呼吸道病毒感染與哮喘＊

羅玉嵐 綜述，宋傳旺審校

（蚌埠醫(yī)學(xué)院醫(yī)學(xué)檢驗(yàn)系免疫學(xué)教研室/安徽省感染與免疫重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，安徽 蚌埠 233030）

呼吸道病毒感染與哮喘＊

羅玉嵐 綜述，宋傳旺△審校

（蚌埠醫(yī)學(xué)院醫(yī)學(xué)檢驗(yàn)系免疫學(xué)教研室/安徽省感染與免疫重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，安徽 蚌埠 233030）

哮喘； 呼吸道病毒； 感染； 炎癥

哮喘是一種以喘息為主要癥狀并受多種因素影響的慢性氣道性炎癥。呼吸道病毒感染能對哮喘發(fā)病的多個方面產(chǎn)生重要影響。嬰兒階段，喘息性疾病通常起源于呼吸道感染病毒，如呼吸道合胞病毒（RSV）、人鼻病毒（HRV）、變性肺病毒、冠狀病毒、流感及副流感病毒等。有嚴(yán)重喘息發(fā)作的嬰幼兒以后更有可能形成哮喘，因此呼吸道病毒感染與哮喘的起始密切相關(guān)。在學(xué)齡兒童或成人，呼吸道病毒感染相對溫和，但近80%的哮喘急性發(fā)作與氣道病毒感染相關(guān)，呼吸道病毒感染是導(dǎo)致哮喘患者因急性發(fā)作住院治療的主要病因之一［1－2］。因此加強(qiáng)理解呼吸道病毒感染與哮喘的起始與急性發(fā)作之間的關(guān)系及其相關(guān)機(jī)制異常重要，本文現(xiàn)就這方面做一綜述。

1 呼吸道病毒感染與哮喘的起始

呼吸道病毒感染作為哮喘發(fā)生的潛在起始因子，已被人們認(rèn)識很多年了，但隨著歐美延續(xù)十多年的出生隊(duì)列研究結(jié)果的揭曉，人們對這一現(xiàn)象才有了更深層次的認(rèn)識。喘息性疾病與氣道病毒感染相關(guān)，發(fā)生在所有年齡段的患者，通過研究生命早期喘息發(fā)作與氣道感染的聯(lián)系能得出氣道病毒感染與最后的哮喘開始有潛在的聯(lián)系。這種聯(lián)系多來自于RSV和HRV的研究。在嬰兒階段，RSV細(xì)支氣管炎與哮喘的癥狀有類似之處：哮鳴、短促呼吸、小氣道炎癥、呼吸窘迫等。嬰兒喘息性癥狀非常多見，特別在呼吸道病毒感染的患兒，但這種癥狀通常是短暫的，一般到3歲可以自愈；大約三分之一嬰兒由于細(xì)支氣管炎引發(fā)的喘息會反復(fù)發(fā)作，這種現(xiàn)象揭示嬰兒RSV細(xì)支氣管炎性喘息的頻繁發(fā)作可能啟動了哮喘的起始［3－4］。Sigurs［5］的研究表明，RSV感染及有哮喘家族史的個體哮喘發(fā)生的可能性增加。流行病學(xué)調(diào)查表明，嬰兒在出生后120天左右（即出生后最可能感染RSV的時(shí)間），因病毒性喘息疾病入院治療的可能性最大；前瞻性出生隊(duì)列研究證明生命早期由于RSV感染引發(fā)的喘息發(fā)作與兒童時(shí)期的持續(xù)性喘息和哮喘的產(chǎn)生有密切聯(lián)系。HRV也是生命早期呼吸道病毒感染的重要病因，它不僅限于上呼吸道，也可影響下呼吸道，因此HRV感染導(dǎo)致的細(xì)支氣管炎一般癥狀較重。嬰兒期HRV感染是哮喘發(fā)生的重要預(yù)測因子，兒童哮喘起源的出生隊(duì)列研究表明：對于6歲兒童的哮喘診斷來說，出生第一年HRV感染引發(fā)的喘息發(fā)作是比同一時(shí)間RSV感染引發(fā)的細(xì)支氣管炎更有力的預(yù)測因子，其中RSV感染后的哮喘發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加2.6倍，HRV感染則是9.8倍。與HRV單獨(dú)感染相比，HRV與RSV聯(lián)合感染引起的喘息發(fā)作并未增加哮喘的發(fā)生率，因此HRV的氣道感染與哮喘的起始也有密切聯(lián)系［6］。呼吸道病毒也可以聯(lián)合氣源性過敏原影響哮喘的起始。Kusel等［7］報(bào)道，當(dāng)有空氣變應(yīng)原致敏記錄時(shí)，6歲兒童發(fā)生哮喘的風(fēng)險(xiǎn)增加2倍，當(dāng)呼吸道有2種病毒感染的記錄時(shí)，哮喘發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)增加到4倍，如果存在2種致敏原和1種病毒感染的情況，哮喘發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)將增加到9倍。對于哮喘來說，呼吸道病毒感染和空氣變應(yīng)原的致敏雖然是獨(dú)立的危險(xiǎn)因子，但他們在起作用時(shí)，可能產(chǎn)生了協(xié)同效應(yīng)。

2 呼吸道病毒感染與哮喘的急性發(fā)作

哮喘的急性發(fā)作是哮喘患者入院治療的重要原因。隨著PCR技術(shù)的出現(xiàn)，呼吸道感染被認(rèn)為是哮喘急性發(fā)作的主要原因。Johnston等［8］的研究發(fā)現(xiàn)，85%哮喘急性發(fā)作與呼吸道病毒感染有關(guān)，其中有三分之二是HRV。Heymann等［9］的研究表明，在3～18歲年齡段患者哮喘急性發(fā)作有季節(jié)性模式，最常見于每年9～11月，對于3歲以上的這種患者，HRV是主要的呼吸道病毒。此外，處于急性發(fā)作的患兒體內(nèi)存在明顯升高的IgE，其中84%對至少一種氣源性變應(yīng)原敏感。這些數(shù)據(jù)表明，致敏機(jī)體對于伴有HRV感染的哮喘急性發(fā)作是一個重要的危險(xiǎn)因素，IgE依賴的反應(yīng)可能也參與了病毒感染引發(fā)的哮喘急性發(fā)作。病毒感染和變態(tài)反應(yīng)引起的炎癥都能損傷氣道上皮，導(dǎo)致哮喘急性發(fā)作。一方面，病毒感染削弱了氣道上皮的屏障功能，導(dǎo)致變應(yīng)原和刺激劑的吸收增加，從而加重變態(tài)反應(yīng)性炎癥；另一方面HRV在損傷氣道上皮細(xì)胞中的復(fù)制要大于不損傷的上皮細(xì)胞，這意味著變應(yīng)原誘導(dǎo)的氣道上皮細(xì)胞損傷促進(jìn)了呼吸道病毒的復(fù)制，導(dǎo)致嚴(yán)重的臨床病癥。這個觀點(diǎn)也適用于其他空氣污染物，這就解釋了為什么暴露到有毒因子（如煙霧、NO2）也能增加相關(guān)的哮喘發(fā)作［10］。

3 呼吸道病毒導(dǎo)致的免疫平衡的破壞

呼吸道病毒感染可以破壞氣道中維持免疫平衡的一系列機(jī)制，這其中包括氣道黏膜樹突狀細(xì)胞（AMDC），AMDC在遷入引流淋巴結(jié)前呈現(xiàn)不成熟表型，有抗原監(jiān)視功能。病毒感染時(shí)，呼吸道DC發(fā)生了一系列變化，影響了局部黏膜的免疫監(jiān)視功能，其中包括黏膜中原本很少的漿細(xì)胞樣DC（pDC）的大量集聚，pDC是誘導(dǎo)黏膜耐受的關(guān)鍵細(xì)胞，也是IFN的主要來源細(xì)胞。其他受影響的細(xì)胞群體還包括巨噬細(xì)胞，動物實(shí)驗(yàn)和臨床標(biāo)本檢測證明，病毒感染后肺組織和肺泡灌洗液中M2型巨噬細(xì)胞的數(shù)目增多，并且壽命延長［11］。除了影響這些髓樣細(xì)胞群體的數(shù)量變化，病毒感染也可以有意義影響它們的功能表型。如Grayson等［12］的研究表明，副流感病毒感染后，Ⅰ型IFN可以誘導(dǎo)肺部DC表達(dá)FcεRⅠ，針對病毒的IgE抗體可以交聯(lián)FcεRⅠ誘導(dǎo)DC產(chǎn)生CCL28，由后者募集激活病毒特異的Th2記憶細(xì)胞，結(jié)果導(dǎo)致在已經(jīng)存在的氣道炎癥基礎(chǔ)上，又增加了前炎癥細(xì)胞因子的釋放。有報(bào)道稱呼吸道病毒感染患者外周循環(huán)及組織中DC及巨噬細(xì)胞CCR2的表達(dá)上調(diào)，CCR2是介導(dǎo)這些細(xì)胞趨化到肺組織的重要力量。最近的研究證明，特應(yīng)癥患者髓樣細(xì)胞γ鏈在Ⅰ型IFN刺激下，也呈現(xiàn)高表達(dá)的特點(diǎn)，因此這種患者FcεRⅠ功能性表達(dá)上調(diào)。這種FcεRⅠ功能性表達(dá)上調(diào)的抗原遞呈細(xì)胞在特異性IgE和氣道變應(yīng)原存在的條件下，它們捕獲、加工、呈遞抗原信號給Th2記憶細(xì)胞的能力增加，因而將導(dǎo)致Th2型細(xì)胞因子分泌增多。另有報(bào)道稱呼吸道病毒感染誘導(dǎo)的哮喘發(fā)作患者體內(nèi)表達(dá)白細(xì)胞介素（IL）－13受體的M2型巨噬細(xì)胞增多，在大量IL－4、IL－13等Th2型細(xì)胞因子的作用下，此型巨噬細(xì)胞產(chǎn)生自分泌型IL－13，從而進(jìn)一步加重了哮喘癥狀［13］。因此呼吸道病毒感染放大和延長了針對變應(yīng)原的炎癥反應(yīng)。

呼吸道病毒感染引發(fā)的哮喘起始及急性發(fā)作還與其對機(jī)體天然免疫的影響有關(guān)。Chang等［14］的最新研究表明，H3N1流感病毒以非T、B、NKT細(xì)胞依賴性方式誘導(dǎo)BALB/c、C57BL/6等品系小鼠出現(xiàn)氣道高反應(yīng)性等哮喘癥狀，但這種誘導(dǎo)卻依賴于天然輔助細(xì)胞及其受體ST2及IL－33、IL－13，進(jìn)一步的研究發(fā)現(xiàn)，H3N1病毒可以誘導(dǎo)肺泡巨噬細(xì)胞產(chǎn)生IL－33，后者又進(jìn)一步激活天然輔助細(xì)胞產(chǎn)生IL－13、IL－5，從而導(dǎo)致氣道高反應(yīng)性及大量黏液生成，引發(fā)哮喘。Kim等［15］的研究表明，呼吸道仙臺病毒感染后，可直接或間接通過CD1d依賴的方式激活NKT細(xì)胞，其中CD4－NKT活化后產(chǎn)生的CCL13可以募集巨噬細(xì)胞到達(dá)局部，CD4－NKT分泌IL－13及通過其Vα14Jα18－TCR與巨噬細(xì)胞表面的CD1d直接接觸引發(fā)肺巨噬細(xì)胞激活，活化的巨噬細(xì)胞分泌IL－13并表達(dá)IL－13受體，大量產(chǎn)生的IL－13以自分泌或旁分泌的方式引起巨噬細(xì)胞Chi3l4、Fizz1、Arg1、Mmp12和Alox12e基因的表達(dá)增加，呈現(xiàn)M2型巨噬細(xì)胞的特點(diǎn)，這種仙臺病毒感染后引起的持續(xù)性IL－13增加最終導(dǎo)致氣道高反應(yīng)性和黏液細(xì)胞的化生，引發(fā)哮喘。

4 呼吸道病毒感染與氣道炎癥

氣道上皮用HRV感染后，多潛能細(xì)胞因子（如IL－1β、IL－6、IL－11、G－CSF、GM－CSF）、化學(xué)因子（如CXCL8、CXCL5、CXXL10、CCL5）的表達(dá)上調(diào)，前者能調(diào)節(jié)粒細(xì)胞的存活和激化，后者可募集炎癥細(xì)胞入氣道。機(jī)體感染HRV時(shí)，氣道分泌物中也可發(fā)現(xiàn)這些細(xì)胞因子，引起下呼吸道炎癥。對于過敏性哮喘患者已存在的氣道炎癥來說，由于呼吸道病毒感染產(chǎn)生的炎癥因子將導(dǎo)致哮喘癥狀加重［16］。理論上，呼吸道上皮細(xì)胞受HRV感染后產(chǎn)生一系列趨化因子，可以募集多種炎癥細(xì)胞，但實(shí)際上多選擇性募集中性粒細(xì)胞和淋巴細(xì)胞。確實(shí)，中性粒細(xì)胞的數(shù)量、脫顆粒與病毒相關(guān)哮喘的癥狀加重有密切聯(lián)系，何種機(jī)制限制了其他免疫細(xì)胞的募集還不是十分清楚。有研究表明，IL－17A與煙霧改變了HRV誘導(dǎo)的呼吸道上皮細(xì)胞化學(xué)因子的分泌譜，募集中性粒細(xì)胞的趨化因子產(chǎn)生增加，趨化嗜酸性粒細(xì)胞和NK細(xì)胞的化學(xué)因子分泌降低［17］。

機(jī)體感染HRV產(chǎn)生CXCL8、IL－6，源于HRV與其受體ICAM－1的結(jié)合，由于ICAM－1本事并無內(nèi)在酪氨酸激酶特點(diǎn)，也無受體酪氨酸活化基序，當(dāng)ICAM－1與HRV結(jié)合后，可與細(xì)胞骨架連接蛋白ezrin結(jié)合，后者可作為連接物結(jié)合脾酪氨酸激酶（Syk），這個復(fù)合體的組裝不僅在病毒內(nèi)化中起作用，也可啟動下游信號分子如p38MAPK、PI3K，最后引起炎癥因子的產(chǎn)生［18］。另一些細(xì)胞因子如CXCL10、CCL5，呼吸道病毒感染幾小時(shí)后才產(chǎn)生，由于紫外線處理的有復(fù)制缺陷的HRV并不能誘導(dǎo)上皮細(xì)胞產(chǎn)生這些細(xì)胞因子，因此這種較遲產(chǎn)生的細(xì)胞因子依賴于病毒的復(fù)制能力。關(guān)于呼吸道病毒復(fù)制產(chǎn)物誘導(dǎo)細(xì)胞因子產(chǎn)生的研究多集中在雙鏈RNA（dsRNA），3種模式識別受體（TLR3、RIG－1、Mad－5）可以結(jié)合dsRNA，這3種受體的下游信號最終集中于轉(zhuǎn)錄因子NF－κB、IRF的激活，然后調(diào)節(jié)多種炎癥相關(guān)基因的轉(zhuǎn)錄［19］。

5 呼吸道病毒感染與氣道重塑

哮喘患者一般都有氣道的結(jié)構(gòu)改變，包括氣道平滑肌增生、上皮完整性破壞、上皮下基質(zhì)膠原沉積、杯狀細(xì)胞增生、過量黏液產(chǎn)生、血管生成等，這些結(jié)構(gòu)的改變伴隨有氣道的高反應(yīng)性?，F(xiàn)在的觀點(diǎn)認(rèn)為，哮喘并非多年氣道炎癥反復(fù)作用的結(jié)果，而是伴隨著氣道炎癥一起產(chǎn)生［20］。呼吸道病毒感染是嬰兒喘息性疾病及哮喘形成的一個重要原因。兒童中有很多經(jīng)歷了反復(fù)病毒感染誘導(dǎo)的哮喘，因此呼吸道病毒感染可以引起氣道重塑的開始和接下來的發(fā)展，現(xiàn)在有很多證據(jù)支持這個觀點(diǎn)。氣道上皮細(xì)胞受到HRV刺激后，其黏蛋白MUC5A的表達(dá)上調(diào)，這種上調(diào)依賴于上皮生長因子受體及ERK信號及NF－κB的激活。呼吸道病毒感染誘導(dǎo)氣道上皮產(chǎn)生的多種分子與基質(zhì)蛋白的沉積和重塑相關(guān)，這其中包括TGF－β家族成員激活素A及EGF家族成員雙向調(diào)節(jié)素，這兩種蛋白可引起哮喘患者氣道上皮下基膜增厚［21］。呼吸道病毒感染可以增加氣道上皮MMP9的表達(dá)，但對MMP－9的抑制劑TIMP－1的產(chǎn)生無明顯影響。MMP－9與TIMP－1產(chǎn)生的不平衡將增加細(xì)胞外基質(zhì)蛋白合成，引起氣道結(jié)構(gòu)重塑。不管是兒童還是成人哮喘，呼吸道HRV感染均可通過刺激上皮細(xì)胞產(chǎn)生VEGF而增加氣道血管增生，VEGF的誘導(dǎo)依賴于ERK與p38MAPK途徑，但與NF－κB信號無關(guān)［22］。此外，呼吸道病毒感染所致氣道重塑與個體基因的多態(tài)性、病毒感染的時(shí)間、頻率、嚴(yán)重度等都有關(guān)。

6 小 結(jié)

呼吸道病毒感染與哮喘的起始和急性發(fā)作密切相關(guān)，這種聯(lián)系可能與病毒引起的炎癥反應(yīng)、肺組織的免疫平衡破壞及氣道的結(jié)構(gòu)重塑作用等相關(guān)。當(dāng)然這種聯(lián)系是復(fù)雜的，有時(shí)還與針對變應(yīng)原的變態(tài)反應(yīng)相交叉，并且仍有一部分機(jī)制還不甚清楚，如病毒引起的炎癥模式及氣道免疫功能改變機(jī)制等，這些問題的澄清將有利于進(jìn)一步闡明哮喘的發(fā)病機(jī)制及在未來形成更加有效的哮喘防控措施。

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A

1673－4130（2015）03－0380－03

2014－11－04）

國家自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目（81273273）；安徽省自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目（1308085MH114）；感染與免疫安徽省重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室開放課題項(xiàng)目（BYKL1203）。 作者簡介：羅玉嵐，男，在讀碩士研究生，主要從事炎癥的調(diào)控方面研究?！?/p>

，E－mail：chuanwangsong＠163.com。