血清尿酸水平與妊娠期高血壓疾病的關(guān)系

陳繼明，高紅艷，汪云，陳大立，柴利強(qiáng)

產(chǎn)科生理及產(chǎn)科疾病·綜述·

血清尿酸水平與妊娠期高血壓疾病的關(guān)系

陳繼明，高紅艷，汪云，陳大立，柴利強(qiáng)△

妊娠期高血壓疾病（HDCP）是一種較為常見(jiàn)的嚴(yán)重危害母嬰健康的妊娠期特有疾病，其病因及發(fā)病機(jī)制尚不明確。HDCP主要病理生理是全身小動(dòng)脈痙攣，內(nèi)皮損傷和局部缺血。血清尿酸（UA）是人類(lèi)嘌呤代謝的最終產(chǎn)物，主要由腎臟排泄。研究證實(shí)，HDCP與血清UA關(guān)系密切，且兩者相互作用、相互影響。監(jiān)測(cè)血清UA對(duì)于評(píng)估HDCP尤其是子癇前期的發(fā)生與發(fā)展可能具有重要意義。但臨床上應(yīng)用血清UA水平預(yù)測(cè)或早期診斷子癇前期仍存在爭(zhēng)議；聯(lián)合多種檢測(cè)指標(biāo)，構(gòu)建新的檢測(cè)模型，是否可有效提高預(yù)測(cè)價(jià)值，目前尚未明確。主要圍繞HDCP的基本病理生理與血清UA代謝的相互影響，血清UA與子癇前期發(fā)病的密切關(guān)系，血清UA對(duì)子癇前期臨床診斷、母兒預(yù)后的預(yù)測(cè)價(jià)值等方面進(jìn)行綜述。

尿酸；高血壓，妊娠性；先兆子癇；診斷；預(yù)測(cè)

【Abstract】Hypertensive disorders complicating pregnancy（HDCP）is a common clinical disease specially correlated to pregnancy，which had serious harm on maternal and child health.The etiology and pathogenesis mechanism of HDCP is not yet entirely clear.The main pathophysiological change of HDCP is systemic small vessel spasm，endothelial injury and local ischemia.Serum uric acid（UA）is the end product of purine metabolism in human，which is mainly excreted by kidney.Previous studies confirmed that the relationship between HDCP and serum UA was extremely close，and they had both interaction and influence to each other.It might have an important significance to monitor serum UA level for assessment of the occurrence and development of HDCP，especially preeclampsia.However，there is still no small controversy on the clinical application of serum UA level for the prediction or early diagnosis of preeclampsia.It is not clear whether the predictive value could be effectively improved by combination with a variety of detection indexes and construction of a new detection model.A summarization will be established in this paper on the issues as follows：the basic pathophysiology of HDCP，and the interaction between HDCP and serum UA metabolism.The close relationship between serum UA and the pathogenesis of preeclampsia.The predictive value of serum UA on the clinical diagnosis along with the prognosis of mother and fetus in preeclampsia.

【Keywords】Uric acid；Hypertension，pregnancy-induced；Pre-eclampsia；Diagnosis；Forecasting

（J Int Obstet Gynecol，2015，42：365-368）

妊娠期高血壓疾?。╤ypertensivedisordercomplicating pregnancy，HDCP）是妊娠期特有的疾病，中國(guó)發(fā)病率為9.4%～10.4%，國(guó)外為7%～12%［1］。HDCP是多種致病因素、多種機(jī)制協(xié)同作用導(dǎo)致的全身多系統(tǒng)、多器官的病變與損傷的臨床綜合征。子癇前期作為HDCP較為嚴(yán)重的階段，常存在更高程度的臟器損傷［2］。血清尿酸（uric acid，UA）作為一種強(qiáng)抗氧化劑，是高血壓的重要風(fēng)險(xiǎn)因素［1，3-4］。有關(guān)UA與HDCP關(guān)系的國(guó)內(nèi)外報(bào)道較多，但研究結(jié)果爭(zhēng)議較大。研究表明，UA與HDCP尤其是子癇前期關(guān)系密切。然而，由于不同研究的設(shè)計(jì)方案及納入人群的差異，其得出的結(jié)論并不完全一致。此外，臨床上應(yīng)用血清UA進(jìn)行子癇前期的診斷預(yù)測(cè)及母兒預(yù)后的判斷仍面臨挑戰(zhàn)［5-6］。因此，血清UA究竟是否與HDCP有關(guān)，兩者通過(guò)怎樣的機(jī)制相互關(guān)聯(lián)、相互影響；血清UA能否較好地應(yīng)用于子癇前期的診斷預(yù)測(cè)及母兒預(yù)后的判斷；聯(lián)合多種檢測(cè)指標(biāo)，構(gòu)建新的檢測(cè)模型，能否成為有效提高相關(guān)預(yù)測(cè)價(jià)值的新策略，這些均需進(jìn)一步研究證實(shí)。

1　HDCP的病理生理基礎(chǔ)及其與血清UA代謝的相互影響

HDCP的基本病理生理使患者全身各系統(tǒng)靶器官血流灌注減少，從而造成各系統(tǒng)臟器的損害，并出現(xiàn)不同臨床征象，對(duì)母嬰造成危害，甚至導(dǎo)致母嬰死亡［2］。HDCP患者肝腎功能會(huì)有相應(yīng)的損傷，但腎功能的異常往往比肝功能的異常更為敏感［7］。HDCP患者腎臟主要病理改變?yōu)槟I小球毛細(xì)血管痙攣缺氧，內(nèi)皮增生，內(nèi)皮細(xì)胞腫脹增大，內(nèi)皮下纖維素沉積?；颊吣I灌注及腎小球?yàn)V過(guò)率下降，腎小球基底膜受損，通透性增加，血漿蛋白漏出形成蛋白尿，而腎臟功能?chē)?yán)重?fù)p害可導(dǎo)致少尿甚至腎功能衰竭。子癇前期作為HDCP較為嚴(yán)重的病理階段，患者往往存在更為嚴(yán)重的腎臟功能的受損。研究發(fā)現(xiàn)，通過(guò)光鏡和電鏡檢查，20%的子癇前期患者會(huì)出現(xiàn)腎小球增大，毛細(xì)血管收縮，毛細(xì)血管管腔變窄，內(nèi)皮細(xì)胞腫脹，纖維素蛋白沉積和基底膜增厚［8］。因此，對(duì)子癇前期患者腎功能損害的早期監(jiān)測(cè)十分重要。

UA是人類(lèi)嘌呤代謝的最終產(chǎn)物，體內(nèi)產(chǎn)生的UA主要由腎臟排泄。血清UA水平直接反映腎臟受損程度，且在監(jiān)測(cè)HDCP患者腎臟功能方面，血清UA比肌酐（Cr）和尿素氮（BUN）更為敏感與可靠［7］。臨床檢測(cè)HDCP尤其是子癇前期患者血清UA水平往往會(huì)有不同程度的升高，且UA水平的高低與疾病的嚴(yán)重程度有關(guān)。HDCP或子癇前期的疾病發(fā)展與血清UA之間相互關(guān)聯(lián)又相互影響［8］。有研究認(rèn)為，HDCP尤其是子癇前期患者可能通過(guò)以下機(jī)制導(dǎo)致血清UA代謝的異常［9］：①UA產(chǎn)生增加。作為全身小動(dòng)脈痙攣性疾病，HDCP尤其是子癇前期患者胎盤(pán)血管痙攣導(dǎo)致胎盤(pán)血流灌注量下降，嘌呤脫氧-氧化酶的氧化作用增強(qiáng)，產(chǎn)生大量自由基，使UA直接和間接合成增多，導(dǎo)致血清UA濃度升高。②UA排泄減少。HDCP尤其是子癇前期患者腎素-血管緊張素活性明顯增強(qiáng)，腎臟血管收縮，腎血管阻力升高，腎供血不足，腎臟血流灌注量減少導(dǎo)致腎排泄功能明顯降低，UA排出減少，血清UA水平上升。③血清乳酸競(jìng)爭(zhēng)性抑制作用。HDCP尤其是子癇前期患者全身小動(dòng)脈的痙攣，導(dǎo)致機(jī)體組織的缺血缺氧，無(wú)氧糖酵解增加使血中乳酸生成增加，乳酸經(jīng)腎臟排泄時(shí)競(jìng)爭(zhēng)性抑制近曲小管對(duì)UA的分泌，UA排出減少導(dǎo)致血清UA濃度增高［7］。④胎兒生成的UA對(duì)母體血清UA產(chǎn)生影響。因胎兒生成的UA也需通過(guò)母體代謝，HDCP尤其是子癇前期患者排泄UA能力明顯下降，導(dǎo)致胎兒來(lái)源的UA在母體血液中蓄積［10］。

相反，高血清UA水平也可能通過(guò)以下多種機(jī)制誘發(fā)和加重HDCP患者的病情：①UA具有一定的抗氧化特性，可自由通過(guò)腎小球而由遠(yuǎn)端腎小管重吸收，引起血管內(nèi)皮功能的變化，促進(jìn)系統(tǒng)性炎癥反應(yīng)、胰島素抵抗以及腎臟血管病變。高UA血癥往往與高血壓、腎臟病變及不良血管事件相關(guān)聯(lián)［10］。②高UA水平可能影響滋養(yǎng)細(xì)胞侵入，影響螺旋小動(dòng)脈的生理性重鑄，從而誘發(fā)子癇前期［6］。③UA可加速血小板聚集，促進(jìn)血壓升高與血栓形成，高UA血癥時(shí)UA結(jié)晶析出，沉積于血管壁，直接損傷血管內(nèi)皮［9］。④UA誘導(dǎo)人滋養(yǎng)層細(xì)胞產(chǎn)生白細(xì)胞介素1β，刺激炎性因子表達(dá)，導(dǎo)致血管內(nèi)皮功能障礙，進(jìn)而誘發(fā)或加重子癇前期患者病情［11］。⑤UA可能是子癇前期或子癇的直接誘因，由于UA的合成代謝需要黃嘌呤，因此黃嘌呤氧化酶抑制劑可能有助于調(diào)控UA合成而阻止疾病的發(fā)生與發(fā)展［9］。

2　HDCP的發(fā)生及發(fā)展與血清UA水平的關(guān)系

有關(guān)血清UA與HDCP尤其是子癇前期的關(guān)系得到了國(guó)內(nèi)外學(xué)者的廣泛關(guān)注，HDCP尤其是子癇前期患者血清UA明顯升高。血清UA的升高是子癇前期發(fā)病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，且血清UA水平的高低與疾病的嚴(yán)重程度顯著相關(guān)［10-15］。Laughon等［16］研究證實(shí)，妊娠早期高UA水平患者子癇前期的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)較低UA患者明顯增加。Zhou等［17］對(duì)妊娠中期的血清UA與子癇前期的關(guān)系進(jìn)行研究，結(jié)果表明高血清UA患者子癇前期的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)是低血清UA患者的1.99倍（95%CI：1.16～3.40）。Wolak等［15］通過(guò)對(duì)5 507例患者的大樣本研究表明，妊娠前20周患者血清UA的升高是妊娠期糖尿?。℅DM）以及輕度子癇前期共同的獨(dú)立風(fēng)險(xiǎn)因素。而B(niǎo)ainbridge等［10］認(rèn)為，血清UA不僅可作為HDCP的一種有效的生物標(biāo)記，更重要的是血清UA可能是一個(gè)獨(dú)立的病因直接參與并推動(dòng)了HDCP的發(fā)生與發(fā)展。劉超等［18］測(cè)定HDCP患者血清UA、Cr、BUN值發(fā)現(xiàn)，當(dāng)Cr和BUN尚在正常參考值范圍時(shí)UA已明顯升高，且隨著HDCP病情的加重，UA含量相應(yīng)增高。因而認(rèn)為，BUN和Cr不能作為監(jiān)測(cè)HDCP患者腎功能損傷的早期生化指標(biāo)，而血清UA可作為反映子癇前期早期腎功能損害程度的敏感生化指標(biāo)之一。此外，有研究認(rèn)為，子癇前期與血脂及血清UA水平具有相關(guān)性，定期檢測(cè)血脂及血清UA水平可盡早防治HDCP的不良預(yù)后［19］。2013年羅燕艷等［20］研究也表明，與正常妊娠組比較，子癇前期患者血清UA呈升高趨勢(shì)，血清UA可敏感地反映患者早期腎功能的損害。Vázquez-Rodríguez等［12］的研究也得到了類(lèi)似的結(jié)果，認(rèn)為血清UA是子癇前期及子癇的重要標(biāo)記物。由此可見(jiàn)，HDCP尤其是子癇前期與血清UA之間相互關(guān)聯(lián)、相互影響，監(jiān)測(cè)血清UA水平對(duì)于評(píng)估子癇前期的發(fā)生及發(fā)展可能具有十分重要的意義。

3　血清UA水平的檢測(cè)對(duì)子癇前期的預(yù)測(cè)價(jià)值

大量研究證實(shí)，血清UA水平與HDCP尤其是子癇前期的發(fā)生與發(fā)展關(guān)系密切，但能否以血清UA作為子癇前期發(fā)生的早期診斷預(yù)測(cè)指標(biāo)，能否通過(guò)血清UA含量的檢測(cè)對(duì)子癇前期患者母嬰的臨床預(yù)后進(jìn)行早期監(jiān)測(cè)與干預(yù)，目前觀點(diǎn)尚不統(tǒng)一。Roberts等［7］采用巢式病例對(duì)照研究方法分析了972例妊娠婦女資料，發(fā)現(xiàn)高UA水平顯著增加HDCP及子癇前期的發(fā)生，但其認(rèn)為UA水平在評(píng)價(jià)HDCP風(fēng)險(xiǎn)中的作用與尿蛋白相比并無(wú)優(yōu)勢(shì)。Bellomo等［5］采用前瞻性隊(duì)列研究，收集206例初產(chǎn)婦妊娠早期血樣并進(jìn)行隨訪研究，結(jié)果表明UA水平是子癇前期的風(fēng)險(xiǎn)因素，其調(diào)整后的OR值為7.1（95%CI：3.2～15.7）；進(jìn)一步的受試者工作特征曲線（ROC curve）分析顯示，UA水平對(duì)子癇前期具有很好的預(yù)測(cè)價(jià)值，其曲線下面積（AUC）高達(dá)0.955。Laughon等［16］也采用類(lèi)似的前瞻性研究方法，對(duì)1 541例的隊(duì)列進(jìn)行隨訪研究，發(fā)現(xiàn)妊娠早期高UA水平（＞213.24 μmol/L）患者子癇前期的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)是低UA水平患者的1.82倍（95%CI：1.03～3.21）。同時(shí)Parrish［14］認(rèn)為，當(dāng)血清UA＞359.4 μmol/L時(shí)，將顯著增加母親發(fā)生重度子癇前期的風(fēng)險(xiǎn)。但Williams等［8］的研究和其他兩個(gè)系統(tǒng)評(píng)價(jià)［21-22］一致認(rèn)為，盡管UA水平在子癇前期患者中有所升高，但其在子癇前期母嬰結(jié)局的評(píng)估，尤其在子癇前期的早期診斷和預(yù)測(cè)中的作用與價(jià)值十分有限。由以上研究可見(jiàn)，血清UA的檢測(cè)可反映HDCP及子癇前期患者疾病的嚴(yán)重程度，在一定程度上可能可初步評(píng)估HDCP或子癇前期的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。但是，血清UA能否有效用于HDCP尤其是子癇前期的診斷預(yù)測(cè)以及如何預(yù)測(cè)，目前仍存在爭(zhēng)議。

4　血清UA水平與子癇前期患者母嬰預(yù)后的關(guān)系及對(duì)母嬰預(yù)后的預(yù)測(cè)價(jià)值

研究表明，血清UA水平的高低與子癇前期患者的母嬰預(yù)后密切相關(guān)。有研究顯示，血清UA及胱抑素C（CysC）可作為評(píng)估子癇前期腎功能損害的敏感指標(biāo)，對(duì)其進(jìn)行動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)，有利于腎功能損害的早發(fā)現(xiàn)、早治療，改善孕產(chǎn)婦及圍生兒結(jié)局［20］。也有研究表明，早期的UA水平與妊娠不良結(jié)局明顯相關(guān)［16］。血清UA水平的高低對(duì)HDCP患者的預(yù)后具有十分重要的意義［23］。Zhou等［17］研究也表明，在妊娠中期聯(lián)合檢測(cè)血脂及血清UA水平有助于早期預(yù)測(cè)妊娠不良結(jié)局。當(dāng)子癇前期患者血清UA顯著升高時(shí)，將明顯促進(jìn)患者的病情發(fā)展并增加母嬰不良事件的發(fā)生［24］。Koopmans等［25］也認(rèn)為，血清UA水平可以作為判斷子癇前期患者并發(fā)癥發(fā)生情況的預(yù)測(cè)指標(biāo)。

隨著子癇前期患者血清UA水平的增高，胎兒生長(zhǎng)受限（FGR）、胎兒窘迫及圍生兒死亡的發(fā)生率顯著增高。妊娠婦女血清UA水平的高低在一定程度上預(yù)示圍生兒結(jié)局。血清UA含量可作為判斷子癇前期圍生兒預(yù)后的指標(biāo)之一，但不建議采用單一的血清UA指標(biāo)進(jìn)行預(yù)后的預(yù)測(cè)而終止妊娠［26］?？梢?jiàn)，血清UA的升高與圍生兒預(yù)后密切相關(guān)，可作為子癇前期、GDM患者母嬰預(yù)后的評(píng)估指標(biāo)之一。也有研究提出當(dāng)子癇前期患者血UA值＞400 μmol/L時(shí)，預(yù)示胎兒情況危急，需嚴(yán)密觀察監(jiān)護(hù)并適時(shí)終止妊娠［27］。綜合以上研究可見(jiàn)，血清UA的水平可能與子癇前期的母嬰預(yù)后存在一定的關(guān)系，但是單一的血清UA水平能否較好地預(yù)測(cè)子癇前期患者的母嬰結(jié)局，以及如何預(yù)測(cè)并怎樣處理，目前并沒(méi)有明確的結(jié)論與共識(shí)，仍需進(jìn)一步研究論證。

5　聯(lián)合多種檢測(cè)指標(biāo)，構(gòu)建復(fù)合模型，對(duì)于提高相關(guān)預(yù)測(cè)價(jià)值的意義

子癇前期尤其是重度子癇前期患者往往存在全身多系統(tǒng)、多器官的缺血與損傷，采用單一的血清UA這一主要反映腎臟功能的指標(biāo)來(lái)進(jìn)行涉及全身多臟器病變的臨床疾病的診斷預(yù)測(cè)或預(yù)后評(píng)估，其特異性必然不好。但如果聯(lián)合多種有效反映不同系統(tǒng)、不同臟器損傷的生化指標(biāo)，進(jìn)行科學(xué)整合，構(gòu)建相關(guān)預(yù)測(cè)模型，則可能大大提高相關(guān)預(yù)測(cè)的敏感性與特異性。鑒于單一檢測(cè)指標(biāo)對(duì)子癇前期早期診斷及母嬰預(yù)后的預(yù)測(cè)與評(píng)估價(jià)值有限，國(guó)內(nèi)外研究人員先后整合了多種不同的檢測(cè)指標(biāo)，構(gòu)建了一系列的預(yù)測(cè)模型，以進(jìn)一步提高對(duì)子癇前期早期預(yù)測(cè)與預(yù)后評(píng)估的效能［28-30］。von Dadelszen等［30］成功構(gòu)建了子癇前期風(fēng)險(xiǎn)綜合評(píng)估模型（full PIERS），利用入院48 h內(nèi)妊娠婦女生理生化指標(biāo)預(yù)測(cè)母嬰的不良結(jié)局。Zhou等［17］整合了妊娠中期的代謝指標(biāo)以預(yù)測(cè)子癇前期的發(fā)生。這些研究將多種指標(biāo)有效整合，構(gòu)建了不同的指標(biāo)模型，在一定程度上可能會(huì)提高其診斷及預(yù)后判斷的效能。然而需要說(shuō)明的是，這些指標(biāo)模型建立的科學(xué)性及其在臨床實(shí)踐中的應(yīng)用價(jià)值仍有待進(jìn)一步的驗(yàn)證。

6　結(jié)語(yǔ)

HDCP尤其是子癇前期的發(fā)生與發(fā)展與血清UA水平關(guān)系密切，HDCP與血清UA之間既相互關(guān)聯(lián)又相互影響。監(jiān)測(cè)血清UA水平對(duì)于評(píng)估子癇前期的發(fā)生，病情的發(fā)展以及母嬰的預(yù)后可能具有十分重要的臨床意義。但是，血清UA的檢測(cè)能否有效地用于子癇前期的診斷預(yù)測(cè)以及患者母嬰臨床結(jié)局的早期評(píng)估，目前仍存在爭(zhēng)議。鑒于單一血清UA指標(biāo)的預(yù)測(cè)價(jià)值有限，國(guó)內(nèi)外學(xué)者構(gòu)建了一系列的預(yù)測(cè)模型，以提高其臨床應(yīng)用效能。雖然這些指標(biāo)模型的科學(xué)性和有效性尚需進(jìn)一步研究證實(shí)，但是這些模型的建立具有重要的臨床意義，為下一步大規(guī)模的前瞻性研究奠定了前期基礎(chǔ)，為進(jìn)一步進(jìn)行關(guān)于HDCP尤其是子癇前期的早期診斷及母嬰預(yù)后評(píng)估的研究提出了新的課題與方向。

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The Relationship between Serum Uric Acid Level and Hypertensive Disorder Complicating Pregnancy

CHEN Ji-ming，GAO Hong-yan，WANG Yun，CHEN Da-li，CHAI Li-qiang.
Department of Obstetrics and Gynecology，The Third Affiliated Hospital of Suzhou University，Changzhou 213003，Jiangsu Province，China（CHEN Ji-ming，GAO Hong-yan）；Department of Obstetrics and Gynecology，Suzhou Hospital Affiliated to Nanjing Medical University，Suzhou 215002，Jiangsu Province，China（CHEN Ji-ming，WANG Yun，CHEN Da-li，CHAI Li-qiang）

CHAI Li-qiang，E-mail：chailiqiang888@126.com

2014-12-15）

［本文編輯秦娟］

常州青年醫(yī)學(xué)創(chuàng)新人才工程項(xiàng)目（常衛(wèi)科教（2010）368號(hào)KY201139）

213003江蘇省常州市，蘇州大學(xué)附屬第三醫(yī)院婦產(chǎn)科（陳繼明，高紅艷）；南京醫(yī)科大學(xué)附屬蘇州醫(yī)院婦產(chǎn)科（陳繼明，汪云，陳大立，柴利強(qiáng)）

柴利強(qiáng)，E-mail：chailiqiang888@126.com

△審校者