薄型子宮內(nèi)膜的臨床處理進展

郭歡歡，孫蓬明，林元

子宮內(nèi)膜從形態(tài)學上可分為功能層和基底層。子宮內(nèi)膜功能層是胚胎植入的部位，受卵巢激素變化的調(diào)節(jié)，周期性增殖、分泌和脫落。適當厚度的子宮內(nèi)膜是胚胎種植的必備條件，而薄型子宮內(nèi)膜可導致胚胎種植率顯著降低，但其機制尚不完全清楚。薄型子宮內(nèi)膜是導致女性不孕的重要原因之一，尋找病因、積極治療和提高子宮內(nèi)膜的容受性可以改善薄型子宮內(nèi)膜的預后，提高妊娠率。綜述薄型子宮內(nèi)膜的定義、病因及臨床處理的研究進展。

1 薄型子宮內(nèi)膜的定義

子宮內(nèi)膜厚度隨著月經(jīng)周期改變，月經(jīng)期子宮內(nèi)膜較薄，約為1～4 mm，早卵泡期為4～8 mm，晚卵泡期為8～14 mm，分泌期為7～14 mm。適當厚度的子宮內(nèi)膜是獲得成功妊娠的重要條件之一，若子宮內(nèi)膜厚度低于6 mm，妊娠的可能性極低。薄型子宮內(nèi)膜是指子宮內(nèi)膜厚度低于能夠獲得妊娠的閾厚度[1]。目前，這一閾值的標準尚不一致。體外受精（IVF）周期中子宮內(nèi)膜厚度與妊娠率呈正相關(guān)。Al-Ghamdi等[2]研究子宮內(nèi)膜厚度和IVF-胚胎移植（ET）結(jié)局的相互關(guān)系發(fā)現(xiàn)，在2464個觀察周期中，妊娠率為35.8%，且子宮內(nèi)膜厚度與妊娠率呈正相關(guān)（r=0.864），患者的子宮內(nèi)膜厚度≤6 mm時其妊娠率僅為29.4%，≥17 mm則升至44.4%。然而，測量時間亦是定義薄型子宮內(nèi)膜的一個重要問題。大部分學者選擇對人絨毛膜促性腺激素（hCG）注射日和移植日的子宮內(nèi)膜厚度進行比較。Richter等[3]的回顧性研究顯示，在IVF-ET周期中，hCG注射日子宮內(nèi)膜厚度與妊娠率呈正相關(guān)。目前大多數(shù)學者認為，在輔助生殖技術(shù)（ART）中hCG日或給予黃體支持當天，經(jīng)陰道超聲測定子宮內(nèi)膜厚度＜7 mm即可認為是薄型子宮內(nèi)膜[4]，≤5 mm則為超薄型子宮內(nèi)膜。

2 薄型子宮內(nèi)膜的主要病因

2.1 醫(yī)源性損傷 在清宮術(shù)、診斷性刮宮、子宮內(nèi)膜消融術(shù)、子宮整形術(shù)等各種宮腔操作中，如果內(nèi)膜組織過于脆弱或手術(shù)操作過于用力，可導致內(nèi)膜基底層損傷，其中較為常見的是人工流產(chǎn)后宮頸或?qū)m腔粘連，即Asherman綜合征。Asherman綜合征是由于刮宮時損傷宮頸管黏膜或子宮內(nèi)膜基底層、肌層，局部創(chuàng)面形成而致粘連，是導致薄型子宮內(nèi)膜的一個重要原因。在Asherman綜合征中，子宮動脈血流灌注受到損傷，生長受限的子宮內(nèi)膜及宮腔粘連可使輸卵管口阻塞或?qū)m頸管閉塞，從而導致不孕。

2.2 藥物性損傷

2.2.1 口服避孕藥 長期應用口服避孕藥是引起薄型子宮內(nèi)膜的另一個重要因素?？诜茉兴幙墒棺訉m內(nèi)膜厚度由7 mm降至3.9 mm[5]。

2.2.2 氯米芬（clomiphene citrate，CC） CC不僅具有抗雌激素作用，能直接影響子宮內(nèi)膜發(fā)育，而且還可減少子宮血液供應，影響內(nèi)膜發(fā)育，從而影響子宮內(nèi)膜容受性，降低妊娠率。Haritha等[6]的一項為期2年的前瞻性研究發(fā)現(xiàn)，CC促排卵組的子宮內(nèi)膜厚度明顯降低，并且發(fā)現(xiàn)，多囊卵巢綜合征患者以CC促排卵治療時，其子宮內(nèi)膜厚度有不同程度損害。

2.3 炎癥 如子宮內(nèi)膜結(jié)核、自然流產(chǎn)引起的炎癥或繼發(fā)感染，以及其他累及子宮腔的非特異性炎性疾病。炎性改變可造成內(nèi)膜細胞損傷、死亡，同時引起細胞微環(huán)境改變。子宮結(jié)核可形成結(jié)核肉芽腫，損害內(nèi)膜全層組織，削弱腺體對甾體激素的反應性。在這些情況下，維持子宮內(nèi)膜增殖的內(nèi)膜干細胞功能受損或數(shù)量丟失，導致子宮內(nèi)膜偏薄，腺體和間質(zhì)萎縮，同時宮腔纖維組織增生，造成瘢痕化。

2.4 不明原因性薄型子宮內(nèi)膜 傳統(tǒng)觀點認為薄型子宮內(nèi)膜形成的主要原因是雌激素受體（ER）異常，且有學者研究認為不明原因性薄型子宮內(nèi)膜可能與ER基因（ERα、ERβ）多態(tài)性有關(guān)，并認為基質(zhì)細胞孕激素受體（PR）的高表達與子宮內(nèi)膜三線征有關(guān)，ER、PR在A、B型子宮內(nèi)膜的表達差異有統(tǒng)計學意義[7]。

3 薄型子宮內(nèi)膜的治療

3.1 激素治療

3.1.1 大劑量雌激素替代治療 大劑量雌激素替代治療被廣泛應用于IVF中，基礎(chǔ)研究和臨床工作中發(fā)現(xiàn)大劑量雌激素可以促進子宮內(nèi)膜修復及增厚，從而可能改善子宮內(nèi)膜容受性，提高妊娠率。雌激素的給藥途徑有口服、經(jīng)皮、肌內(nèi)注射、經(jīng)陰道等。口服給藥是一種方便有效的方式，若口服給藥無效，經(jīng)皮途徑也是一種重要方法。經(jīng)陰道給予雌二醇（E2）是提高子宮內(nèi)膜容受性的另一種有效方式，其不僅能顯著提高血清E2濃度，而且能顯著增加子宮內(nèi)膜厚度[8]。Shen等[9]報道了1例因無反應型薄型子宮內(nèi)膜而多次移植失敗的不孕患者，從月經(jīng)第3天到第19天予以16 mg/d戊酸E2治療，最終子宮內(nèi)膜厚度達到10 mm，成功進入移植周期且順利分娩。

3.1.2 卵泡的hCG啟動 Papanikolaou等[10]報道了子宮內(nèi)膜厚度持續(xù)＜7 mm、預行IVF-ET的17例患者，于月經(jīng)周期第2天開始雌激素替代治療。治療前患者均需檢查性激素，當血中E2＜80 pg/mL、孕激素（P）＜1.5 ng/mL方可開始激素替代治療。E2的起始劑量為4 mg/d，3 d后升為6 mg/d，再3 d后為8 mg/d。于給予雌激素的第8天或第9天開始每日皮下注射150 IU hCG，連續(xù)7 d，而后（相當于月經(jīng)周期的第14～15天）經(jīng)超聲測量子宮內(nèi)膜厚度。結(jié)果表明，35.3%的患者在啟動hCG后子宮內(nèi)膜厚度增加了20%，且17%的患者最終子宮內(nèi)膜厚度超過7 mm。對于凍融胚胎的移植，在雌激素替代周期的增生期予以7 d的150 IU hCG誘導是非常重要的，不僅能增加子宮內(nèi)膜厚度，最終也能使其容受性恢復正常。hCG啟動的可能機制是子宮內(nèi)膜上存在hCG/黃體生成激素（LH）受體，甚至這些功能受體的表達存在周期依賴性[11]。hCG作為主要的胚胎信號之一，對妊娠的啟動和維持有重要作用。

3.1.3 促性腺激素釋放激素激動劑（GnRHa） 人類子宮內(nèi)膜上存在GnRH受體，故認為GnRHa可以直接作用于子宮內(nèi)膜和黃體，通過促進子宮內(nèi)膜增殖進而改善種植率和妊娠率。Qublan等[12]將120例子宮內(nèi)膜厚度＜7 mm的IVF患者分為2組，試驗組分別于采卵日、移植日、移植后3 d給予曲普瑞林0.1 mg皮下注射，對照組予以安慰劑注射。結(jié)果顯示，試驗組血清E2、P水平及子宮內(nèi)膜厚度均明顯增加，種植率及妊娠率也顯著提高。最近有研究表明，長效GnRHa較短效GnRHa子宮內(nèi)膜增厚更顯著，且妊娠率更高[13]。

3.2 改善子宮內(nèi)膜血流灌注

3.2.1 低劑量阿司匹林 阿司匹林為乙酰水楊酸類藥物。近年研究表明，阿司匹林不僅可作用于前列腺素I2（PGI2）合成過程中的環(huán)氧化酶，抑制前列腺素及血栓素A2的合成，降低血小板的活性，預防微血栓形成，改善局部血循環(huán)，還可通過降低子宮動脈搏動指數(shù)，增加子宮內(nèi)膜腺體面積、周長、間質(zhì)面積以及腺體/間質(zhì)比值等。CC能與子宮血管壁上的ER結(jié)合，阻斷E2舒張血管的功能，從而使子宮內(nèi)膜上皮和腺體的數(shù)量減少，內(nèi)膜間質(zhì)增殖不明顯，腺體/間質(zhì)比值低于自然周期的比值。而阿司匹林可促使子宮內(nèi)膜發(fā)育，從而改善CC造成的子宮內(nèi)膜異常，提高受精卵著床率和妊娠率。

3.2.2 己酮可可堿（PTX）和維生素E PTX是甲基黃嘌呤衍生物，一種非選擇性磷酸二酯酶抑制藥，曾用于治療血管性疾病，可增加紅細胞的變形性，改善白細胞的血流變特征，擴張微血管，降低血黏度，增加組織氧分壓。維生素E又稱生育酚，是人體內(nèi)重要的抗氧化劑，能抑制血小板聚集，防治DNA損傷，增強機體免疫并維持正常的生殖功能。Lédée-Bataille等[14]最早報道PTX（800 mg/d）聯(lián)合應用維生素E（1000 IU/d）6個月后，可以增加薄型子宮內(nèi)膜患者的子宮內(nèi)膜厚度，并增強卵巢功能，顯著提高妊娠率、分娩率。Acharya等[15]也報道了19例薄型子宮內(nèi)膜的不孕患者，在聯(lián)合應用PTX（800 mg/d）和維生素 E（1000 IU/d）后，有 14例（73.7%）患者的子宮內(nèi)膜厚度得到改善。

3.2.3 西地那非 西地那非通過抑制磷酸二酯酶的活性來提高組織中的環(huán)磷酸鳥苷（cGMP）濃度，促使組織平滑肌和小動脈平滑肌松馳，增加組織局部血流。枸櫞酸西地那非不僅對海綿體平滑肌及血管起作用，也能作用于子宮動脈平滑肌，增加子宮動脈的血流量，改善子宮內(nèi)膜的發(fā)育。從卵泡刺激素（FSH）啟動始直至hCG日予以西地那非陰道給藥，4次/d，25 mg/次，可顯著改善子宮內(nèi)膜血流灌注，提高臨床妊娠率。且有研究發(fā)現(xiàn)，西地那非經(jīng)陰道給藥對子宮內(nèi)膜的作用比口服給藥更顯著[16]。Zinger等[17]報道，2例因Asherman綜合征不孕患者從月經(jīng)中期開始應用枸櫞酸西地那非25 mg，1次/d，6～14 d后成功妊娠。Malinova等[18]研究顯示，21例無排卵性不孕患者從FSH啟動始直至hCG日每日經(jīng)陰道給予西地那非25 mg，與對照組相比，其子宮內(nèi)膜厚度增加[（11.8±2.6）mm vs.（10.2±2.8）mm]。

3.3 粒細胞集落刺激因子（G-CSF） CSF家族包括巨噬細胞 CSF（M-CSF，又稱 CSF-1）、粒細胞-巨噬細胞 CSF（GM-CSF，又稱 CSF-2）和 G-CSF（又稱CSF-3）。G-CSF主要由單核細胞（如巨噬細胞）、纖維母細胞、子宮內(nèi)膜細胞和自然殺傷（NK）細胞組成。G-CSF常規(guī)用于動員造血干細胞，臨床上也用于促進骨髓間充質(zhì)干細胞增殖來治療相關(guān)疾病。GCSF也來源于蛻膜組織中蛻膜細胞和巨噬細胞，其能促進滋養(yǎng)層細胞增生，并有助于生殖成功，其與排卵、卵泡的質(zhì)量、胚胎著床有關(guān)，并且卵泡液中GCSF的濃度可作為評價卵泡、胚胎質(zhì)量和預測IVF結(jié)局的非侵入性的指標[19]。

Gleicher等[4]首次對經(jīng)過雌激素或西地那非治療后子宮內(nèi)膜厚度仍然在3～4 mm的4例無反應型薄型子宮內(nèi)膜患者，應用G-CSF 30 mU（300 mg/mL）進行宮腔灌注，約48 h內(nèi)觀察到子宮內(nèi)膜厚度達到7～10.2 mm，且4例患者均進入移植周期，其中1例順利分娩。其后，Gleicher等[20]再次應用前瞻性隊列研究方法驗證了G-CSF在薄型子宮內(nèi)膜治療中的作用，對21例傳統(tǒng)方法治療無效的薄型子宮內(nèi)膜患者采用相同方法、相同劑量宮腔灌注G-CSF（2.5±1.9）d后，子宮內(nèi)膜厚度由（6.4±1.4）mm 增加至（9.3±2.1）mm。然而Barad等[21]對G-CSF是否能影響IVF患者子宮內(nèi)膜厚度、種植率及臨床妊娠率進行臨床隨機試驗發(fā)現(xiàn)，將141例既往無腎臟疾病、貧血、惡性腫瘤病史且預行IVF的患者分為2組，即G-CSF灌注組和對照組，結(jié)果表明，與對照組相比，G-CSF并未顯著增加子宮內(nèi)膜厚度、種植率及臨床妊娠率，但結(jié)果可能與入選患者的年齡偏大有關(guān) [G-CSF灌注組患者平均年齡為（39.79±5.13）歲，對照組為（39.39±6.03）歲]。G-CSF可能在一定程度上有助于薄型子宮內(nèi)膜的治療。

3.4 干細胞 干細胞治療無疑是一種新興手段，然而早在1978年，Prianishnikov[22]便提出子宮內(nèi)膜組織的修復增生是通過子宮內(nèi)膜干細胞介導的。近年來，學者們利用克隆形成實驗、標記滯留細胞（labelretaining cell，LRC）技術(shù)等證實了這一假說。Gargett等[23]首次發(fā)現(xiàn)異體骨髓來源干細胞（bone marrowderived cell，BMDC）可以遷移至受體的子宮內(nèi)膜組織，由此提出非子宮內(nèi)膜來源干細胞（即骨髓干細胞）可能參與到子宮內(nèi)膜的修復中。隨后不斷有研究發(fā)現(xiàn)，骨髓來源的間充質(zhì)干細胞（bone marrow mesenchymal stem cell，BMSC）不僅能夠分化為子宮內(nèi)膜間質(zhì)細胞，還可以分化為上皮細胞，并且內(nèi)皮祖細胞（endothelial progenitors cell，EPC）也有助于子宮內(nèi)膜血管的新生。BMSC通過向子宮內(nèi)膜定位分化成多個細胞表型，其在薄型子宮內(nèi)膜的再生中起到重要作用。Nagori等[24]報道了1例33歲Asherman綜合征患者，宮腔鏡下粘連松解術(shù)后，予以高劑量戊酸E2，子宮內(nèi)膜厚度也未能超過3.6 mm。后于患者月經(jīng)周期第2天，將成纖維細胞、間充質(zhì)干細胞和子宮內(nèi)膜的內(nèi)皮祖細胞混合細胞緩慢注入子宮腔。在4個撤退出血的人工周期后，患者的子宮內(nèi)膜厚度增加到6.9 mm。干細胞治療有望成為薄型子宮內(nèi)膜的新治療手段。

3.5 其他治療 對于無反應型薄型子宮內(nèi)膜，代孕技術(shù)無疑是另一手段，其保留了親代遺傳物質(zhì)，但涉及諸多倫理問題，目前在我國明令禁止。在禁止代孕的國家和地區(qū)，子宮移植成為唯一的希望，但移植后子宮的抗排斥反應治療方案、子宮移植供受者選擇、術(shù)后排斥反應監(jiān)測、移植后妊娠等一系列免疫學相關(guān)問題還有待進一步研究。

4 展望

良好的妊娠結(jié)局依靠成功的種植過程，這其中包括胚胎和子宮內(nèi)膜的各種不同種類細胞間復雜的相互作用。適當?shù)淖訉m內(nèi)膜厚度是良好妊娠結(jié)局的保證，增加子宮內(nèi)膜的厚度以及改善子宮內(nèi)膜的容受性，是臨床醫(yī)生面臨的一個棘手問題。對于薄型子宮內(nèi)膜的臨床處理方法仍處在摸索中，需進一步研究，且應該將評價與治療相結(jié)合，實施個體化治療，得出合理的評價標準，并提供更好的治療方案。

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