Nrf2-ARE信號(hào)通路功能的研究進(jìn)展

董渠龍，王華，侯海燕，陳亞瓊

Nrf2-ARE信號(hào)通路功能的研究進(jìn)展

董渠龍#，王華#，侯海燕，陳亞瓊△

核因子E2相關(guān)因子2（nuclear factor E2 related factor 2，Nrf2）是機(jī)體抗氧化應(yīng)激的中樞調(diào)節(jié)者。在正常情況下，其在胞質(zhì)中被降解，不發(fā)揮生理作用。當(dāng)其在體內(nèi)被有毒有害物質(zhì)激活后轉(zhuǎn)位進(jìn)入細(xì)胞核能與抗氧化反應(yīng)元件（antioxidant response element，ARE）結(jié)合形成Nrf2-ARE信號(hào)通路，從而使下游一系列具有機(jī)體保護(hù)性的Ⅱ相解毒酶和抗氧化酶基因及蛋白得以表達(dá)，主要包括過氧化氫酶（CAT）、超氧化物歧化酶（SOD）、醌氧化還原酶1（NQO1）以及血紅素加氧酶1（HO-1）。這些被激活的保護(hù)性酶類能夠參與體內(nèi)的廣泛調(diào)節(jié)作用，對(duì)人體進(jìn)行多方面的保護(hù)，研究發(fā)現(xiàn)該通路與機(jī)體炎癥、腫瘤、衰老、凋亡、神經(jīng)損傷、生育、婦產(chǎn)科疾病等多方面均有密切聯(lián)系。綜述Nrf2-ARE信號(hào)通路功能的研究進(jìn)展，旨在全面客觀地認(rèn)識(shí)其生理功能。

轉(zhuǎn)錄因子；NF-E2相關(guān)因子2；抗氧化反應(yīng)元件；信號(hào)通路

【Abstract】Nuclear factor E2 related factor 2（Nrf2）is a pivotal regulator of antioxidative stress.Under normal condition，its degradation is mediated in the cytoplasm and therefore don′t exert physiologic function.When it was been activated by detrimental assault，Nrf2 can translocate into nuclear to bind with the antioxidant response element（ARE）then to form the Nrf2-ARE signal pathway，which subsequently activates a series of protective genes and proteins including catalase（CAT），superoxide dismutase（SOD），NAD （P）H:quinine oxidoreductase 1（NQO1）and heme oxygenase-1（HO-1）.These enzymes play an important role in protecting somatic cells from detrimental assault.Researches have demonstrated that the pathway is associated with inflammation，tumor，aging，apoptosis，nervous injury and fertility as well as obstetrical and gynecological diseases closely.In order to understand the physiologic function of the pathway comprehensively，the present review is proposed.

【Keywords】Transcription factors；Nuclear factor E2-related factor 2；Antioxidant response element；Signal pathway

（J Int Obstet Gynecol，2015，42：425-428）

核因子E2相關(guān)因子2（nuclear factor E2 related factor 2，Nrf2）抗氧化的核心作用已得到多項(xiàng)研究的證實(shí)和學(xué)術(shù)界的公認(rèn)。在復(fù)雜的體內(nèi)調(diào)節(jié)中，氧化應(yīng)激與炎癥、腫瘤、衰老、細(xì)胞損傷、生育等多方面關(guān)系密切，因此Nrf2在這些方面上所扮演的角色也引起了研究者的廣泛關(guān)注。近年大量的臨床研究和基礎(chǔ)研究報(bào)道了 Nrf2-抗氧化反應(yīng)元件（antioxidant response element，ARE）通路的抗炎、抗氧化、抗凋亡、抗衰老、抗細(xì)胞損傷、保護(hù)生育以及防止一些婦產(chǎn)科疾病的作用，該通路在人體對(duì)抗有毒有害物質(zhì)所致的機(jī)體病理改變上起到了有力的預(yù)防和減輕作用。隨著研究的深入，該通路在人體中發(fā)揮的更多保護(hù)作用逐漸得到認(rèn)識(shí)，其分子機(jī)制也日益清楚。該通路對(duì)人體的廣泛保護(hù)作用已成為國內(nèi)外研究的熱門信號(hào)通路之一，全面了解該通路的功能可以從多個(gè)角度、多個(gè)層面上預(yù)防和治療一些疾病。本文就Nrf2-ARE信號(hào)通路的功能進(jìn)行綜述。

1　Nrf2-ARE信號(hào)通路分子基礎(chǔ)

Nrf2屬于Cap-n-collar（CNC）家族，是攜帶有亮氨酸拉鏈結(jié)構(gòu)的轉(zhuǎn)錄因子。Nrf2基因含有6個(gè)功能區(qū)，分別被命名為Neh1～6。Neh1為堿性亮氨酸拉鏈基本序列，與小Maf蛋白形成雜化異二聚體，能夠識(shí)別ARE上DNA序列（GCTGAGTCA）并與之結(jié)合，啟動(dòng)目標(biāo)基因轉(zhuǎn)錄；Neh2介導(dǎo)Nrf2的降解，起負(fù)性調(diào)節(jié)作用；Neh3的羧基端是Nrf2基因轉(zhuǎn)錄必不可少的功能區(qū)域；Neh4和Neh5能夠協(xié)同共激活因子環(huán)磷酸腺苷效應(yīng)元件結(jié)合蛋白（cAMP-response element binding protein，CREB）參與Nrf2目標(biāo)基因轉(zhuǎn)錄活性的激活；Neh6含有大量絲氨酸殘基，其功能尚未明確［1］。Nrf2基因幾乎能在所有細(xì)胞中表達(dá)，正常情況下，其在胞質(zhì)中通過Neh2與Kelch樣環(huán)氧氯丙烷相關(guān)蛋白 1（Kelch-like ECH-associated protein-1，Keap1）結(jié)合而被降解。當(dāng)機(jī)體處于氧化應(yīng)激狀態(tài)或體內(nèi)的氧化磷酸化作用可以促使Nrf2與Keap1解體，隨后Nrf2轉(zhuǎn)位進(jìn)入細(xì)胞核，在各個(gè)功能區(qū)的密切配合下與ARE結(jié)合，啟動(dòng)Nrf2-ARE信號(hào)通路并促使下游Ⅱ相解毒酶和抗氧化酶基因的表達(dá)。這些酶在保護(hù)機(jī)體免受活性物質(zhì)及一些毒害物質(zhì)損害中起到重要作用，主要包括過氧化氫酶（CAT）、超氧化物歧化酶（SOD）、谷胱甘肽硫轉(zhuǎn)移酶（GST）、醌氧化還原酶1（NQO1）、γ-谷氨酸合成酶重鏈（γ-GCSH）和輕鏈（γ-GCSL）以及血紅素加氧酶1（HO-1）等［2-3］。

2　Nrf2-ARE信號(hào)通路功能

Nrf2-ARE信號(hào)通路是機(jī)體抗氧化應(yīng)激的主要承擔(dān)者，保護(hù)機(jī)體免受氧化應(yīng)激導(dǎo)致的各種病理改變。隨著研究的深入，現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)該通路在人體中的作用廣泛，與炎癥、腫瘤、衰老、凋亡、神經(jīng)損傷、人類生育以及一些婦產(chǎn)科疾病等均有關(guān)。

2.1與炎癥的關(guān)系炎癥反應(yīng)是機(jī)體的一種自我保護(hù)機(jī)制，但其作用紊亂會(huì)導(dǎo)致機(jī)體損傷，造成炎癥性疾病。當(dāng)機(jī)體某部位的炎癥反應(yīng)紊亂時(shí)，中性粒細(xì)胞形變能力降低，從而滯留、聚集、活化；同時(shí)存在的趨化因子、細(xì)胞因子等炎癥介質(zhì)又進(jìn)一步促進(jìn)中性粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、巨噬細(xì)胞的聚集，加重炎癥反應(yīng)。炎癥反應(yīng)常伴隨有氧化應(yīng)激，氧化物的存在可釋放出活性氧簇（reactive oxygen species，ROS），包括過氧化氫（H2O2）、超氧自由基（O2-）、羥自由基（·HO）等物質(zhì)，對(duì)組織造成損傷。

Nrf2基因被激活后，啟動(dòng)Nrf2-ARE信號(hào)通路，使重要的抗炎酶HO-1基因得以表達(dá)，從而增加一氧化碳（CO）含量并且抑制巨噬細(xì)胞的活性，起到抗炎的作用［4］。Yu等［5］在以大白兔為模型的實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，通過電針激活Nrf2-ARE通路，隨后高表達(dá)的HO-1可顯著降低內(nèi)毒素導(dǎo)致急性肺損傷的嚴(yán)重程度，表明該通路在對(duì)抗大白兔急性肺損傷中起重要的抗炎作用。Ramyaa等［6］研究發(fā)現(xiàn)，槲皮苷可以通過激活 Nrf2-ARE信號(hào)通路來降低環(huán)氧合酶 2 （Cyclooxygenase 2，COX-2）的表達(dá)，而COX-2被公認(rèn)為是重要的炎癥因子。Saw等［7］對(duì)紫外線B段（UVB）放射引起小鼠皮膚炎的研究發(fā)現(xiàn)，Nrf2基因敲除小鼠更易發(fā)生皮膚炎，而萊菔硫烷則可以通過激活正常小鼠的Nrf2基因來降低或者預(yù)防皮膚炎的發(fā)生。2.2與腫瘤的關(guān)系腫瘤是一種嚴(yán)重威脅人類健康的疾病，當(dāng)前研究提示Nrf2-ARE信號(hào)通路可以減輕部分腫瘤造成的傷害。Sid等［8］研究發(fā)現(xiàn)，AICAR （5-Aminoimidazole-4-carboxamide1-β-D-ribofuranoside）作為一磷酸腺苷（AMP）依賴的蛋白激酶的激活劑，可以通過激活Nrf2基因而調(diào)節(jié)肝癌細(xì)胞的氧化還原狀態(tài)，減輕正常肝細(xì)胞的損傷，一旦使Nrf2基因沉默，AICAR的保護(hù)作用便消失。Leinonen等［9］在研究肺癌的基因治療中發(fā)現(xiàn)，利用病毒載體使Nrf2基因高表達(dá)可以啟動(dòng)ARE激活人肺癌細(xì)胞內(nèi)的胸腺嘧啶核苷激酶/丙氧鳥苷（TK/GCV），從而介導(dǎo)肺癌細(xì)胞的凋亡。Guo等［10］在研究白血病中發(fā)現(xiàn)，Nrf2基因具有抗腫瘤細(xì)胞增殖、轉(zhuǎn)移和抗血管生成的作用，并且可以通過激活早幼粒細(xì)胞白血病蛋白（PML）來清除體內(nèi)過多的ROS，從而對(duì)抗白血病引起的機(jī)體損傷。此外，Nrf2-ARE通路對(duì)口腔鱗狀細(xì)胞癌、肺癌、膠質(zhì)母細(xì)胞瘤等腫瘤均有一定的抑制和治療作用［11-12］。

值得注意的是，Nrf2基因異常激活可以促進(jìn)腫瘤的發(fā)生。Ji等［13］在研究小細(xì)胞肺癌時(shí)發(fā)現(xiàn)Nrf2-ARE信號(hào)通路可以使多藥耐藥相關(guān)蛋白1 （multidrug resistance associated proteint 1，MRP1）高表達(dá)，而MRP1高表達(dá)是腫瘤對(duì)多藥耐藥的重要原因。通過進(jìn)一步研究已證實(shí)人類MRP1基因的5′調(diào)控區(qū)域包含2個(gè)ARE序列，即ARE-1 （gTGActcaGC）和ARE-2（gTGAgcggGC），這就是當(dāng)Nrf2激活A(yù)RE時(shí)也激活了MRP1的分子機(jī)制。另外，Son等［14］在以人肺支氣管上皮細(xì)胞為模型的實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，異常激活的Nrf2可以引起bcl-2/bax比例下降，導(dǎo)致細(xì)胞處于抗凋亡狀態(tài)，細(xì)胞存活增加，從而引起腫瘤的發(fā)生。

所以，在腫瘤預(yù)防與治療中，應(yīng)該正確對(duì)待激活Nrf2基因引起的利弊效應(yīng)，Nrf2也因此有望成為腫瘤基因治療的分子靶標(biāo)。

2.3與衰老的關(guān)系衰老是機(jī)體各組織、器官功能隨年齡增長而發(fā)生的退行性變化，自由基在衰老中起著重要作用，現(xiàn)公認(rèn)為其是與衰老過程有關(guān)的最常見內(nèi)源性生化因子。

Nrf2-ARE通路是機(jī)體抗衰老的一條重要信號(hào)通路，體內(nèi)的自由基或者ROS激活該通路后，下游相關(guān)的抗氧化物得以表達(dá)，包括SOD、CAT以及谷胱甘肽（GSH）等，這些抗氧化物能夠很好地清除自由基和氧化物質(zhì)，從而保護(hù)機(jī)體免受損傷，對(duì)抗衰老。其中，SOD作為機(jī)體最重要的抗氧化酶，可使氧自由基發(fā)生歧化反應(yīng)而被清除，是機(jī)體清除O2-的唯一金屬酶類，也是對(duì)抗衰老的關(guān)鍵酶類。目前認(rèn)為，阿爾茨海默?。ˋlzheimer′s disease，AD）與腦內(nèi)過多的氧自由基有關(guān)，而Prasad等［15］研究發(fā)現(xiàn)，攝入一些抗氧化食物可以通過激活Nrf2-ARE通路來清除氧自由基，從而抑制AD的前驅(qū)癥狀。

2.4與凋亡的關(guān)系凋亡是細(xì)胞的程序性死亡，bax 和bcl-2基因是與凋亡相關(guān)的調(diào)控基因。當(dāng)bcl-2蛋白在細(xì)胞中過量表達(dá)時(shí)，與所有bax結(jié)合，細(xì)胞存活，抑制凋亡；當(dāng)bax過量存在時(shí)，與bcl-2形成異源二聚體，同時(shí)激活Caspase基因，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。有研究發(fā)現(xiàn)，紫檀芪可以通過激活Nrf2來上調(diào)bcl-2，與此同時(shí)下調(diào)bax和Caspase 3，從而抑制胰腺β細(xì)胞的凋亡［16］。Qu等［17］研究發(fā)現(xiàn)，Nrf2-ARE通路的激活可以通過抑制肝細(xì)胞凋亡而減輕呋塞米引起小鼠肝毒性的不良反應(yīng)。

2.5與神經(jīng)損傷的關(guān)系神經(jīng)損傷往往是不可逆的，其原因是無法實(shí)現(xiàn)神經(jīng)元的再生。造成神經(jīng)的原發(fā)損傷稱為一次損傷，此過程的危害程度是直接和無法彌補(bǔ)的。一次損傷后，緊接著在損傷的局部會(huì)形成炎癥反應(yīng)、氧化應(yīng)激反應(yīng)、水腫等病理改變造成機(jī)體的二次損傷，從而加重神經(jīng)的進(jìn)一步損害。由于神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)還原性GSH含量少，神經(jīng)細(xì)胞對(duì)氧化應(yīng)激造成的二次損傷更加敏感，所以減輕或者避免神經(jīng)組織的二次損傷是極為重要和有意義的。Li等［18］在研究老年性黃斑變性的實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，Nrf2-ARE通路可以通過產(chǎn)生天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）對(duì)抗H2O2對(duì)視網(wǎng)膜色素上皮細(xì)胞的氧化應(yīng)激損傷，從而保護(hù)視覺功能。Li等［19］在創(chuàng)傷性腦損傷中發(fā)現(xiàn)，Nrf2高表達(dá)并釋放出HO-1、谷胱甘肽過氧化物酶（GSH-Px）、SOD等抗炎、抗氧化物，可以減少腦內(nèi)丙二醛、COX-2、白細(xì)胞介素6（IL-6）等基因的表達(dá)，從而顯著降低神經(jīng)細(xì)胞遭受損傷的數(shù)量和程度。以上研究說明，Nrf2-ARE通路在保護(hù)神經(jīng)損傷中起著重要作用。2.6與生育的關(guān)系在女性生育中，卵巢的功能極其重要。有研究表明，Nrf2基因敲除小鼠更易被4-乙烯基環(huán)己烯氧化誘發(fā)卵巢衰竭［20］，表明Nrf2可以抵抗該物質(zhì)引起的卵巢毒性。Zhao等［21］也證實(shí)Nrf2可以抵抗莠去津（一種除草劑）引起的卵巢氧化應(yīng)激損傷，從而保護(hù)雌鼠的生育功能。在男性生育中，精子質(zhì)量至關(guān)重要。Yu等［22］分析了196例特發(fā)性弱精子癥、140例特發(fā)性少弱精子癥以及295例正常對(duì)照男性的精液及精子標(biāo)本，其中弱精子癥和少弱精子癥患者與正常對(duì)照男性相比，其精液SOD活力顯著降低。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)這與弱精子癥和少弱精子癥患者Nrf2啟動(dòng)子的改變導(dǎo)致SOD和GST的低表達(dá)有關(guān)，而這2種酶是精液中最主要的抗氧化酶。另外一項(xiàng)研究對(duì)比了314例重度吸煙者與非吸煙者之間Nrf2基因型以及精液SOD活力的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)重度吸煙者更易表現(xiàn)為NRF2 rs6721961 TT基因型，而這種基因型與精液質(zhì)量低下、精液SOD活力下降密切相關(guān)［23］。Li等［24］研究發(fā)現(xiàn)，將小鼠陰囊暴露于42℃高溫25 min，可以時(shí)間依賴性地激活Nrf2以及下游的抗氧化基因。Li等［24］因此設(shè)想以激活Nrf2基因通路為分子靶標(biāo)開發(fā)新藥，很大程度上能夠預(yù)防應(yīng)激造成的男性生育力損傷。

2.7與婦產(chǎn)科疾病的關(guān)系研究證實(shí)，妊娠期高血壓疾病可打破促血管生成因子與抗血管生成因子的動(dòng)態(tài)平衡，造成血管內(nèi)皮功能障礙，引起相關(guān)疾病。另外，子癇前期或妊娠期高血壓可引起滋養(yǎng)細(xì)胞氧化損傷，造成滋養(yǎng)細(xì)胞凋亡甚至壞死。然而，通過激活Nrf2-ARE通路釋放出HO-1/CO則可有效地維持血管生成因子的平衡，維護(hù)孕婦心血管微環(huán)境的穩(wěn)態(tài)，并且有效抵抗滋養(yǎng)細(xì)胞的氧化損傷，從而降低妊娠期高血壓疾病的危害［25-26］。Cheng等［27］的研究提示，若妊娠期糖尿病患者所孕育的胎兒內(nèi)皮細(xì)胞Nrf2調(diào)節(jié)功能紊亂，其出生后則更可能罹患糖尿病及心血管疾病。一項(xiàng)臨床研究探討了女性絕經(jīng)后口服雌激素與靜脈血栓形成的關(guān)系，與不服用雌激素的女性相比，絕經(jīng)后口服雌激素的女性其基因型為Nrf2 rs6721961型的婦女更易形成靜脈血栓，其OR值高達(dá)17，該研究將來可能指導(dǎo)雌激素在絕經(jīng)期婦女中的合理用藥［28］。

綜上所述，Nrf2的激活可以誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞的耐藥，因此在婦科腫瘤的化療中應(yīng)該注意避免激活Nrf2基因。有研究證實(shí)，在卵巢癌的化療中，Nrf2可引起腫瘤細(xì)胞對(duì)順鉑的抵抗［29］。Nrf2基因在其他婦科腫瘤的化療耐藥問題上暫無相關(guān)報(bào)道。

3　展望

隨著對(duì)Nrf2-ARE通路分子機(jī)制的認(rèn)識(shí)不斷深入，其在人體中發(fā)揮的有益作用將逐漸被發(fā)現(xiàn)。該通路能夠抑制很多疾病的發(fā)生和發(fā)展，已成為國內(nèi)外研究的熱點(diǎn)。針對(duì)Nrf2的抗腫瘤作用及與腫瘤耐藥的關(guān)系，有學(xué)者提出考慮將其納入腫瘤基因治療的分子靶標(biāo)之列。目前，相當(dāng)多的研究已表明一些中藥成份能夠激活該通路而發(fā)揮保護(hù)機(jī)體的作用，如萊菔硫烷、五味子乙素、山奈酚等，這些研究為該通路更好地服務(wù)于人類健康具有里程碑的意義。遺憾的是目前臨床上并沒有一種特定激活Nrf2基因的藥物。相信在不久的將來，針對(duì)Nrf2-ARE通路的相關(guān)功能能夠開發(fā)出高效的藥物，在疾病的預(yù)防、治療和預(yù)后方面有一個(gè)廣闊的應(yīng)用前景。

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The Advanced Study on the Function of Nrf2-ARE Pathway

DONG Qu-long，WANG Hua，HOU Hai-yan，CHEN Ya-qiong. Department of Obstetrics and Gynecology，The Affiliated Hospital of the Chinese People′s Armed Forces Logisticals College，Tianjin 300162，China（DONG Qu-long，WANG Hua，HOU Hai-yan，CHEN Ya-qiong）；Tianjin Key Laboratory for Prevention and Control of Occupational and Environmental Hazard，Tianjin 300162，China（CHEN Ya-qiong）

CHEN Ya-qiong，E-mail：chenyq82@hotmail.com

2014-12-22）

［本文編輯秦娟］

國家自然科學(xué)基金（81273977）

300162天津，中國人民武裝警察部隊(duì)后勤學(xué)院附屬醫(yī)院婦產(chǎn)科（董渠龍，王華，侯海燕，陳亞瓊）；天津市職業(yè)與環(huán)境危害防制重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室（陳亞瓊）

陳亞瓊，E-mail：chenyq82@hotmail.com

△審校者

#共同第一作者