子宮韌帶的損傷機制及手術(shù)治療在盆底功能障礙性疾病中的作用

陳倩倩，盧媛，堯良清

盆底功能障礙性疾病包括盆底器官脫垂（pelvic organ prolapse，POP）和壓力性尿失禁（stress urinary incontinence，SUI），是老年婦女較常見的疾病，且隨著年齡的增長會逐漸加重，嚴重影響中老年女性的健康和生活質(zhì)量。子宮附屬韌帶屬于盆底上層支持結(jié)構(gòu)，懸吊、支持盆底器官組織，如果子宮附屬韌帶發(fā)生病變，將導(dǎo)致盆底懸吊支持結(jié)構(gòu)薄弱，從而參與了盆底功能障礙性疾病的發(fā)生。目前研究表明，子宮附屬韌帶對于懸吊、支持盆底的組織器官，如子宮、陰道、膀胱、直腸等具有重要作用，提示子宮附屬韌帶在盆底功能障礙性疾病的發(fā)生、發(fā)展、治療中可能有一定的作用。研究子宮附屬韌帶的損傷機制和手術(shù)治療在盆底功能障礙性疾病的作用，可為揭示盆底功能障礙性疾病的病因、探索新的防治方法提供理論依據(jù)。POP發(fā)生機制的研究多集中在細胞外基質(zhì)（extracellular matrix，ECM）成分的改變，包括膠原含量的減少、成分比例的變化、降解的增加等[1]。有研究認為POP患者ECM可能發(fā)生了重塑，遺傳因素、妊娠、分娩、衰老、激素、結(jié)締組織疾患等是基于流行病學(xué)的病因[2]。陰道及其支持韌帶中結(jié)締組織的損傷主要見于其本身組織成分的改變和外力的影響使其機械斷裂。

1 子宮附屬韌帶的解剖結(jié)構(gòu)

子宮附屬韌帶在維持子宮正常位置及盆底正常功能中起重要作用，一旦其功能損傷或位置發(fā)生改變，大多數(shù)將會導(dǎo)致盆底功能障礙性疾病的發(fā)生。子宮的4條附屬韌帶：闊韌帶、圓韌帶、主韌帶、宮骶韌帶是支持陰道的主要韌帶。子宮闊韌帶位于子宮兩側(cè)，為冠狀位的雙層腹膜皺襞，上緣游離，下緣和外側(cè)壁分別與盆底和盆側(cè)壁的腹膜移行，包裹卵巢、輸卵管、圓韌帶，可限制子宮向兩側(cè)移動。子宮圓韌帶呈圓索狀，長12～14 cm，起自子宮角，輸卵管附著部的前下方，在子宮闊韌帶內(nèi)彎向盆側(cè)壁，到腹壁下動脈外側(cè)，經(jīng)深環(huán)入腹股溝管，出淺環(huán)附著于陰阜及大陰唇皮下，是維持子宮前傾的主要結(jié)構(gòu)。子宮主韌帶又稱子宮頸橫韌帶，位于子宮闊韌帶基底部，由結(jié)締組織和平滑肌纖維構(gòu)成，呈扇形連于子宮頸與盆側(cè)壁之間，由結(jié)締組織和平滑肌纖維構(gòu)成，有固定子宮頸、維持子宮在坐骨棘平面以上的作用。宮骶韌帶從宮頸和宮體的兩側(cè)向后，經(jīng)直腸兩側(cè)，附著于骶骨前面，向后上方牽引子宮頸，防止子宮前移，維持子宮前屈，主要由平滑肌、盆腔臟器自主神經(jīng)、混合結(jié)締組織和血管組成。子宮的4條附屬韌帶在維持子宮正常位置中起到不可缺少的作用，任何一條韌帶的損傷都可能導(dǎo)致盆底力學(xué)的失衡，最終導(dǎo)致盆底功能障礙。

2 子宮韌帶損傷的機制

子宮韌帶的損傷機制大致分為2種：一種是由于自身年齡、激素、機械牽張力的影響，導(dǎo)致韌帶自身的組成成分發(fā)生變化，以致其力學(xué)作用減弱；另一種是由于外界機械損傷，包括外傷、手術(shù)離斷等，使其附著位點斷裂或位置改變，導(dǎo)致其物理力學(xué)作用發(fā)生改變。

2.1 子宮韌帶自身組成成分的變化 對子宮韌帶組成成分的改變，目前研究多指向Ⅰ型膠原、Ⅲ型膠原、基質(zhì)金屬蛋白酶（matrix metalloproteinases，MMPs）、金屬蛋白酶組織抑制劑（tissue inhibitor of matrixmetalloproteinases，TIMPs）等 ECM 成分的改變[3]。膠原是一種由多種糖蛋白分子組成的大家族，是構(gòu)成ECM結(jié)構(gòu)的蛋白質(zhì)，而MMP是降解ECM的主要蛋白酶，其中MMP-1是調(diào)節(jié)Ⅰ、Ⅲ型膠原蛋白代謝的主要酶。有研究表明，MMP-1對POP可能有一個中間介導(dǎo)作用[4]。研究發(fā)現(xiàn)，盆底支持組織中的韌帶和盆底筋膜主要是由Ⅰ型和Ⅲ型膠原蛋白組成[3]。Ⅰ型和Ⅲ型膠原是子宮韌帶結(jié)締組織的主要成分，Ⅰ型膠原是成熟組織中膠原的代表，在維持結(jié)締組織支持力中起著非常重要的作用，而在應(yīng)激與創(chuàng)傷修復(fù)初期不如Ⅲ型膠原的變化明顯，組織愈合后逐漸代替Ⅲ型膠原居主導(dǎo)地位。Ⅰ型膠原與張力有關(guān)，硬度較大，直徑較粗；Ⅲ型膠原直徑較細，與組織彈性有關(guān)。Ⅰ型膠原蛋白含量減少或Ⅰ/Ⅲ型比例改變均會引起組織彈性降低，脆性增加，易于斷裂。

有學(xué)者認為，膠原纖維的改變與外界牽張應(yīng)力的變化有關(guān)，機械力破壞了細胞骨架及其與ECM間的力平衡，為建立新的平衡，出現(xiàn)舊膠原（Ⅰ型膠原）的降解和新膠原（Ⅲ型膠原）的合成。由于盆底組織所受應(yīng)力大小的變化，盆底細胞會積極地重塑基質(zhì)以適應(yīng)應(yīng)力的變化，ECM處于動態(tài)平衡狀態(tài)。但是破壞性應(yīng)力也可以是致死性的，Ewies等[5]在對非POP患者子宮骶韌帶的拉伸實驗中采用了21%的應(yīng)力，發(fā)現(xiàn)骨架重構(gòu)蛋白和ECM重塑基因的改變及細胞陸續(xù)死亡。細胞的這種變化可能與某些基因表達的變化有關(guān)。有研究報道，在POP患者盆底結(jié)締組織中彈性纖維表現(xiàn)為彈性蛋白、鎖鏈素水平降低，亮氨酰氧化酶 1（LOXLl）和纖維蛋白 5（fibulin-5）的表達下降，導(dǎo)致彈性纖維成熟障礙[6]。而Tseng等[7]指出線粒體、核糖體蛋白編碼基因的表達上調(diào)，細胞周期和凋亡相關(guān)基因的表達也上調(diào)。遺傳因子可能是通過調(diào)節(jié)細胞周期和凋亡來調(diào)控膠原蛋白的代謝，從而導(dǎo)致POP及SUI的發(fā)生。有研究發(fā)現(xiàn)POP患者的細胞周圍膠原纖維直徑較無POP患者明顯增大，且見散在較大間隙[8]；膠原的這種變化還與靜脈曲張、腹股溝疝、臍疝、心臟瓣膜關(guān)閉不全等有關(guān)[9]。

另外，細胞壞死及線粒體膜損傷，主要表現(xiàn)為平滑肌束彌漫性萎縮、斷裂不整，是致死性細胞損傷的關(guān)鍵環(huán)節(jié)，平滑肌細胞的超微結(jié)構(gòu)改變導(dǎo)致細胞不可逆的損傷，細胞功能下降甚至喪失，從而導(dǎo)致POP和SUI的發(fā)生[10]。有研究發(fā)現(xiàn)POP患者子宮骶韌帶及主韌帶中不成熟的微血管內(nèi)皮細胞團聚集，細胞腫脹、不連續(xù)，胞質(zhì)增多；而新生的微血管從功能上無法代償原組織血管病變導(dǎo)致的血流灌注不足及組織缺氧，從而加重了平滑肌損傷，進一步參與了POP及SUI的發(fā)生和發(fā)展[11]。

2.2 子宮韌帶外界機械損傷 子宮韌帶的外界機械損傷主要見于手術(shù)損傷。子宮全切術(shù)是治療子宮疾病最常用的手術(shù)方式之一。據(jù)估計，全世界每年的子宮全切術(shù)在500萬例以上，由于子宮全切術(shù)時子宮闊韌帶、宮骶韌帶、主韌帶、圓韌帶被離斷，造成盆底繼發(fā)損傷，破壞了盆底支持組織的完整性，使得盆底支持力量減弱，導(dǎo)致陰道穹窿脫垂和盆腔器官功能障礙性疾病發(fā)生率升高[12]。有研究發(fā)現(xiàn)，子宮切除術(shù)后的女性更容易發(fā)生Ⅱ度以上的POP，且后盆腔脫垂發(fā)生率明顯高于前盆腔脫垂[13]。子宮全切術(shù)切除宮頸的同時，不僅切斷位于盆底中心位置的子宮主韌帶和子宮骶韌帶，而且還切斷圓韌帶、闊韌帶，同時推開膀胱和直腸，直接改變其相互之間緊密的解剖學(xué)關(guān)系和其間局部的神經(jīng)分布，改變了盆底的整體結(jié)構(gòu)與生理狀態(tài)[14]。

3 子宮韌帶損傷的手術(shù)治療

子宮韌帶的損傷主要表現(xiàn)為盆底功能障礙，如子宮及陰道脫垂，治療該類疾病的方法眾多，手術(shù)是治療子宮及陰道壁脫垂的主要方法。常用的手術(shù)方式為全子宮切除及經(jīng)腹、經(jīng)陰道修補，但是子宮全切術(shù)、陰道壁修補術(shù)后復(fù)發(fā)病例較多。眾所周知，陰道穹窿膨出患者經(jīng)腹、經(jīng)陰道行修補術(shù)后復(fù)發(fā)并再行手術(shù)治療的比例較高，有的患者甚至反復(fù)手術(shù)3～4次。這種現(xiàn)象可能與手術(shù)后盆底各器官未能達到術(shù)前力學(xué)平衡有關(guān)。

Summers等[15]和 Lowder等[16]的研究顯示，50%的前盆腔支持來自于陰道頂端，頂端復(fù)位可解決55%的前壁膨出和30%的后壁膨出，頂端復(fù)位有利于改善陰道前、后壁膨出。有學(xué)者認為對生殖器官脫垂的治療應(yīng)是陰道支持結(jié)構(gòu)的加固，而不是子宮切除[17]，在子宮切除術(shù)后，將陰道穹窿縫合到骶棘韌帶上，向上提拉陰道穹窿至坐骨棘水平上方，變相加固宮骶韌帶，從而預(yù)防復(fù)發(fā)，在保證術(shù)后較低復(fù)發(fā)率的同時，可以維持陰道正常的長度，術(shù)后可以使患者恢復(fù)正常的性生活[18]。一項調(diào)查表明骶棘韌帶懸吊術(shù)獲得了很高的長期滿意度[19]，應(yīng)用網(wǎng)片將陰道穹窿固定于骶骨上，模擬子宮骶韌帶的加固，其對陰道穹窿膨出的治愈率為90%～100%[20]。有研究評估了2～4根不可吸收縫線縫合每側(cè)子宮骶韌帶懸吊陰道頂端的方法，頂端脫垂復(fù)發(fā)率為1%，前、后壁復(fù)發(fā)率為4.5%[21]，Wheeler等[22]報道的雙側(cè)子宮骶韌帶單針縫合99例，隨訪23.1個月，成功率也達到了100%。經(jīng)陰道后路懸吊術(shù)在會陰和陰道穹窿之間插入一個8 mm的聚丙烯吊帶，這一人造的新“韌帶”使萎縮的宮骶韌帶得到加固。此手術(shù)對POP癥狀的治愈率為91%[23]。有研究發(fā)現(xiàn)Kurt圓韌帶固定術(shù)（把圓韌帶固定于腹直肌筋膜上）可以取得與傳統(tǒng)術(shù)式相同的結(jié)果[24]，可能復(fù)發(fā)率更低。

鑒于子宮切除術(shù)時破壞了子宮附屬韌帶的正常作用，使盆底功能受到嚴重影響，在子宮非器質(zhì)性病變中，特別是子宮脫垂患者中，有學(xué)者認為子宮在生殖器官膨出中只是一個被動的角色，所以切除子宮對生殖道膨出性疾病的修復(fù)無任何意義[25]，修復(fù)重點應(yīng)放在子宮的解剖復(fù)位以達到功能復(fù)位，而子宮韌帶的加固則是工作的重點之一，如何加固韌帶使子宮達到解剖、功能復(fù)位成為又一研究重點。有研究認為，僅針對區(qū)域性盆腔缺陷采取局部盆底重建手術(shù)，在術(shù)后短期內(nèi)可出現(xiàn)術(shù)前非盆底功能障礙區(qū)域的盆底功能障礙[26]。針對局部盆腔的缺陷，對相應(yīng)缺陷部位進行修復(fù)，往往在局部修復(fù)后，由于人體的直立行走，使盆腔器官在重力作用下，可導(dǎo)致術(shù)后原先完好的盆底區(qū)域發(fā)生新的功能缺陷，而影響手術(shù)整體效果。全盆底網(wǎng)片的產(chǎn)生使得盆底重建得以實現(xiàn)，全陰道網(wǎng)片（total vaginal mesh，TVM）[27]應(yīng)運而生，目前最常用的是近似“非”字形的Prolift聚丙烯纖維網(wǎng)片[28]。據(jù)報道Prolift全盆底重建手術(shù)療效肯定，復(fù)發(fā)率僅3.5%，但是由于網(wǎng)片屬于植入手術(shù)，網(wǎng)片植入手術(shù)的侵蝕感染率在4.5%，若合并糖尿病，其網(wǎng)片侵蝕、感染率增加3.6倍[29]。組織固定系統(tǒng)（TFS）的問世極大地減少了網(wǎng)片的應(yīng)用、侵蝕及遠期并發(fā)癥[30]。2008年和2010年美國食品和藥品管理局（FDA）發(fā)出2個關(guān)于TVM治療POP的警告，使TVM手術(shù)受到巨大挑戰(zhàn)，臨床醫(yī)生及相關(guān)研究人員開始重新著眼于自體組織修補。

4 結(jié)語

目前研究表明：Ⅰ型膠原、Ⅲ型膠原、MMP、TIMP等ECM成分的改變、比例的變化是盆底結(jié)締組織分子變化的主要因素，膠原基因表達和外界應(yīng)力的變化等是導(dǎo)致膠原蛋白分子變化的主要原因，但是導(dǎo)致分子變化的機制以及如何在分子水平修復(fù)此類膠原蛋白仍未見詳細報道。

子宮附屬韌帶在維持子宮正常位置及盆底正常功能中起著重要的作用，一旦其功能損傷或位置發(fā)生改變，大多數(shù)將會導(dǎo)致盆底功能障礙性疾病的發(fā)生。正常盆底器官之間存在力學(xué)平衡，一旦由于各種原因打破這種平衡，將導(dǎo)致盆底功能障礙的發(fā)生，目前韌帶的損傷主要見于手術(shù)損傷，手術(shù)修補成為此類損傷的主要治療方法，但是術(shù)后復(fù)發(fā)率較高。近年學(xué)者們通過宮骶韌帶固定、網(wǎng)片修補、盆底重建等方法進行改良手術(shù)治療，均收到較好的近期治療效果，但是遠期效果尚未有明確報道，對如何恢復(fù)盆底器官正常的力學(xué)平衡缺乏力學(xué)依據(jù)。因此有必要研究盆腔各器官組織在整體的力學(xué)平衡中所起的作用，并根據(jù)不同組織作用的大小進行不同程度的修補，以恢復(fù)到正常的平衡。

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