耐多藥結(jié)核病的治療進(jìn)展＊

郭翠菊 綜述，杜先智審校

（重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院呼吸內(nèi)科，重慶 400010）

耐多藥結(jié)核病的治療進(jìn)展＊

郭翠菊 綜述，杜先智△審校

（重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院呼吸內(nèi)科，重慶 400010）

耐多藥結(jié)核??； 化學(xué)治療； 外科手術(shù)； 介入治療； 中藥

耐多藥結(jié)核?。∕DR－TB）指至少耐異煙肼和利福平兩種藥物的結(jié)核病，由于近年來抗結(jié)核藥物的廣泛應(yīng)用，細(xì)菌耐藥性明顯提高，再加上化療方案不合理、治療藥物中斷或社會(huì)因素等原因，其發(fā)病率逐年升高，且因其病程長(zhǎng)、治療費(fèi)用高、治愈率低、復(fù)發(fā)率高，成為各國(guó)突出的公共衛(wèi)生問題。據(jù)國(guó)際衛(wèi)生組織（WHO）/國(guó)際防癆和肺病聯(lián)合會(huì)（IUATLD）的最新耐藥監(jiān)測(cè)估計(jì)，全球每年新出現(xiàn)30～60萬(wàn)MDR－TB患者，而我國(guó)是全球耐藥結(jié)核病疫情較高的國(guó)家之一，目前估計(jì)我國(guó)有12萬(wàn)耐多藥結(jié)核病例，約占全球的1/4。WHO已將我國(guó)作為全球27個(gè)MDR－TB高負(fù)擔(dān)國(guó)家之一。面對(duì)如此嚴(yán)峻的局勢(shì)，對(duì)治療MDR－TB的研究也越來越深入。

1 MDR－TB的化學(xué)治療

肺結(jié)核化學(xué)治療的原則是早期、聯(lián)合、規(guī)律、適量、全程。MDR－TB由于對(duì)主要的一線抗結(jié)核藥物異煙肼、利福平等耐藥，制定MDR－TB治療方案應(yīng)注意個(gè)體化給藥，即在制定化療方案前詳細(xì)了解患者用藥史，根據(jù)每個(gè)患者的耐藥情況合理選擇化療方案及藥物，治療期間定期行耐藥監(jiān)測(cè)及藥物敏感性試驗(yàn)，結(jié)合臨床療效，合理調(diào)整化療用藥，以減少耐藥及交叉耐藥的發(fā)生［1］。為更好地治療MDR－TB，近年來對(duì)結(jié)核病新藥進(jìn)行了相關(guān)研究。

1.1 喹諾酮類藥物 此類藥物的作用機(jī)制是通過作用于結(jié)核分枝桿菌DNA旋轉(zhuǎn)酶，阻止DNA的復(fù)制、轉(zhuǎn)錄而殺菌。第三代喹諾酮類藥物左氧氟沙星已被臨床驗(yàn)證有較強(qiáng)的抗結(jié)核作用，對(duì)于MDR－TB作用明顯，而第四代在第三代的基礎(chǔ)上，抗菌譜進(jìn)一步擴(kuò)大，并具有明顯抗菌后效應(yīng)，且對(duì)細(xì)菌Ⅱ型拓?fù)洚悩?gòu)酶的選擇性更高，因而殺菌強(qiáng)、選擇性高，近年大量臨床研究表明第四代喹諾酮類藥物如莫西沙星與加替沙星，早期殺菌和滅菌作用均較強(qiáng)，對(duì)快速增殖期的抗菌活性優(yōu)于左氧氟沙星，并對(duì)靜止期同樣有效，選擇出耐藥突變菌株的可能性很小，能更加有效地改善病灶狀況，提高痰菌的轉(zhuǎn)陰率，且不良反應(yīng)小，優(yōu)于第三代喹諾酮類藥物左氧氟沙星［2－7］。

1.2 大環(huán)內(nèi)酯類藥物 此類代表藥物有羅紅霉素、阿奇霉素、克拉霉素，其作用機(jī)制為通過與細(xì)胞內(nèi)核蛋白體的SOS亞基可逆性結(jié)合，干擾細(xì)胞蛋白質(zhì)的合成。此類藥物抗酸性好，胃腸道易吸收，口服生物利用度高，可穿過局部病變組織，在組織細(xì)胞中達(dá)到較高的濃度，藥物半衰期長(zhǎng)，不良反應(yīng)少，主要用于非結(jié)核分枝桿菌感染和MDR－TB的治療，其中阿奇霉素和克拉霉素可用于治療鳥型胞內(nèi)分枝桿菌感染，羅紅霉素與利福平及異煙肼有一定協(xié)同作用，有望用于MDR－TB的常規(guī)治療［8］。

1.3 噁唑烷酮類藥物 此類屬于新型合成抗菌劑，具有廣譜抗菌作用，代表藥物為利奈唑胺，其作用機(jī)制為通過結(jié)合核糖體上的肽基轉(zhuǎn)移酶，抑制細(xì)菌70s起始復(fù)合物的形成，從而發(fā)揮抑菌作用。有臨床研究表明利奈唑胺對(duì)敏感菌株和耐藥菌株具有同等的抗菌活性，對(duì)快速增殖期和靜止期的菌群均有抗菌作用，對(duì)非結(jié)核分枝桿菌（NTM）亦有較強(qiáng)的抑菌作用［9］。有研究證實(shí)利奈唑胺具有良好的口服生物利用度及體液和組織穿透性，耐藥率低，腎毒性小，在MDR－TB治療中將得到更廣泛的應(yīng)用［10－11］。

1.4 二芳基喹啉類藥物 此類藥物是近年被逐漸應(yīng)用的抗結(jié)核新藥，代表藥物為TMC207，其作用機(jī)制為通過作用于ATP合成酶的低聚體亞單位C（AtpE），從而抑制結(jié)核分枝桿菌的ATP合成酶，而對(duì)真核生物（如人類）的線粒體ATP合成酶無(wú)抑制作用。已有研究結(jié)果表明，TMC207在體內(nèi)和體外動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中均顯示出較強(qiáng)的殺菌效果，最低殺菌濃度（MBC）較低，對(duì)耐藥菌株和敏感菌株具有同等抗菌活性，與傳統(tǒng)藥物無(wú)交叉耐藥性，且對(duì)多數(shù)非結(jié)核分枝桿菌（NTM）具有抗菌活性［12］。Laughon等［13］還研究發(fā)現(xiàn)TMC207對(duì)休眠菌同樣具有良好的滅菌效果。

1.5 硝基咪唑并吡喃類藥物 代表藥物為PA－824。其作用機(jī)制為通過抑制結(jié)核分枝桿菌的蛋白質(zhì)和細(xì)胞壁脂質(zhì)的合成而發(fā)揮殺菌作用。體外動(dòng)物實(shí)驗(yàn)顯示PA－824對(duì)靜止期、繁殖活躍期和耐藥的結(jié)核分枝桿菌產(chǎn)生明顯的殺菌效果，在通過口服方式給藥的小鼠結(jié)核實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ椭邪l(fā)現(xiàn)，PA－824對(duì)結(jié)核分枝桿菌的作用具有高度特異性，在短時(shí)間內(nèi)能產(chǎn)生明顯的殺菌效果，其殺菌效果明顯優(yōu)于異煙肼、利福平對(duì)照組，且未發(fā)現(xiàn)明顯不良反應(yīng)［14］。有研究發(fā)現(xiàn)PA－824干粉劑霧化吸入藥動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)和口服相同［15］，這為結(jié)核病化療的給藥方式提供了一種新思路。

此外，二胺類新藥乙胺丁醇類似物SQl09、吡咯類藥物L(fēng)L－3858等也是目前正在研究的可能用于治療MDR－TB的新型抗結(jié)核藥物［16－17］，新藥的開發(fā)和研究為MDR－TB的治療帶來新的曙光。

2 MDR－TB的外科手術(shù)治療

久治不愈的MDR－TB患者肺部易形成纖維性空洞或肺毀損，其內(nèi)的藥物濃度不足，結(jié)核桿菌不易被殺滅，以致反復(fù)播散，內(nèi)科治療效果欠佳，甚至導(dǎo)致MDR－TB患者死于大咯血或呼吸衰竭［18］。外科手術(shù)作為MDR－TB治療的一項(xiàng)重要措施，逐漸受到關(guān)注。

2.1 手術(shù)適應(yīng)證 （1）經(jīng)正規(guī)化療痰菌持續(xù)陽(yáng)性或反復(fù)陽(yáng)性；（2）已形成慢性纖維性空洞或一側(cè)肺毀損，而對(duì)側(cè)肺無(wú)活動(dòng)性病變者；（3）有膿胸、支氣管胸膜瘺、支氣管內(nèi)膜結(jié)核、大咯血等嚴(yán)重并發(fā)癥者；（4）懷疑有肺癌傾向者；（5）患者心、肺功能較好并無(wú)其他系統(tǒng)的手術(shù)禁忌證［19－20］。

2.2 手術(shù)時(shí)機(jī) MDR－TB手術(shù)時(shí)機(jī)的選擇很重要，過早手術(shù)會(huì)因術(shù)前化療不充分導(dǎo)致術(shù)后并發(fā)癥增加，并且增加了可能通過化療治愈病例的手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)；若等待時(shí)間過長(zhǎng)，無(wú)效的內(nèi)科化療會(huì)使病灶播散而失去手術(shù)治療的機(jī)會(huì)，也增加了術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生率。有臨床研究根據(jù)術(shù)前化療后結(jié)核分枝桿菌的耐藥程度和分枝桿菌計(jì)數(shù)來決定手術(shù)時(shí)機(jī)［21］。目前臨床上多在發(fā)生以下情況時(shí)考慮行手術(shù)治療：（1）非特殊類型MDR－TB只對(duì)2～3種藥物敏感或化療4個(gè)月后痰菌不陰轉(zhuǎn)；（2）伴多發(fā)空洞、纖維厚壁空洞或毀損肺等MDR－TB化療6個(gè)月后療效不佳；（3）其他少見結(jié)核類型如肺結(jié)核球或大塊干酪樣變、結(jié)核性支氣管狹窄或擴(kuò)張等化療12個(gè)月后療效不佳［22］。

2.3 手術(shù)方式 肺部病變部位切除不徹底是MDR－TB術(shù)后復(fù)發(fā)的一個(gè)主要因素。目前比較理想的手術(shù)方式有解剖性肺葉切除術(shù)、復(fù)合肺切除術(shù)、全肺切除術(shù)。對(duì)于合并支氣管胸膜瘺伴混合感染者、膿腔嚴(yán)重感染者可采用胸壁開窗引流術(shù)；多數(shù)支氣管結(jié)核性狹窄者首選袖式肺葉切除術(shù)，而對(duì)于局限性小病灶可行支氣管節(jié)段性切除術(shù)［22］。

2.4 術(shù)后注意事項(xiàng) 術(shù)后應(yīng)根據(jù)痰菌及余肺的情況來確定術(shù)后藥物抗結(jié)核治療的藥物及時(shí)間。此外，MDR－TB需長(zhǎng)期治療，患者因慢性消耗而營(yíng)養(yǎng)情況較差，術(shù)后要注意補(bǔ)充營(yíng)養(yǎng)等支持治療，并予以心理疏導(dǎo)，增強(qiáng)其配合度及信心。

3 MDR－TB的介入治療

MDR－TB病灶形成纖維干酪硬結(jié)、病灶周圍纖維化和局部血管的破壞，使藥物經(jīng)口服、靜脈應(yīng)用難以在局部達(dá)到有效藥物濃度，因此起不到殺菌作用。針對(duì)MDR－TB的難治性，在給藥方式方面，除常規(guī)的給藥方式外，可結(jié)合不同類型的結(jié)核病灶，采用新的給藥方式。如氣管支氣管結(jié)核，在全身化療的同時(shí)輔以纖維支氣管鏡（FB）下氣道內(nèi)給藥，使局部藥物濃度增高，起到有效殺菌抑菌作用，促使氣道內(nèi)病灶吸收，使阻塞支氣管及早復(fù)通，防止瘢痕形成，操作簡(jiǎn)單，不良反應(yīng)?。?3］；對(duì)于耐多藥空洞型肺結(jié)核，CT引導(dǎo)經(jīng)皮肺穿刺注藥治療，可凈化空洞、促使痰菌轉(zhuǎn)陰、空洞閉合，改善癥狀，減少傳染源，明顯提高近遠(yuǎn)期治療療效，且不增加不良反應(yīng)，操作安全［24］；有臨床研究表明介入治療較內(nèi)科治療好轉(zhuǎn)率高、治愈率高，而復(fù)發(fā)率低［25］?？梢?，對(duì)于MDR－TB，在全身化療基礎(chǔ)上，根據(jù)不同適應(yīng)證盡早采取介入治療，可有效提高化療成功率，達(dá)到滿意的臨床療效［26］。

4 MDR－TB的中醫(yī)藥治療

中醫(yī)上肺結(jié)核被稱為“肺癆”，是由于正氣虛弱、感染癆蟲所致。從中醫(yī)的辨證來看，MDR－TB患者的癥候特點(diǎn)為正虛邪戀，主要表現(xiàn)為在肺癆基礎(chǔ)上表現(xiàn)氣虛、脾胃運(yùn)化失司、痰熱蘊(yùn)積，故中醫(yī)治療肺結(jié)核，強(qiáng)調(diào)補(bǔ)元?dú)?，?qū)滅‘癆蟲’，重視扶正固本、滋陰潤(rùn)肺、健脾補(bǔ)腎［27－28］。由于機(jī)體免疫力下降，使單純抗結(jié)核藥物難以奏效，現(xiàn)多采用中西醫(yī)結(jié)合的治療方式，調(diào)節(jié)機(jī)體免疫狀態(tài)，與抗結(jié)核藥物產(chǎn)生協(xié)同作用。李鳧堅(jiān)等［29］的臨床研究表明，“芪百合劑”與抗結(jié)核藥物聯(lián)合治療8周后的治療組較單純使用抗結(jié)核藥物治療對(duì)照組，CD3＋、CD4＋T淋巴細(xì)胞、CD4＋/CD8＋水平明顯升高。而治療12周后，患者結(jié)核病灶控制后免疫力逐漸恢復(fù)，可見“芪百合劑”具有促進(jìn)早期MDR－TB患者免疫力恢復(fù)的作用。艾灸能夠調(diào)整Th/Ts比值，激活各種殺傷細(xì)胞，使患者的免疫功能趨向正常，使機(jī)體對(duì)致病菌的抵抗力增強(qiáng)，從而達(dá)到治療的目的［30］。臨床觀察證實(shí)隔蒜灸可提高血清中誘導(dǎo)IFN－γ產(chǎn)生的IL－12和IFN－γ水平，加強(qiáng)巨噬細(xì)胞在細(xì)胞免疫防御機(jī)制中的作用，提高抗結(jié)核療效［31］。

5 結(jié) 語(yǔ)

MDR－TB對(duì)常用一線抗結(jié)核藥物異煙肼、利福平耐藥，給其治療帶來了極大的困難和挑戰(zhàn)，單一療法往往療效不佳，故需采用以化學(xué)治療為主的綜合治療。根據(jù)每個(gè)患者的具體情況，在規(guī)范的化療基礎(chǔ)上，聯(lián)合外科手術(shù)治療、介入治療及中醫(yī)藥治療等方式，改善患者的免疫功能，提高治愈率，降低復(fù)發(fā)率。

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10.3969/j.issn.1673－4130.2015.03.038

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1673－4130（2015）03－0375－03

2014－10－12）

國(guó)家自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目（30872261）。 作者簡(jiǎn)介：郭翠菊，女，在讀碩士研究生，主要從事肺部疾病與免疫的研究?！?/p>

，Email：dxzdjy868＠sina.com。