可溶性ST2在心力衰竭中的臨床應(yīng)用前景

王 霞 綜述，張秀明審校

（中山大學(xué)附屬中山醫(yī)院檢驗(yàn)科，廣東 中山 528403）

可溶性ST2在心力衰竭中的臨床應(yīng)用前景

王 霞 綜述，張秀明審校

（中山大學(xué)附屬中山醫(yī)院檢驗(yàn)科，廣東 中山 528403）

可溶性ST2； 心力衰竭； 診斷； 預(yù)后

ST2是白細(xì)胞介素1（interleukin－1，IL－1）受體超家族成員之一，有跨模型（ST2L）和可溶性（sST2）兩種形式，一直以來被認(rèn)為是一種孤兒受體，主要表達(dá)于Th2細(xì)胞、肥大細(xì)胞和成纖維細(xì)胞中，參與多種炎癥過程并發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)功能。2005年，IL－33作為ST2的特異性功能配體被發(fā)現(xiàn)［1］，后來證實(shí)IL－33和ST2L結(jié)合具有心臟保護(hù)作用。研究表明，心力衰竭患者血清中sST2明顯增高，并能夠競爭性結(jié)合IL－33，阻斷IL－33/ST2L信號(hào)通路，參與心肌纖維化和心室重構(gòu)［2］。sST2作為心力衰竭的一種新的標(biāo)志物近年來受到廣泛的關(guān)注。近年來眾多研究表明sST2在心力衰竭中的應(yīng)用價(jià)值至少與NT－proBNP相當(dāng)。本文主要就sST2的生物學(xué)特性以及在心力衰竭中的臨床應(yīng)用進(jìn)行綜述。ST2的生物學(xué)特性1989年Tominaga等［3］首先發(fā)現(xiàn)了ST2基因。人的ST2基因約40kb，位于人類染色體2q12，可編碼一種可溶性蛋白（sST2）和一種跨膜形式蛋白（ST2L），兩者的轉(zhuǎn)錄分別受到不同的啟動(dòng)子調(diào)控?，F(xiàn)已知ST2存在4種亞型：sST2、ST2L、ST2V和ST2LV。ST2V和ST2LV是ST2L的兩個(gè)剪接體，ST2L包括一個(gè)胞外結(jié)構(gòu)域（3個(gè)連續(xù)的的免疫球蛋白模體）、一個(gè)跨膜片段和一個(gè)Toll/IL－1受體（TIR）胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域；而sST2則缺失跨膜及胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域，只有一個(gè)由9個(gè)氨基酸組成的獨(dú)特的C末端序列。

ST2基因表達(dá)于肥大細(xì)胞、輔助性T細(xì)胞2（Th2）、成纖維細(xì)胞、心肌細(xì)胞等。IL－33和靶細(xì)胞膜表面的ST2L結(jié)合通過下游的一系列分子激活NF－κB，從而促進(jìn)Th2細(xì)胞釋放促炎因子IL－4、IL－5、IL－13。已經(jīng)證實(shí)，在哮喘、自身免疫性疾病、肺纖維化和風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎等疾病的病理生理過程中均有ST2的參與。近年來研究表明，ST2除了參與炎癥反應(yīng)外，還與心血管疾病關(guān)系密切。

1 sST2在心力衰竭中的臨床應(yīng)用

已發(fā)現(xiàn)許多標(biāo)志物與心力衰竭有關(guān)，但作為心衰標(biāo)志物需要滿足以下條件：（1）能夠很容易地被精確測量；（2）能夠反映心衰發(fā)生、進(jìn)展中的一些重要病理生理過程；（3）不能僅僅概括已有標(biāo)志物所提供的臨床信息；（4）必須有助于快速地建立診斷或者排除診斷，有助于精確的評(píng)估預(yù)后及為治療方案提供信息［4］。目前只有SNP能夠完全符合這些要求。在眾多新發(fā)現(xiàn)的標(biāo)志物中，ST2是最有前途和希望的，2013年ACCF/AHA指南提出了一些與心力衰竭心肌纖維化和心室重構(gòu)有關(guān)的標(biāo)志物，sST2就是其中之一［5］。

研究表明在受到機(jī)械牽拉刺激后，心肌成纖維細(xì)胞釋放IL－33增多，與此同時(shí)，成纖維細(xì)胞與心肌細(xì)胞也會(huì)釋放ST2（其可溶性形式sST2水平要明顯高于跨膜形式ST2L），IL－33通過與ST2L結(jié)合在調(diào)節(jié)拉伸的心肌成纖維細(xì)胞和心肌細(xì)胞中發(fā)揮重要的保護(hù)作用。最新的理論認(rèn)為sST2是IL－33的誘騙受體，大量的sST2能夠競爭性結(jié)合IL－33從而削弱IL－33/ST2L的內(nèi)源性心肌保護(hù)作用，這一點(diǎn)在體內(nèi)體外都得到了證實(shí)。另外在小鼠模型中，敲除ST2基因會(huì)導(dǎo)致嚴(yán)重的心肌細(xì)胞肥大和心臟間質(zhì)纖維化；用抗體封閉sST2，大大減弱了心肌纖維化和心室肥大程度［6］。因而sST2與心肌纖維化和心室重構(gòu)過程有密切關(guān)系。

1.1 sST2與急性心力衰竭

1.1.1 sST2與急性心力衰竭的診斷 急性心力衰竭（acute heart failure，AHF）通常是急性起病或者在原有慢性心力衰竭基礎(chǔ)上急性加重，直接危及生命。臨床上常以突發(fā)嚴(yán)重呼吸困難為首要癥狀。對(duì)于急診科就診的呼吸困難的患者，快速地鑒別是心源性還是其他疾病引起的將直接影響患者的治療和預(yù)后。James等［4］隨訪了593位因呼吸困難去急診科就醫(yī)的患者，發(fā)現(xiàn)心衰引起的呼吸困難患者體內(nèi)sST2水平明顯高于非心血管疾病引起的呼吸困難患者（0.50ng/mL vs.0.15ng/mL；P＜0.001），而且sST2水平直接與NYHA癥狀的嚴(yán)重程度呈正相關(guān)。但是在診斷AHF方面，sST2曲線下面積是0.74（P＜0.001），NT－proBNP曲線下面積是0.94（P＜0.000 1），sST2不如NT－proBNP［6］。也有研究顯示，sST2診斷以胸痛為首發(fā)癥狀的急性心力衰竭的靈敏度是73.5（55.8%～86.4%），特異度是79.6%（79.0%～80.1%），NT－proBNP的靈敏度是88.2%（73.6%～95.3%），特異度是66.2%（65.7%～66.4%）。sST2靈敏度不如NT－proBNP［7］。因此對(duì)于sST2在急性心力衰竭中的診斷價(jià)值尚沒有統(tǒng)一的定論，還需要進(jìn)一步的研究。

1.1.2 sST2與急性心力衰竭的預(yù)后 眾多研究支持在心力衰竭的預(yù)后和危險(xiǎn)分層方面，sST2有很高的價(jià)值。sST2預(yù)測急性心力衰竭病死率的靈敏度達(dá)72%（95%CI：62%～81%），特異度達(dá)56%（95%CI：49%～62%），陽性預(yù)測值是39%，陰性預(yù)測值是84%［6］。ROC分析表明，對(duì)于AHF 1年病死率，sST2曲線下面積是0.80，NT－proBNP是0.76，sST2的價(jià)值高于NT－proBNP［8］。但Socrates等［9］報(bào)道，在預(yù)測30d、90d、1年病死率方面，sST2、BNP和NT－proBNP沒有差異（30d AUCsST2＝0.76 vs.AUCBNP＝0.63，P＝0.14；vs.AUCNT－proBNP＝0.71，P＝0.79；90dAUCsST2＝0.74 vs.AUCBNP＝0.71，P＝0.5；vs.AUCNT－proBNP＝0.75，P＝0.72；1年AUCsST2＝0.72 vs.AUCBNP＝0.71，P＝0.76；vs.AUCNT－proBNP＝0.73，P＝0.68）。Boisot等［10］認(rèn)為sST2和NT－proBNP在90d病死率預(yù)測方面沒有差異（AUCsST2＝0.78，95%CI＝0.69～0.88 vs.AUCNT－proBNP＝0.78，95%CI＝0.67～0.90），支持了Socrates等的結(jié)論。由此可得出sST2預(yù)測急性心力衰竭病死率的價(jià)值至少與NT－proBNP相當(dāng)。另外，James等［4］發(fā)現(xiàn)sST2水平的改變程度對(duì)90d病死率有預(yù)測價(jià)值，sST2水平下降大于16%時(shí)病死率是7%，sST2水平下降小于16%時(shí)病死率達(dá)33%。連續(xù)檢測AHF患者sST2水平的改變對(duì)90d病死率的預(yù)測獨(dú)立于NT－proBNP，且與NT－proBNP的預(yù)測價(jià)值相當(dāng)。也有研究證實(shí)，sST2水平的改變也是AHF 1年病死率強(qiáng)有力的預(yù)測因子［11－12］。Kaplan－Meie曲線顯示，sST2、BNP和NT－proBNP三者聯(lián)合檢測能夠明顯增加AHF高風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測的準(zhǔn)確性［6］。總之，大量的研究表明sST2對(duì)AHF的預(yù)后價(jià)值至少與NT－proBNP相當(dāng)，并且聯(lián)合檢測可以提高AHF的危險(xiǎn)分層，將為臨床提供更多信息。

1.2 sST2與慢性心力衰竭

1.2.1 sST2慢性心力衰竭的診斷 慢性心力衰竭（Chronic heart failure，CHF）是各種心臟疾病的嚴(yán)重表現(xiàn)或終末階段，其5年生存率與腫瘤相仿，成為嚴(yán)重威脅人類生命的重要問題。在具有典型心力衰竭臨床癥狀的患者中，約1/3的患者射血分?jǐn)?shù)正?；蛘咻p微降低，對(duì)于這些患者難以及早診斷。近年來sST2作為心力衰竭的新的生化指標(biāo)成為研究的熱點(diǎn)，邸玉青等［13］研究得出數(shù)據(jù)sST2診斷CHF的ROC曲線下面積為0.775，NT－proBNP為0.889，兩者聯(lián)合診斷的ROC曲線下面積為0.926。sST2或可作為NT－proBNP和超聲心動(dòng)圖的補(bǔ)充手段，提高對(duì)CHF的診斷與鑒別。Ky等［14］選取了107個(gè)射血分?jǐn)?shù)均大于50%的高血壓患者為研究對(duì)象，其中68個(gè)是穩(wěn)定性心力衰竭患者，心功能Ⅱ～Ⅲ級(jí)，該研究將這68個(gè)個(gè)體稱作射血分?jǐn)?shù)正常的心力衰竭患者（即HFNEF），sST2的曲線下面積是0.80（95%CI：0.70～0.89；P＜0.01），NT－proBNP是0.70（95%CI：0.58～0.79；P＝0.03），因此sST2診斷HFNEF較NT－proBNP有更好的價(jià)值。多變量分析表明sST2＞13.5ng/mL與高血壓患者中HFNEF有獨(dú)立相關(guān)性，以13.5 ng/mL作為截點(diǎn)，sST2診斷HFNEF的靈敏度是74%，特異度是74%，陽性預(yù)測值是83%，陰性預(yù)測值是62%，sST2水平能夠?yàn)楦哐獕夯颊咧蠬FNEF提供診斷價(jià)值。

1.2.2 sST2慢性心力衰竭的預(yù)后 Bayes－Genis等［15］研究表明ST2在CHF中的遠(yuǎn)期獨(dú)立預(yù)后價(jià)值超過了12種傳統(tǒng)因子（年齡、性別、紐約心功能分級(jí)、腎小球?yàn)V過率、LVEF、糖尿病、Na＋、血紅蛋白、缺血性心力衰竭、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑或者血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑、β受體阻滯劑治療以及 NT－proBNP）。與其他標(biāo)志物如BNP和NT－proBNP相比，sST2不受年齡、腎功能或者體質(zhì)量指數(shù)的影響。有文獻(xiàn)報(bào)道，sST2和NT－proBNP預(yù)測CHF1年病死率的價(jià)值相當(dāng)（AUCsST2＝0.75，95%CI：0.69～0.79 vs.AUCNT－proBNP＝0.77，95%CI：0.72～0.81；P＝0.24），二者結(jié)合可提高預(yù)測價(jià)值，曲線下面積達(dá)0.80（95%CI：0.76～0.84）［16］。Damien等［5］在布魯塞爾的一個(gè)醫(yī)院對(duì)137位收縮性心力衰竭患者進(jìn)行了平均4.2年的追蹤隨訪，最終86人死亡（惡化性心力衰竭46例；突然死亡29例；其他心血管事件死亡1例），10人進(jìn)行了心臟移植，51人存活。統(tǒng)計(jì)結(jié)果發(fā)現(xiàn)，sST2中位數(shù)在心力衰竭患者中是43.8ng/mL，而在紐約心功能Ⅱ級(jí)患者是36.5ng/mL，在心功能Ⅲ級(jí)患者是54.3ng/mL，心功能Ⅳ級(jí)患者是72.2ng/mL，sST2與BNP（ρ＝0.65，P＜0.000 1）和NT－proBNP（ρ＝0.56，P＜0.000 1）有明顯的正相關(guān)，與左室射血分?jǐn)?shù)呈明顯負(fù)相關(guān)（ρ＝－0.20，P＝0.017 7），證實(shí)了sST2與心力衰竭的嚴(yán)重程度呈正相關(guān)。在接下來的多變量COX回歸分析中，以心血管死亡作為隨訪的終點(diǎn)，AUCsST2＝0.76（95%CI：0.67～0.83），AUCBNP＝0.75（95%CI：0.66～0.82），AUCNT－proBNP＝0.74（95%CI：0.66～0.82），AUCproBNP＝0.72（95%CI：0.67～0.87），表明sST2是收縮性心力衰竭患者遠(yuǎn)期心血管病死率相對(duì)最有價(jià)值的預(yù)測因子。同時(shí)表明，當(dāng)sST2＜43.8ng/mL且BNP＜380ng/mL，對(duì)心血管病死率的預(yù)測達(dá)33%；sST2＞43.8ng/mL或者BNP＞380ng/mL，對(duì)心血管病死率的預(yù)測達(dá)77%；而當(dāng)sST2＞43.8ng/mL且BNP＞380ng/mL時(shí)，對(duì)心血管病死率的預(yù)測達(dá)84%，說明兩者聯(lián)合預(yù)測價(jià)值更高。

2 sST2實(shí)驗(yàn)室檢測

sST2還沒有廣泛用于臨床。實(shí)驗(yàn)室檢測的標(biāo)本主要是血清或者EDTA抗凝血漿，可在室溫穩(wěn)定48h，4℃保存7d，－20℃保存1.5年，－80℃保存數(shù)年。其檢測主要用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)（ELISA）雙抗體夾心法。該類試劑盒目前有三種：（1）MBL ST2ELISA檢測試劑產(chǎn)自美國MBL公司，通過全球顯微閱讀生物計(jì)數(shù)有限公司，ELX800uv酶標(biāo)儀450nm處進(jìn)行比色分析，CV批內(nèi)＜5%，CV批間＜15%；（2）R＆D公司ST2檢測試劑盒，人ST2/IL－1R4DuoSet?；（3）最近美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）認(rèn)可的高靈度敏的sST2檢測方法，其檢測下限是2ng/mL，檢測上限是200ng/mL，批內(nèi)變異系數(shù)是2.5%，批間變異系數(shù)是4.6%。目前尚無文獻(xiàn)報(bào)道其他檢測方法［17］。

3 存在問題及展望

sST2在炎癥、風(fēng)濕、自身免疫性疾病，甚至腫瘤等疾病也都有升高，因而缺乏特異性。在心力衰竭中，sST2促進(jìn)心肌纖維化和心室重構(gòu)，但其具體作用機(jī)制尚不完全清楚。另外，sST2對(duì)心力衰竭的診斷及預(yù)后價(jià)值還需要大樣本病例資料進(jìn)行前瞻性研究。

當(dāng)前研究表明，sST2在心力衰竭的診斷，尤其是預(yù)后方面至少與NT－proBNP價(jià)值相當(dāng)，并且聯(lián)合NT－proBNP有更高的預(yù)測價(jià)值，有助于提高其危險(xiǎn)分層。心肌重構(gòu)過程常常無明顯臨床癥狀，也很難確定重構(gòu)開始出現(xiàn)的時(shí)間，不借助超聲心動(dòng)圖等影像學(xué)手段就無法發(fā)現(xiàn)重構(gòu)，這使得利用生物學(xué)標(biāo)記物發(fā)現(xiàn)心肌重構(gòu)這一病理過程變得很有吸引力。考慮到HF早期心肌重構(gòu)的重要性，進(jìn)一步探索sST2在高風(fēng)險(xiǎn)人群未來心力衰竭發(fā)展中的評(píng)估作用就顯得更有意義。

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10.3969/j.issn.1673－4130.2015.03.043

A

1673－4130（2015）03－0387－03

2014－10－01）

王霞，女，檢驗(yàn)技師，主要從事臨床免疫學(xué)與檢驗(yàn)的研究。