底熒光血管造影 眼底熒光血管造影(fluorescence fundus angiography，F(xiàn)FA)顯示RAP 與濕性AMD 有類(lèi)似滲漏。RAP 早期可有與血管瘤樣病灶相連的局灶高熒光，晚期因?yàn)榇嬖贗RN，SRN 和漿液性PED，熒光素很容易早期即滲漏到視網(wǎng)膜內(nèi)、視網(wǎng)膜下腔、RPE 下，形成邊界清晰或不清晰的強(qiáng)熒光區(qū)，很難與典型或隱匿型CNV 區(qū)別。因此，F(xiàn)FA 對(duì)于二者的鑒別價(jià)值不大。

1.3.3 OCT 檢查 OCT 檢查是診斷RAP 的重要工具，表現(xiàn)為視網(wǎng)膜內(nèi)的局灶性高反射，通常在RPE 附近，RAP 周?chē)o(wú)或很低的反射(由于視網(wǎng)膜水腫)［7］。合并PED 的RAP 顯示在PED 上面的RPE 光帶反射性強(qiáng)，譜域OCT 可以發(fā)現(xiàn)小的視網(wǎng)膜層間的新生血管以及小的PED、黃斑水腫、局限性視網(wǎng)膜神經(jīng)上皮層脫離，這對(duì)RAP 的診斷有重要價(jià)值［8，9］。在濕性AMD 患者常見(jiàn)RPE 或脈絡(luò)膜毛細(xì)血管層下局限性大小不等增強(qiáng)反射帶、RPE 脫離和(或)神經(jīng)上皮脫離、視網(wǎng)膜彌漫性或囊樣水腫、視網(wǎng)膜下積液、出血等一系列表現(xiàn)。和RAP 有所不同的是，病變?cè)缙贠CT檢查時(shí)，RAP 表現(xiàn)為RPE 層、脈絡(luò)膜毛細(xì)血管層前對(duì)應(yīng)于視網(wǎng)膜和視網(wǎng)膜下新生血管的部位反射增強(qiáng)，而濕性AMD 中CNV 則表現(xiàn)為RPE 層、脈絡(luò)膜毛細(xì)血管層結(jié)構(gòu)出現(xiàn)邊界清晰或模糊的反射增強(qiáng)［10］。

2 自然病程

Viola 等［11］觀察14 例16 眼RAP 患者20mo 的自然病程，6mo 后平均視力從最初的0.48 下降到0.23，末診降至0.19。6mo 內(nèi)有13 眼(81%)視力惡化2 行以上，31%的患者視力喪失嚴(yán)重，僅3 眼(19%)視力穩(wěn)定。末診時(shí)11眼(69%)視力下降到0.1 或更差，其中5 例(36%)達(dá)到法定盲，10 眼(62%)出現(xiàn)視網(wǎng)膜下纖維化，9 眼(56%)顯示視網(wǎng)膜脈絡(luò)膜的吻合;張承芬等［12］觀察29 例35 眼濕性AMD 患者的自然病程，時(shí)間5 ～16(平均8)a。初診時(shí)視力0.1 以下者10 眼(28.5%)，觀察期末為23 眼(65.7%);初診時(shí)黃斑機(jī)化膜7 眼，末診時(shí)35 眼。這提示RAP 是一種有別于濕性AMD 的獨(dú)特的黃斑變性，具有高度血管新生潛力，擁有獨(dú)特的臨床過(guò)程和視力的預(yù)后，且發(fā)展明顯快于濕性AMD。

3 治療

3.1 激光光凝激光直接光凝病變血管，適用于黃斑中心凹外的Ⅰ期RAP 病灶。Johnson 等［13］對(duì)Ⅰ和Ⅱ期的患者光凝治療，認(rèn)為光凝可以減少RAP 的滲漏，穩(wěn)定視力;2005 年Bottoni 等［14］對(duì)Ⅰ期RAP 患者直接激光光凝后73%的RAP 消失，Ⅱ期患者17%的RAP 消失，提示直接光凝對(duì)Ⅰ期RAP 療效顯著，對(duì)Ⅱ和Ⅲ期患者療效欠佳。然而，由于RAP 病灶大多位于中心凹旁，直接光凝可能會(huì)導(dǎo)致永久性中心暗點(diǎn)的出現(xiàn)。同時(shí)，RCA 并不適合直接光凝，特別是伴有PED 的患眼，直接激光閉合RAP 非常困難，因?yàn)镽CA 處新生血管的血流量較大。直接光凝也可用于濕性AMD 的治療，在FFA 和ICGA 圖像的指導(dǎo)下，對(duì)CNV 病灶進(jìn)行光凝以封閉CNV，形成局灶性瘢痕，從而使?jié)B漏停止，但閉塞率不高［15］，療效不持久。

3.2 光動(dòng)力療法 光動(dòng)力療法(photodynamic therapy，PDT)具有選擇性強(qiáng)、對(duì)正常組織損傷小、可多次重復(fù)等特點(diǎn)。在2005 年Bottoni 等［16］報(bào)道一組病例中，11 眼Ⅰ期RAP 患者獲得45%的消除率，9 眼Ⅱ期患者獲得11%的RAP 消除率，對(duì)1 眼Ⅲ期RAP 無(wú)效。應(yīng)用PDT 治療RAP尚有爭(zhēng)議。對(duì)伴隨小范圍PED 的患者，PDT 治療對(duì)視力有益，而對(duì)于較大病灶有誘發(fā)RPE 撕裂的風(fēng)險(xiǎn)，宜聯(lián)合其他方法，如曲安奈德、雷珠單抗球內(nèi)注射，以提高療效并盡可能減少并發(fā)癥［17］。PDT 也是治療濕性AMD 的典型CNV 的有效方法，對(duì)中心凹下的CNV 有一定的優(yōu)越性。但PDT 只對(duì)已經(jīng)形成的CNV 有效，不能阻止CNV 的再生和發(fā)展，需要多次重復(fù)治療［18］，治療還可能導(dǎo)致VEGF 和炎性因子釋放增加，還可有玻璃體積血、視網(wǎng)膜色素上皮撕裂等不良反應(yīng)的發(fā)生［19］。

3.3 玻璃體腔注藥治療

3.3.1 抗VEGF 治療 Hemeida 等［20］一項(xiàng)為期2a 的隨訪研究證實(shí)，抗VEGF 治療可以提高RAP 患者視力，改善眼底病變形態(tài)，2a 內(nèi)62.5%的患者視力穩(wěn)定提高，但75%患者需要反復(fù)注射?？筕EGF 治療在中晚期患者可出現(xiàn)視功能下降，在伴有較明顯PED 的患者，治療效果差。VEGF 表達(dá)增加是CNV 形成的標(biāo)志，多個(gè)Ⅲ期臨床試驗(yàn)的結(jié)果均顯示，抗VEGF 的藥物能抑制濕性AMD 的CNV 形成并提高患者的視力，并已逐步取代PDT 而成為濕性AMD 的首選治療方式。目前，臨床上應(yīng)用的相關(guān)藥物主要包括哌加他尼鈉、雷珠單抗、康柏西普等。

3.3.2 皮質(zhì)類(lèi)固醇激素 臨床應(yīng)用較多的是曲安奈德(triaminolone acetonide，TA)。研究顯示TA 可下調(diào)炎癥因子表達(dá)、降低毛細(xì)血管內(nèi)皮通透性、降低VEGF 和細(xì)胞基質(zhì)金屬蛋白酶活性等，玻璃體腔注射能減輕組織水腫、穩(wěn)定RAP 病情，但很少單獨(dú)使用。TA 同樣可聯(lián)合應(yīng)用于治療濕性AMD。

3.4 手術(shù)治療經(jīng)過(guò)FFA 和ICGA 確定病灶，切斷RAP 供養(yǎng)動(dòng)脈和引流靜脈，可促進(jìn)病灶滲出和出血的吸收，對(duì)于RAPⅡ期手術(shù)切斷滋養(yǎng)動(dòng)脈和引流靜脈優(yōu)于新生血管的切除，Ⅲ期患者術(shù)后可穩(wěn)定病情，阻止進(jìn)一步發(fā)展［21］。濕性AMD 的手術(shù)治療方法主要有黃斑下CNV 取出術(shù)、RPE細(xì)胞移植術(shù)和黃斑部視網(wǎng)膜轉(zhuǎn)位術(shù)，但手術(shù)對(duì)視網(wǎng)膜感光層、RPE 和脈絡(luò)膜毛細(xì)血管均有損害［22］，且術(shù)后可能出現(xiàn)中心暗點(diǎn)、視網(wǎng)膜水腫、RPE 細(xì)胞移植排斥反應(yīng)等并發(fā)癥。

3.5 聯(lián)合治療

3.5.1 皮質(zhì)類(lèi)固醇激素聯(lián)合光動(dòng)力療法 2005 年Bottoni等［16］給3 例Ⅱ期RAP 先行玻璃體腔內(nèi)注射TA(4mg)，5 ～10d后行PDT，治療后RAP 閉合，與RAP 連接的血管消失，認(rèn)為T(mén)A 聯(lián)合PDT 是Ⅱ期RAP 有效的方法。在濕性AMD，TA 聯(lián)合PDT 治療可以減少治療次數(shù)［23］。

3.5.2 抗VEGF 藥物與PDT 聯(lián)合療法 Viola 等［24］認(rèn)為，PDT 前注射抗VEGF 藥物治療RAP，既可以迅速穩(wěn)定和改善視力，消退水腫滲出，促進(jìn)病灶吸收，減輕PDT 后可能引起的視網(wǎng)膜水腫。同時(shí)，RPE 撕裂等嚴(yán)重的并發(fā)癥較少?？筕EGF 藥物聯(lián)合PDT 治療濕性AMD 僅可以減少注藥次數(shù)［25］。

3.5.3 手術(shù)聯(lián)合PDT 療法 Nakata 等［26］先手術(shù)切除RAP的滋養(yǎng)動(dòng)脈和引流靜脈、術(shù)后6wk 內(nèi)接受PDT 治療，一個(gè)療程后CNV 減少，視網(wǎng)膜復(fù)位。但6 ～9mo 后新生供養(yǎng)血管再灌注，CNV 范圍擴(kuò)大。

4 小結(jié)

綜上所述，RAP 是AMD 的一種特殊類(lèi)型，其血管性病變可分為IRN 期、SRN 期和RCA 期，分別對(duì)應(yīng)視網(wǎng)膜小片出血改變、視網(wǎng)膜出血及滲出改變、RCA 改變，這一系列變化均不同于其他類(lèi)型的濕性AMD;RAP 的自然病程發(fā)展比濕性快，預(yù)后也較濕性AMD 差;治療上，不同分期的RAP 宜采取不同的治療方案，早期病例應(yīng)用局部激光光凝或PDT 有一定療效，聯(lián)合曲安奈德玻璃體腔注射可以減輕激光治療前的黃斑水腫，減輕激光術(shù)后的炎癥反應(yīng)，PDT 聯(lián)合抗VEGF 治療療效確切，但仍需要長(zhǎng)期觀察，而RAP 合并血液性PED 并形成RCA 者療效差;濕性AMD 的治療目前以抗VEGF 治療為首選，療效明顯，聯(lián)合治療可以減少給藥次數(shù)及并發(fā)癥。

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