腸易激綜合征與基因多態(tài)性的研究進展

聶 仁 張法燦 梁列新

(1武漢大學人民醫(yī)院消化內科，武漢市 430060，E-mail:604825929@qq．com;

2廣西壯族自治區(qū)人民醫(yī)院，南寧市 530021)

腸易激綜合征(irritable bowel syndrome，IBS)，是一種常見的功能性腸病，其病因和發(fā)病機制尚不完全清楚，有研究顯示其發(fā)病與胃腸動力異常、內臟敏感性增高、中樞神經系統(tǒng)感知異常、腸道感染與炎癥反應、精神心理異常、遺傳等因素有關。有研究表明，遺傳學因素在IBS發(fā)病中起著重要作用，IBS患者存在一定程度的家族聚集現(xiàn)象［1］;單卵雙生子患IBS的發(fā)病率是異卵雙生子的兩倍［2］。同時，遺傳因素可通過影響腦腸軸中央和周邊相互關系進而影響IBS的發(fā)病機制［3］。目前，遺傳基因(如基因多態(tài)性)與IBS發(fā)病是臨床研究熱點之一。有研究認為，參與腦腸軸的物質和基因可能會成為解決IBS難題的關鍵因素［4］。因此，研究與腦腸軸有關物質的基因多態(tài)性與IBS的相關性，對尋找有效治療IBS的方法具有重要意義。本文對影響腦腸軸的相關基因多態(tài)性與IBS發(fā)病機制的研究進行綜述。

1 基因多態(tài)性

基因多態(tài)性既來源于基因組中重復序列拷貝數的不同，也來源于單拷貝序列的變異。通常分為三大類:(1)限制性片段長度多態(tài)性(RELP);(2)DNA重復序列的多態(tài)性;(3)單核苷酸多態(tài)性(SNP)?；蚨鄳B(tài)性是人體對疾病易感性、臨床表現(xiàn)多樣性以及對藥物治療反應性差別的重要原因。疾病基因多態(tài)性研究不但可以揭示同一種疾病不同臨床表型的實質，也為更具個體化的治療提供靶向。

2 基因多態(tài)性與IBS

胃腸道由中樞神經系統(tǒng)(central nervous system，CNS)、腸神經系統(tǒng)(enteric nervous system，ENS)和自主神經系統(tǒng)(autonomic nervous system，ANS)共同支配。大腦接收傳入信息整合后經自主神經系統(tǒng)和神經-內分泌系統(tǒng)將調控信息傳遞到胃腸道內的神經叢，或直接作用于胃腸道平滑肌細胞，這種將大腦CNS、ENS及ANS

連接的神經雙向通路稱為腦腸軸。腦腸軸在調節(jié)胃腸運動功能、內臟敏感性、腦腸肽分泌、機體對應急的反應性、中樞認知功能等方面發(fā)揮重要作用。目前研究認為，腦腸之間的聯(lián)系可能是通過分泌一些神經遞質，在CNS、ANS以及胃腸道效應細胞間傳遞而實現(xiàn)。而遺傳因素可通過影響腦腸軸進而來影響胃腸道功能以及IBS的發(fā)生和發(fā)展。IBS基因多態(tài)性包括5-羥色胺(5-HT)能、腎上腺素能、阿片系統(tǒng)以及編碼具有免疫調節(jié)和神經調節(jié)特性蛋白等基因［5-6］。

2．1 5-HT代謝相關基因多態(tài)性

2．1．1 5-HT基因多態(tài)性:5-HT既是一種與胃腸道活動關系密切的腦腸肽，又是一種廣泛存在于中樞神經系統(tǒng)和胃腸道的神經遞質，具有多種生物學功能。有研究顯示5-HT參與調節(jié)控制胃腸道的分泌、動力以及內臟敏感性功能［7-8］。5-HT轉運體(SERT)是一種對5-HT具有高度親和力的跨膜轉運蛋白，5-HT發(fā)揮生理作用后須通過SERT將其轉運至胞內滅活。由于對5-HT的廣泛興趣，在血清素激活機制中，5-HT基因多態(tài)性與IBS發(fā)病的關系成為最受關注的研究之一。Zhang等［9］薈萃分析結果顯示5-HT轉運體基因相關多態(tài)區(qū)(5-HT gene-linked polymorphic region，5-HTTLPR)和IBS發(fā)病無明顯關系，但是，LL基因型被證明是便秘型IBS發(fā)展的一個危險因素。研究結果還顯示在東亞人群中具有L等位基因和LL型基因的人群患便秘型IBS的風險明顯增加，但是在白種人群中卻不存在這種關系，表明5-HTTLPR基因多態(tài)性與IBS的相關性可能與種族有關。Kumar等［10］研究結果顯示SLC6A4基因多態(tài)性在IBS患者和健康對照組中的頻率不同，腹瀉型IBS患者S/S基因型頻率、5-HT基因型頻率比便秘型、混合型和健康對照組更高，S/S基因型的IBS患者腹痛癥狀比L/S、L/L基因型IBS患者更明顯，并且有腹痛、腹瀉癥狀的IBS患者5-HT基因型頻率高于無癥狀患者，說明SLC6A4基因多態(tài)性及5-HT基因頻率與IBS(特別是伴有腹痛、腹瀉)發(fā)病有關，SLC6A4基因可能參與IBS發(fā)病。

2．1．2 5-HT受體基因多態(tài)性:5-HT2A受體基因在大腦、迷走神經和腸道中均有表達［11-12］。5-HT2A受體主要分布在大腦皮質，是與磷脂酶相關的G蛋白偶聯(lián)受體，是調節(jié)情緒的重要物質基礎，對情緒、感知的調控具有重要作用。5-HT2A受體基因多態(tài)性可能與IBS的發(fā)病有關。Markoutsaki等［13］用PCR方法檢測124例IBS患者和238例健康對照者5-HT2A受體單核苷酸-1438(G/A)和102(C/T)多態(tài)性，結果發(fā)現(xiàn)-1438(G/A)多態(tài)區(qū)中A等位基因和AA基因型與IBS發(fā)病有關聯(lián)，而102(C/T)多態(tài)性與IBS發(fā)病無關聯(lián)。還有研究發(fā)現(xiàn)5-HT2A受體單核苷酸-1438(G/A)多態(tài)區(qū)的純合子A等位基因和102(C/T)多態(tài)區(qū)的純合子C等位基因患IBS的風險更高，102(C/T)多態(tài)區(qū)的T/T基因型可能與IBS患者嚴重疼痛癥狀有關［14］。這說明5-HT2A受體基因多態(tài)性與IBS的疼痛癥狀有關，且在不同種族人群中5-HT2A受體基因多態(tài)性分布并不一致。

5-HT3受體屬配體門控離子通道蛋白，主要作用是傳遞腦至腸道的信息，啟動腦腸軸互動。IBS患者中，5-HT主要通過與5-HT3受體結合而影響內臟高敏感和腹部不適等腸道功能異常。有研究發(fā)現(xiàn)，3'端區(qū)域變體c．*76G＞A(rs62625044)異常與英國、德國女性腹瀉型IBS發(fā)病有關聯(lián)［15］。表明5-HT3受體基因多態(tài)性與IBS發(fā)病有關，但是其與IBS各亞型間的關系還有待進一步研究。

2．1．3 色氨酸羥化酶基因多態(tài)性:色氨酸羥化酶(TPH)是5-HT合成的限速酶，TPH1是腸嗜鉻細胞中主要的酶類，TPH2表達于腸、中樞神經元。有研究顯示，TPH1基因單核苷酸多態(tài)性(rs4537731和rs211105)及TPH2啟動子區(qū)基因單核苷酸多態(tài)性(rs4590625)與歐美女性IBS患者的腹瀉、腹脹等胃腸道癥狀有關聯(lián)［16］。Jun等［17］研究IBS女性患者的疾病認知和生活質量與TPH基因多態(tài)性的關系，結果發(fā)現(xiàn)TPH1、TPH2基因單核苷酸多態(tài)性和患者心理、精神疾病無關聯(lián)性，但TPH1基因單核苷酸多態(tài)性(rs4537731和rs21105)與患者對IBS認知有關聯(lián)，TPH1基因單核苷酸多態(tài)性(rs684302和rs1800532)與IBS患者的生活質量(尤其是在心理健康、精力分量表方面)有關聯(lián)性。另一項研究發(fā)現(xiàn)，腹瀉型IBS患者TPH1啟動子SNP-347C/A多態(tài)區(qū)的CC基因型頻率高于便秘型和混合型患者，CC基因型IBS患者結腸組織中TPH1 mRNA的表達高于CA基因型［18］。以上研究表明，TPH基因多態(tài)性與IBS患者出現(xiàn)的腹脹、便秘、腹瀉等胃腸道癥狀有關，也與IBS患者對疾病的認知和生活質量有關，不同的基因型在IBS各亞型中的分布也不一致。

2．2 α2-腎上腺素能受體基因多態(tài)性 腎上腺素具有調節(jié)自主神經系統(tǒng)的功能，在調節(jié)腸道功能和感知功能方面起一定作用。人類的α2-腎上腺素能受體分為α2A、α2B、α2C。有研究發(fā)現(xiàn)編碼 α2A、α2C腎上腺素受體的基因多態(tài)性與IBS發(fā)病有關聯(lián)。α2C Del 322-325缺失型基因與便秘型IBS有關聯(lián)，α2C Del 322-325缺失改變了基因編碼區(qū)，它是編碼功能退化表型的一個受體［19］。也有研究顯示相同的變異會導致不影響認知功能的冷痛知覺的改變［20］。研究發(fā)現(xiàn)，α2A-1291C＞G基因型與腹瀉型IBS患者發(fā)病有關，但是與便秘型和混合型IBS發(fā)病無關［21］。也有證據表明，ADRA2C基因(編碼α2C腎上腺素受體)多態(tài)性可能會增加胃腸功能障礙患者便秘及嚴重軀體癥狀的風險。說明α2-腎上腺素能受體不同的基因多態(tài)性與IBS各亞型有關聯(lián)性，并且與軀體癥狀的發(fā)生亦有關。

2．3 大麻素受體基因多態(tài)性 大麻素受體(CB)具有調節(jié)各種胃腸道功能的作用，包括疼痛、炎癥、胃腸動力的調節(jié)［22］。CB1受體主要位于中央神經系統(tǒng)、胃腸道神經系統(tǒng)、肝臟、脂肪和肌肉中，CB2受體主要集中在免疫細胞中，他們分別被CNR1和CNR2基因編碼。參與內源性大麻素代謝的蛋白質有脂肪酸酰胺水解酶(FAAH)和單?；视王ッ浮仍葱源舐樗叵到y(tǒng)的大麻素受體存在基因多態(tài)性，可能導致大麻素類物質作用及代謝異常，從而影響胃腸動力及感覺而參與IBS發(fā)病。

有研究顯示FAAH CA/AA基因型與腹瀉型、混合型IBS發(fā)病有顯著相關性，而且會增加腹瀉型IBS患者結腸運動傳輸功能［23］。研究發(fā)現(xiàn)廣東漢族人群中CNR1基因的等位基因頻率最常見為(AAT)13，基因型最常見為13/13，CNR1基因多態(tài)性與IBS發(fā)病有一定相關性，其中，≥10等位基因和≥10/≥10基因型的男性更容易患腹瀉型IBS［24］。表明不同種族人群出現(xiàn)CNR1基因的頻率可能會不同，并且CNR1基因多態(tài)性對IBS的影響可能與性別有關系。Park等［25］的研究結果發(fā)現(xiàn)，CNR1＞10/＞10基因型與不同亞型的IBS(腹瀉型、便秘型、混合型)發(fā)病均有顯著的相關性，并且與IBS患者嚴重的腹痛癥狀發(fā)生有關。提示 CNR1基因多態(tài)性在IBS各亞型間無差別。目前國內外對大麻素受體基因多態(tài)性與IBS及其各亞型間的關系的研究比較局限，因此，今后對這一問題進行深入探討至關重要。

2．4 縮膽囊素受體基因多態(tài)性 作為腦腸肽之一的縮膽囊素(cholecystokinin，CCK)，在中樞和周圍神經系統(tǒng)中廣泛存在，主要分布在多巴胺能神經元密集的中腦區(qū)域。主要作用位于外周和中樞神經系統(tǒng)的CCK-1和CCK-2受體。CCK-1受體興奮時會引起胰液分泌、膽囊收縮和抑制胃排空;CCK-2受體則參與焦慮、疼痛、覺醒及某些精神神經疾病的調節(jié)。國外的一項研究發(fā)現(xiàn)，CCK-1受體拮抗劑右氯谷胺會促進便秘型IBS患者胃排空，減慢其升結腸運輸時間。研究還發(fā)現(xiàn)，CCK受體779T＞C基因多態(tài)性便秘型IBS患者的胃排空時間更慢，與779T相比，779C會導致內源性CCK增加的反應，從而延長胃排空時間［4］。但該研究的樣本量比較少，需要進一步深入研究。

2．5 辣椒素受體基因多態(tài)性 辣椒素受體(transient receptor potential vanilloid 1，TRPV1)廣泛分布于中樞、外周神經和胃腸道，可以感受熱、化學、炎癥、機械等傷害性刺激，當TRPV1被激活后，可引起細胞Ca2+內流、細胞去極化、鈣離子基因相關肽及P物質的釋放增加。P物質是重要的神經遞質，可介導內臟高敏感性形成。TRPV1在內臟高敏感性的發(fā)生中起重要作用［26］，并且在IBS患者的腸道黏膜組織中的表達明顯升高［27］。近年來，國內外也有很多TRPV1基因多態(tài)性與IBS發(fā)病的研究報告，張志強等［28］應用PCR-RELP技術分析73例IBS患者TRPV1基因型和等位基因，結果發(fā)現(xiàn)TRPV1基因多態(tài)性可能影響個體對IBS的遺傳易感性以及IBS患者的內臟高敏感性，表現(xiàn)為CC基因型及等位基因C的個體對IBS易感。Song等［29］研究韓國人群TRPV1單核苷酸基因多態(tài)性(SNPs)與IBS的關系，結果發(fā)現(xiàn)TRPV1基因SNPs可能與IBS無關聯(lián)性。相同的研究得出不同的結論可能是由于樣本量、種族遺傳差異性的原因，因此仍需進一步深入研究來證實和明確其中具體的聯(lián)系和機制。

3 相關治療藥物

目前，臨床上治療IBS與上述受體有關的藥物主要有5-HT受體調節(jié)劑、α2-腎上腺素能受體激動劑、膽囊收縮素拮抗劑、色氨酸羥化酶拮抗劑等。其中5-HT3受體拮抗劑如阿洛司瓊等，可以通過減慢結腸轉運時間，增加結直腸順應性發(fā)揮治療作用。5-HT4受體激動劑替加色羅，可以調節(jié)腸道運動，加快腸內容物在結腸和小腸的轉運時間，加速胃排空。α2-腎上腺素能受體激動劑可樂定，可使左半結腸松弛，提高疼痛閾值，增加液體的吸收，可用于治療 IBS的腹痛、腹瀉、排便急迫感［30］。CCK拮抗劑右氯谷胺會促進便秘型IBS患者胃排空，減慢結腸運輸時間。TPH拮抗劑LX1031通過抑制5-HT的合成發(fā)揮作用，Brown等［31］的二期臨床實驗研究發(fā)現(xiàn)，TPH拮抗劑治療非便秘型IBS患者有臨床療效。

綜上所述，與腦腸軸有關的物質基因多態(tài)性在IBS的發(fā)病中起重要作用，對其研究在探討IBS易感性及對難治病例的基因型分析、臨床新藥篩選、個體化治療等方面有重要意義。但IBS發(fā)病機制復雜，基因多態(tài)性在IBS的發(fā)病及治療中的作用還有待進一步探討。

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