卵巢癌轉(zhuǎn)移相關(guān)分子標(biāo)記物及靶向性治療藥物的研究進(jìn)展

趙婷婷，沈國棟，胡衛(wèi)平

卵巢癌是婦科惡性腫瘤死亡的主要原因[1]，由于缺乏早期篩查及診斷方法，70%的卵巢癌患者診斷時已發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。隨著治療手段的更新及發(fā)展，部分卵巢癌患者病情能夠得到緩解，Ⅰ期卵巢癌患者5～10年生存率超過90%，但Ⅲ期患者的5年生存率僅為30%，說明卵巢癌患者的預(yù)后與晚期轉(zhuǎn)移關(guān)系密切。腫瘤轉(zhuǎn)移是一個多步驟的復(fù)雜過程，包括癌細(xì)胞表面黏附分子減少、細(xì)胞與基底膜的黏著增加、細(xì)胞外基質(zhì)（ECM）降解和癌細(xì)胞遷移。綜述卵巢癌轉(zhuǎn)移的相關(guān)分子標(biāo)記物及靶向性治療藥物研究進(jìn)展。

1 卵巢癌轉(zhuǎn)移相關(guān)的標(biāo)記物

1.1 卵巢癌表面分子標(biāo)記物

1.1.1 E-鈣黏蛋白（E-cadherin） E-cadherin是細(xì)胞表面鈣依賴性糖蛋白，被認(rèn)為是上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化（EMT）過程中的基礎(chǔ)，其主要參與細(xì)胞間黏附，在上皮細(xì)胞交界處發(fā)揮作用，與上皮組織形成、維護(hù)和形態(tài)發(fā)生有關(guān)。EMT的一個重要特點是細(xì)胞失去極性，細(xì)胞間的緊密連接被破壞，目前認(rèn)為EMT與多種腫瘤的發(fā)展有關(guān)。有研究證實E-cadherin在轉(zhuǎn)移的卵巢癌組織中表達(dá)下調(diào)，使癌細(xì)胞間的連接松散，促進(jìn)細(xì)胞的擴(kuò)散和轉(zhuǎn)移，在Ⅲ～Ⅳ期及低分化卵巢癌組織中E-cadherin的表達(dá)明顯降低[2-3]。E-cadherin已成為發(fā)現(xiàn)卵巢癌轉(zhuǎn)移的常用分子標(biāo)記物。

1.1.2 E盒鋅指蛋白1（ZEB1） ZEB1是EMT的重要轉(zhuǎn)錄調(diào)控因子之一，在腫瘤侵襲性生長過程中發(fā)揮重要作用。ZEB1通過介導(dǎo)腫瘤細(xì)胞黏附性、極性、細(xì)胞凋亡等過程，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的生長。有研究發(fā)現(xiàn)，間葉性腫瘤表達(dá)ZEB蛋白，而上皮性腫瘤不表達(dá)，同時在癌組織侵襲腫瘤的起始細(xì)胞中表達(dá)[4]。有學(xué)者選取12例人正常卵巢組織標(biāo)本和60例人原發(fā)性上皮性卵巢癌組織進(jìn)行研究，結(jié)果顯示，ZEB1在正常卵巢組織中不表達(dá)，在Ⅰ～Ⅱ期卵巢癌組織中表達(dá)率為 73.68%（28/38），Ⅲ～Ⅳ期為 95.45%（21/22），差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.036）；同時ZEB1在有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移組及無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移組的陽性率分別為100%（14/14）和 76.09%（35/46），差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.043）[5]。Chen等[6]通過轉(zhuǎn)染發(fā)夾RNA沉默ZEB1后，卵巢癌細(xì)胞系SKOV3細(xì)胞的運動、侵襲、轉(zhuǎn)移均減弱，且在小鼠體內(nèi)腫瘤轉(zhuǎn)移能力明顯下降。因此ZEB1在一定程度上可評估卵巢癌侵襲性的強弱。

1.1.3 整合素（integrin） integrin是一種特殊的膜鑲嵌糖蛋白，為重要的細(xì)胞黏附分子。其主要通過激活酪氨酸（FAK）通路轉(zhuǎn)導(dǎo)信號，從而介導(dǎo)細(xì)胞與細(xì)胞間或細(xì)胞與ECM間的黏附和遷移。同時，integrin也可在血管內(nèi)皮細(xì)胞的管腔中表達(dá)，其在腫瘤的轉(zhuǎn)移過程中對新生血管形成是至關(guān)重要的。有學(xué)者曾用流式細(xì)胞術(shù)法檢測了9種卵巢癌細(xì)胞株上integrin的表達(dá)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)卵巢癌細(xì)胞普遍表達(dá)integrin，同時還發(fā)現(xiàn)integrin與卵巢癌細(xì)胞的侵襲轉(zhuǎn)移能力有關(guān)[7]。

1.1.4 緊密連接蛋白（claudins） Claudins是一種細(xì)胞表面跨膜蛋白，在緊密連接的形成和功能中發(fā)揮重要作用。眾所周知，緊密連接在上皮和間皮細(xì)胞中發(fā)揮選擇屏障和細(xì)胞極性的作用，當(dāng)這些功能被破壞時可引起腫瘤的侵襲和轉(zhuǎn)移。Claudins家族包含許多蛋白，研究已證實claudins蛋白的高表達(dá)可促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的存活和侵襲，在卵巢癌中表現(xiàn)為claudin-3和claudin-4蛋白的高表達(dá)。另外，Dahiya等[8]研究發(fā)現(xiàn)claudin-7在晚期卵巢癌中的表達(dá)高于早期卵巢癌，且通過劃痕實驗發(fā)現(xiàn)沉默claudin-7后卵巢癌細(xì)胞的遷移能力減弱。

1.1.5 糖類抗原125（CA125） CA125是1983年由Bast等從上皮性卵巢癌抗原中檢測出的可被單克隆抗體（OC125）結(jié)合的一種糖蛋白。95%的健康成年婦女CA125水平≤35000 U/L，可作為卵巢癌特異性標(biāo)記物。有研究表明CA125可能與卵巢癌的轉(zhuǎn)移及預(yù)后有關(guān)[9]。CA125通過抑制自然殺傷（NK）細(xì)胞的細(xì)胞毒性作用及抑制NK細(xì)胞的促凋亡，從而改變腫瘤細(xì)胞的微環(huán)境，促進(jìn)腫瘤的發(fā)生、發(fā)展。曾有學(xué)者選取94例人卵巢組織標(biāo)本，結(jié)果顯示CA125在良性、交界性和惡性卵巢組織中的表達(dá)率分別為25%、31.6%和76.3%，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.01），且CA125表達(dá)率越高，患者的預(yù)后越差[10]。盡管CA125不是用來判定卵巢癌轉(zhuǎn)移的主要指標(biāo)，但CA125的變化與卵巢癌轉(zhuǎn)移有一定的相關(guān)性。

1.2 卵巢癌與ECM相關(guān)標(biāo)記物

1.2.1 透明質(zhì)酸（HA） HA是一大類細(xì)胞外聚合物，由大量重復(fù)的不同分子質(zhì)量和大小的N-乙酰氨基葡萄糖和D-葡萄糖醛酸構(gòu)成。其在細(xì)胞的黏附、運動和分化中發(fā)揮重要作用，HA的生理功能依賴于其大小以及細(xì)胞表面受體的結(jié)合程度。在許多腫瘤中HA都是高表達(dá)的，如乳腺癌、非小細(xì)胞肺癌、結(jié)腸癌、前列腺癌和卵巢癌，HA的表達(dá)越高，患者的預(yù)后越差；同時在卵巢癌中，透明質(zhì)酸合酶1（HAS1）編碼蛋白與腫瘤微血管的密度有關(guān)，HAS1水平升高，腫瘤新生血管形成增多，進(jìn)而增強腫瘤侵襲性，使患者的預(yù)后變差，整體生存率下降。

1.2.2 跨膜糖蛋白（CD44） CD44分子是一種高度特異的細(xì)胞表面跨膜糖蛋白，廣泛分布于上皮和非上皮的正常組織，是細(xì)胞表面HA受體。所有CD44轉(zhuǎn)錄子中存在組成型外顯子的轉(zhuǎn)錄片段，稱為標(biāo)準(zhǔn)型CD44（CD44s）；含有不同變異型外顯子編碼序列的CD44稱CD44變異體（CD44v）。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)卵巢癌中HA可與CD44結(jié)合，激活表皮生長因子受體2（HER2）、c-src酪氨酸激酶和細(xì)胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶（ERK）通路，最終導(dǎo)致細(xì)胞增殖、運動、黏附、侵襲能力增強。有學(xué)者在乳腺癌、胃癌、膽管癌和前列腺癌中發(fā)現(xiàn)高水平的CD44與患者預(yù)后有關(guān)[11]。這也支持了CD44陽性的患者比CD44陰性患者的生存期短。因此，早期發(fā)現(xiàn)CD44分子在卵巢癌患者體內(nèi)的變化，可能提供新的治療手段。

1.2.3 蛋白聚糖 蛋白聚糖是一類結(jié)合HA的蛋白糖，是大分子聚合硫酸軟骨素的組成部分，包括聚集蛋白聚糖、神經(jīng)蛋白聚糖和短小蛋白聚糖，常用于檢測腫瘤細(xì)胞的數(shù)量。研究發(fā)現(xiàn)，大多數(shù)惡性腫瘤，包括腦腫瘤、黑色素瘤、骨肉瘤、淋巴瘤、乳腺癌、前列腺癌、結(jié)腸癌、肺癌、胰腺癌和卵巢子宮內(nèi)膜樣癌中蛋白聚糖的表達(dá)升高[12]。在卵巢癌中，蛋白聚糖的表達(dá)與患者預(yù)后有關(guān)。癌周組織蛋白聚糖表達(dá)量與腫瘤分期、組織學(xué)類型、并發(fā)癥、5年生存率有關(guān)，且原發(fā)性卵巢腫瘤和二次轉(zhuǎn)移的卵巢癌患者腫瘤細(xì)胞中蛋白聚糖的表達(dá)均比正常卵巢組織高。

1.2.4 組織激肽釋放酶（KLKs） KLKs家族有15

個成員，位于染色體19q13.3～13.4，長度約為265 kb，形成人類最大的蛋白質(zhì)家族群。研究證實KLK通過胞外水解或蛋白水解發(fā)揮作用，水解的蛋白包括細(xì)胞黏附蛋白、膜結(jié)合蛋白、膜受體、細(xì)胞生長因子和ECM蛋白，如KLK4和KLK7可調(diào)節(jié)ECM蛋白中的纖連蛋白、層黏連蛋白、Ⅰ/Ⅳ型膠原的分解，這些蛋白形成腹腔間皮細(xì)胞ECM的內(nèi)襯，ECM的破壞可引起腫瘤的轉(zhuǎn)移。在卵巢癌的發(fā)生、發(fā)展中，首先卵巢組織生理屏障被破壞，然后卵巢腫瘤細(xì)胞進(jìn)入腹腔，黏附侵襲腹膜間皮細(xì)胞，暴露腹膜ECM中富含的Ⅰ/Ⅲ型膠原，相對于Ⅰ型膠原與腹膜內(nèi)皮的黏附力，腫瘤細(xì)胞與ECM的黏附能力更強[13]。許多KLKs幾乎在所有卵巢癌患者細(xì)胞中表達(dá)，且在腫瘤細(xì)胞增殖轉(zhuǎn)移中發(fā)揮重要作用[14]。為了測定KLKs在卵巢腫瘤微環(huán)境中的作用，有學(xué)者用3D-懸浮系統(tǒng)模擬卵巢癌腹水的患者，發(fā)現(xiàn)KLK4和KLK7的表達(dá)都升高[15]。但KLKs家族成員眾多，因此應(yīng)用于臨床有一定的局限性。

1.2.5 基質(zhì)金屬蛋白酶（MMPs） MMPs對ECM的降解是腫瘤細(xì)胞侵襲和轉(zhuǎn)移的關(guān)鍵環(huán)節(jié)之一。MMPs是一組自身結(jié)構(gòu)與功能相關(guān)的鋅離子依賴性內(nèi)肽酶，迄今為止已發(fā)現(xiàn)23種能降解ECM的酶。幾乎在所有類型的惡性腫瘤中MMPs都上調(diào)，而且其表達(dá)與多種癌癥的擴(kuò)散、侵襲、EMT、轉(zhuǎn)移和血管生成有關(guān)。同時MMP往往與腫瘤的不良預(yù)后有關(guān)。MMP-2，-7，-9，-10，-11，-13，-14，-15 被證實與卵巢癌的進(jìn)展和轉(zhuǎn)移有關(guān)，尤其是 MMP-1，-2，-3，-7，-9 和-14為腫瘤侵襲、轉(zhuǎn)移、血管生成的重要牽連因素，MMP-2和MMP-9與腫瘤細(xì)胞的增殖、腫瘤侵襲和EMT有關(guān)。Kwon等[16]通過明膠酶譜檢測實驗表明，來源于腹水和轉(zhuǎn)移灶中的卵巢癌細(xì)胞MMP-2和MMP-9高表達(dá)，而在正常的卵巢上皮組織中幾乎不表達(dá)，而且對卵巢癌小鼠使用MMPs抑制劑治療可減輕腫瘤負(fù)擔(dān)且延長小鼠生存期。已證實MMPs與腫瘤轉(zhuǎn)移有關(guān)，在臨床上也有相應(yīng)的化療藥物。

1.3 其他 血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）可直接作用于血管內(nèi)皮細(xì)胞，促進(jìn)新生血管的形成，卵巢癌的進(jìn)展也依賴于血管生成。VEGF通過增加腫瘤血管的滲透性在誘導(dǎo)卵巢癌腹水形成過程中起主要作用。Wang等[17]選取28例卵巢癌、18例良性卵巢腫瘤和20例正常卵巢組織，結(jié)果發(fā)現(xiàn)卵巢癌組織中VEGF的表達(dá)比卵巢良性腫瘤及正常卵巢組織高。此外，白細(xì)胞介素6（IL-6）、失巢蛋白、溶血凝脂受體、神經(jīng)營養(yǎng)因子等與卵巢癌的轉(zhuǎn)移有關(guān)，卵巢癌的轉(zhuǎn)移是許多因素共同參與和介導(dǎo)的過程，其分別發(fā)揮不同的功能，但最終都會影響腫瘤轉(zhuǎn)移的共同通路。

2 卵巢癌轉(zhuǎn)移的治療藥物

2.1 新型抗癌藥物聚乙二醇rHuPH20（PEGPH20） 有學(xué)者在初步臨床實驗中使用牛透明質(zhì)酸酶制劑檢驗該酶是否能增強PEGPH20的抗癌作用，盡管早期有一定臨床效果，但是由于使用牛血清透明質(zhì)酸酶過程中發(fā)生過敏反應(yīng)，限制了這種酶制劑的使用。最新的試驗也證明對成瘤小鼠給予表面表達(dá)透明質(zhì)酸酶PH20分子的溶瘤腺病毒治療比僅給予針對親代病毒的治療更有效[18]。使用透明質(zhì)酸酶水解HA已成為腫瘤治療的一個新方向。

2.2 水飛薊賓（silibinin） Silibinin是植物中提取的一種天然藥物，可以抑制CD44啟動子的活性，已證實其在許多腫瘤中具有抗癌作用，同時其能通過降低腫瘤細(xì)胞間的黏附作用來減低腫瘤細(xì)胞的運動性和侵襲功能。有研究證實，在細(xì)胞內(nèi)外silibinin通過ERK和絲氨酸激酶（AKT）途徑來抑制卵巢癌的增殖和轉(zhuǎn)移[19]。另外，針對卵巢癌細(xì)胞株，特別是應(yīng)用于紫杉醇抵抗的細(xì)胞株，采用紫杉醇與silibinin聯(lián)合化療時，可增加細(xì)胞的凋亡，減少腫瘤細(xì)胞的侵襲性和轉(zhuǎn)移性。

2.3 染料木素（genistein） Genistein是一種酪氨酸酶抑制劑，主要抑制酪氨酸蛋白激酶（PTK）的活性，常作為許多腫瘤的化療藥物。Genistein可以通過抑制新生血管形成而抑制惡性腫瘤增殖，在血管平滑肌細(xì)胞和惡性間皮瘤細(xì)胞中，genistein抑制腫瘤細(xì)胞蛋白聚糖的合成。Dai等[20]在小鼠肝細(xì)胞癌模型中靜脈注射genistein后，腫瘤轉(zhuǎn)移數(shù)量明顯減少。在卵巢癌中，genistein抑制雌激素受體α（ERα）、胰島素樣生長因子受體（IGFR）、磷酸化胰島素受體底物1（pIRS-1）和磷酸化AKT（pAKT）的mRNA和分子蛋白質(zhì)，抑制腫瘤細(xì)胞生長增殖[21]。同時，genistein也通過誘導(dǎo)卵巢癌細(xì)胞凋亡而抑制腫瘤的進(jìn)展，在人上皮性卵巢癌細(xì)胞系SKOV3細(xì)胞培養(yǎng)過程中加入genistein進(jìn)行劃痕試驗的結(jié)果表明腫瘤細(xì)胞侵襲能力顯著降低[22]。

2.4 伊洛馬司他（Galardin） Galardin是光譜MMP抑制劑，在乳腺癌、肺癌等腫瘤中，Galardin通過抑制MMPs和蛋白聚糖酶的活性來降低腫瘤細(xì)胞的侵襲和轉(zhuǎn)移。盡管在卵巢癌轉(zhuǎn)移治療藥物的研究中，Galardin的功能仍有許多未知，但通過對蛋白聚糖作用途徑的藥物研究可提供新的臨床思路。

2.5 貝伐單抗 貝伐單抗是一種有效的單抗靶向治療卵巢癌的藥物，中國食品與藥品監(jiān)督管理局已批準(zhǔn)其用于治療轉(zhuǎn)移性直腸癌、乳腺癌、非小細(xì)胞肺癌和卵巢癌。Burger等[23]隨機(jī)選取1873例Ⅲ、Ⅳ期的卵巢癌患者進(jìn)行Ⅲ期臨床實驗，所有患者給予卡鉑+紫杉醇化療，實驗組加入貝伐單抗治療，對照組的中位無進(jìn)展生存期為10.3個月，使用貝伐單抗組的中位無進(jìn)展生存期為14.1個月，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.001）。Perren等[24]隨機(jī)選取1528例卵巢癌患者進(jìn)行Ⅲ期婦科腫瘤國際合作組卵巢腫瘤臨床試驗（ICON7），對照組以卡鉑+紫杉醇治療，試驗組加入貝伐單抗化療，治療36個月后，試驗組患者的中位無進(jìn)展生存期與對照組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（21.8個月vs.20.3個月，P=0.004），且試驗組患者的進(jìn)展相對較慢。目前臨床已廣泛使用貝伐單抗預(yù)防卵巢癌的轉(zhuǎn)移。

3 結(jié)語

卵巢癌患者手術(shù)預(yù)后差，死亡率高，絕大部分卵巢癌患者就診時已經(jīng)發(fā)生早期轉(zhuǎn)移。因此，提高卵巢癌生存率在于早發(fā)現(xiàn)早治療及降低癌癥的轉(zhuǎn)移，解決癌癥的侵襲轉(zhuǎn)移是治療卵巢癌的關(guān)鍵。目前公認(rèn)卵巢癌轉(zhuǎn)移是一個有許多調(diào)控因子參與的復(fù)雜過程，其浸潤、轉(zhuǎn)移的主要機(jī)制是通過破壞細(xì)胞屏障、定居新的環(huán)境和建立新的腫瘤血管等，也已發(fā)現(xiàn)多種分子參與此過程。了解卵巢癌轉(zhuǎn)移機(jī)制，可能找到更多有效的治療卵巢癌的靶點，抑制卵巢轉(zhuǎn)移的發(fā)生，同時可能在一定程度上預(yù)防腫瘤的復(fù)發(fā)，提高卵巢癌患者的生存期，延緩死亡。同時，卵巢癌浸潤轉(zhuǎn)移機(jī)制還有許多未知的方面，如轉(zhuǎn)移的信號通路、是否有轉(zhuǎn)移抑制因子等，隨著對卵巢癌侵襲、轉(zhuǎn)移機(jī)制研究的深入，相信防治卵巢癌轉(zhuǎn)移的藥物也會出現(xiàn)新的突破。

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