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    血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子及血小板源生長(zhǎng)因子家族與肺癌轉(zhuǎn)移及預(yù)后關(guān)系的研究進(jìn)展▲

    2015-03-21 04:00:32賴春鳳程緯民
    廣西醫(yī)學(xué) 2015年9期
    關(guān)鍵詞:淋巴管生長(zhǎng)因子內(nèi)皮細(xì)胞

    賴春鳳 程緯民

    (1 廣西中醫(yī)藥大學(xué)血液科,南寧市 530000,E-mail:770951005@qq.com;2 廣西中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院血液科,南寧市 530023)

    肺癌是常見(jiàn)的惡性腫瘤,大部分患者在發(fā)現(xiàn)時(shí)已發(fā)生全身多處轉(zhuǎn)移,預(yù)后不良,病死率高。據(jù)美國(guó)癌癥中心資料統(tǒng)計(jì),ⅢA 期、Ⅳ期患者的5 年生存率僅為5%、1%。經(jīng)血循環(huán)和淋巴結(jié)播散是其轉(zhuǎn)移的重要途徑。早在20 世紀(jì)70 年代美國(guó)科學(xué)家Folkman 即提出了“腫瘤新生血管理論”,認(rèn)為腫瘤的生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移依賴于腫瘤組織內(nèi)部的新生血管生成,沒(méi)有新生血管供養(yǎng)的腫瘤癌細(xì)胞會(huì)發(fā)生凋亡[1]。血管新生是從原有的血管網(wǎng)絡(luò)基礎(chǔ)上生成新的血管,這一過(guò)程受到嚴(yán)格的調(diào)控。在病理過(guò)程(如生長(zhǎng)與轉(zhuǎn)移等),血管發(fā)生的調(diào)控處于失衡狀態(tài),腫瘤組織為了滿足生長(zhǎng)過(guò)程對(duì)營(yíng)養(yǎng)和氧氣的需要,會(huì)分泌大量的血管生成促進(jìn)因子,從而打破這種血管調(diào)控因子的平衡,誘發(fā)新生血管的生成。隨著研究的進(jìn)展,許多與之相關(guān)的調(diào)節(jié)因子被鑒定出來(lái),如血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)、血小板源生長(zhǎng)因子(platelet derived growth factor,PDGF)、表皮生長(zhǎng)因子(EGF)、成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子(bFGF)、胎盤(pán)生長(zhǎng)因子(PIGF)、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β(TGF-β)、血管生成素等。其中,VEGF 在淋巴管及血管生成方面起重要作用,是主要組成部分,目前已經(jīng)獲得普遍認(rèn)可;PDGF 家族同樣可以促進(jìn)血管、淋巴管的新生,PDGF 家族還可以調(diào)節(jié)VEGF 的表達(dá),二者在肺癌轉(zhuǎn)移中起重要的調(diào)節(jié)作用。因此,本文對(duì)VEGF 及PDGF 家族在肺癌轉(zhuǎn)移及預(yù)后的相關(guān)研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

    1 VEGF 及PDGF 家族與肺癌轉(zhuǎn)移的關(guān)系

    VEGF 早期亦稱血管通透因子,于1989 年由Ferrara成功純化與鑒定出來(lái),為血管生成的主要調(diào)控因子,通過(guò)與內(nèi)皮細(xì)胞表面上的特異性受體結(jié)合,能夠刺激血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖,誘導(dǎo)血管生成、增加毛細(xì)血管的通透性和促進(jìn)淋巴管生成。血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子家族包括VEGF-A、B、C、D、E 及PIGF 及其3 個(gè)酪氨酸激酶受體(VEGFR-1、VEGFR-2、VEGFR-3)。正常組織中VEGFR一般呈低表達(dá),但在特殊的生理及病理過(guò)程中(腫瘤或創(chuàng)傷等),VEGFR 可表達(dá)上調(diào)。VEGFR-1、VEGFR-2 主要在血管內(nèi)皮細(xì)胞中表達(dá),VEGFR-1 與VEGF 親和力最高,但因其酪氨酸激酶活性最弱,VEGF 主要通過(guò)與VEGFR-2 結(jié)合來(lái)發(fā)揮其生物學(xué)作用。VEGFR-3 主要分布于淋巴內(nèi)皮細(xì)胞,與VEGF-C、VEGF-D 結(jié)合,參與淋巴內(nèi)皮細(xì)胞增殖及遷移。

    1.1 VEGF 促進(jìn)肺癌血行轉(zhuǎn)移 VEGF 可以由多種細(xì)胞釋放,其中,腫瘤、骨髓及間質(zhì)細(xì)胞通過(guò)旁分泌的形式釋放的VEGF 可以增加血管分支及促進(jìn)異常血管生成[2]。血管內(nèi)皮細(xì)胞釋放的VEGF 則起到維持血管穩(wěn)態(tài)的作用[3]。VEGF 的生物學(xué)效應(yīng)是通過(guò)其特異的膜受體介導(dǎo)實(shí)現(xiàn)的?;罨氖荏w激活一系列下游信號(hào)分子,如磷脂酶C-γ(PLC-γ),蛋白激酶C(PKC),磷脂酰肌醇-3-激酶(PI-3-K),絲裂原活化的蛋白激酶(MAPK)等實(shí)現(xiàn)VEGF 的生物學(xué)效應(yīng)。其中,VEGFR-2、VEGF-1 主要分布在血管內(nèi)皮細(xì)胞中,可以與VEGF-A、VEGF-C、VEGF-D、VEGF-E 結(jié)合。VEGF 刺激內(nèi)皮細(xì)胞增殖、增加血管通透性和新血管生成的作用主要通過(guò)結(jié)合和激活VEGFR-2 來(lái)實(shí)現(xiàn)。VEGF-B 僅對(duì)部分組織的血管生成具有促進(jìn)作用,如VEGF-B 可以促進(jìn)心臟血管生長(zhǎng)[4]。而VEGF-A 在VEGF 家族中含量最為豐富,功能最強(qiáng)的,與VEGFR-2 結(jié)合發(fā)揮促進(jìn)血管生成的作用,是最重要的促血管生成因子[5]。由于mRNA 的不同剪接,VEGF-A 擁有多種組織亞型,目前研究發(fā)現(xiàn)有10 個(gè)亞型:VEGF-121、VEGF-138、VEGF-145、VEGF-148、VEGF-162、VEGF-162b、VEGF-165、VEGF-183、VEGF-189 和VEGF-206。其 中,VEGF165 是主要的亞型,可促進(jìn)新生血管活性,與腫瘤的增殖、侵襲和轉(zhuǎn)移呈正相關(guān)。抑制VEGFR、VEGF-A 信號(hào)傳導(dǎo)通路可以抑制血管生成[6]。研究發(fā)現(xiàn),VEGF-A 或VEGFR-2 基因缺失會(huì)引起血管生成障礙導(dǎo)致胚胎早期死亡[7]。目前VEGFR-1 促進(jìn)血管生成的機(jī)制尚不明朗[8],有研究認(rèn)為其通過(guò)誘導(dǎo)VEGF-A 與VEGFR-2 結(jié)合,從而發(fā)揮促血管形成的生物學(xué)作用[9]。PIGF 主要通過(guò)結(jié)合VEGFR-1 而產(chǎn)生生物學(xué)活性,PIGF 作為在腫瘤血管生成的作用未有一致的意見(jiàn),一些研究者[10]認(rèn)為,PIGF 能促進(jìn)腫瘤新生血管形成;然而,另外一些學(xué)者[11]研究得出抑制PIGF 或者VEGFR-1 信號(hào)通路不能抑制腫瘤的生長(zhǎng)及轉(zhuǎn)移,也不能增強(qiáng)抗VEGF-A 藥物的作用,認(rèn)為PIGF 在腫瘤血管生成方面無(wú)明顯作用。

    1.2 VEGF 促進(jìn)肺癌淋巴管轉(zhuǎn)移 淋巴管系統(tǒng)在維持機(jī)體內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)、免疫反應(yīng)及腫瘤轉(zhuǎn)移中起關(guān)鍵作用。VEGF 的亞型VEGF-C、VEGF-D 兩者具有相似的N2 端和C2 端擴(kuò)展區(qū),具有相同受體和相似的生物學(xué)特性。VEGF-C、VEGF-D 與多種腫瘤的臨床病理特征和預(yù)后密切相關(guān)。VEGFR-3 則主要表達(dá)在淋巴管內(nèi)皮細(xì)胞,VEGF-C/D 通過(guò)與VEGFR-3 酪氨酸激酶受體結(jié)合,是促進(jìn)淋巴管生成的主要調(diào)節(jié)因子[12]。VEGF-C/D 在胚胎發(fā)育早期可以調(diào)節(jié)血管生成,但它們的主要功能還是調(diào)節(jié)淋巴管[13],包括對(duì)淋巴管增生的誘導(dǎo)及對(duì)淋巴細(xì)胞內(nèi)皮進(jìn)行有效的調(diào)節(jié)[14]。張利斌等[15]研究證實(shí)VEGF-C、VEGF-D 及其受體VEGFR-3 蛋白在肺癌中的表達(dá)顯著增加。VEGF-C、VEGF-D、VEGFR-3 表達(dá)陽(yáng)性率與微淋巴管密度正相關(guān)。肺癌患者VEGFR-3 表達(dá)增高,與淋巴管新生及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移密切相關(guān)[16]。同時(shí),VEGF-C、VEGF-D 與肺癌淋巴管浸潤(rùn)相關(guān),其表達(dá)增高淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移發(fā)病率高[17]。Hirakawa 等[18]實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn),VEGF-C 雖然不會(huì)促進(jìn)原發(fā)腫瘤的生長(zhǎng),但可以在腫瘤發(fā)生轉(zhuǎn)移前即促進(jìn)前哨淋巴結(jié)淋巴管網(wǎng)的生成,加速腫瘤細(xì)胞的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。表明VEGF-C 在致淋巴管生成及前哨淋巴結(jié)腫瘤轉(zhuǎn)移的過(guò)程中起重要作用。Liersch 等[19]實(shí)驗(yàn)研究亦發(fā)現(xiàn)原發(fā)腫瘤通過(guò)分泌VEGF-C 可誘導(dǎo)前哨淋巴結(jié)的淋巴管增生,從而促進(jìn)腫瘤的轉(zhuǎn)移,與肺癌患者淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移分期相關(guān)[20]。尚立群等[21]通過(guò)肺癌裸鼠模型淋巴生成的基礎(chǔ)研究,證實(shí)了重組人血管內(nèi)皮抑素可通過(guò)抑制肺癌組織中VEGF-C、VEGF-D、VEGFR-3 的表達(dá)來(lái)抑制新生淋巴管形成,抑制肺癌的淋巴轉(zhuǎn)移;同時(shí)可以減少腫瘤細(xì)胞經(jīng)淋巴管進(jìn)入血液循環(huán)。表明VEGF-C、VEGF-D、VEGFR-3 與肺癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移密切相關(guān)[22]。而VEGFA 主要促進(jìn)血管生成,但研究表明,VEGF-A 還可以促進(jìn)腫瘤淋巴管生成,其表達(dá)與腫瘤淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移呈正相關(guān)[23]。

    1.3 PDGF 家族與肺癌血管、淋巴管轉(zhuǎn)移的關(guān)系PDGF 由4 種多肽鏈A、B、C、D 以二硫鍵形成二聚體結(jié)構(gòu),目前已知PDGF 家族包括5 個(gè)同型或異型二聚體構(gòu)成的成員:PDGF-AA、PDGF-BB、PDGF-AB、PDGF-CC 和PDGF-DD。血小板源生長(zhǎng)因子受體(PDGFR)包括亞單位α 和β,每個(gè)亞單位由胞外配體結(jié)合區(qū),跨胞膜區(qū)和胞內(nèi)酪氨酸激酶活性結(jié)構(gòu)區(qū)組成。當(dāng)受體與配體結(jié)合后,可激活下游的細(xì)胞內(nèi)分子,引起不同信號(hào)通路的級(jí)聯(lián)反應(yīng)。PDGF 信號(hào)通路參與血管、淋巴管的生成,與肺癌的侵襲轉(zhuǎn)移密切相關(guān)。

    在機(jī)體正常組織,PDGF 在胚胎生長(zhǎng)發(fā)育,間質(zhì)細(xì)胞增生,結(jié)締組織的發(fā)展以及傷口愈合方面起作用;在腫瘤,PDGF 可以促進(jìn)腫瘤細(xì)胞增殖,侵襲,轉(zhuǎn)移和血管生成[24]。PDGF 信號(hào)傳導(dǎo)通路可以通過(guò)多方面參與腫瘤細(xì)胞增殖和血管生成,其主要包括:(1)通過(guò)旁分泌信號(hào)通路募集和激活腫瘤相關(guān)成纖維細(xì)胞[25];(2)促進(jìn)血管周細(xì)胞的成熟[26];(3)加強(qiáng)VEGF 在腫瘤生長(zhǎng)及血管生成方面的作用[27]。林文俐等[28]研究發(fā)現(xiàn)PDGFR-β 在肺癌間質(zhì)中的表達(dá)與癌相關(guān)成纖維細(xì)胞有關(guān),與腫瘤淋巴管的形成密切相關(guān);研究還發(fā)現(xiàn)腫瘤細(xì)胞PDGF-AA的表達(dá)與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移相關(guān)[29]。周細(xì)胞是可以在腫瘤血管發(fā)展、穩(wěn)定、成熟及重塑過(guò)程中發(fā)揮著重要作用的一類細(xì)胞。研究證明PDGF-BB 表達(dá)增高可以促進(jìn)體內(nèi)周細(xì)胞的募集,參與腫瘤血管重塑的過(guò)程[30]。而通過(guò)抑制PDGF-BB 信號(hào),導(dǎo)致腫瘤血管周細(xì)胞的缺失引起腫瘤血管退化。抑制PDGFR-α 和PDGFR-β 通路可以減少周細(xì)胞的募集抑制腫瘤的生長(zhǎng)[31]。證實(shí)PDGF 可以通過(guò)周細(xì)胞參與血管的生成調(diào)節(jié)。還有學(xué)者發(fā)現(xiàn),PDGF-CC可以通過(guò)調(diào)節(jié)糖原合成酶激酶GSK3β 活性來(lái)調(diào)節(jié)腫瘤血管生成[32]。肉瘤樣肺癌腫瘤細(xì)胞較肺癌腫瘤細(xì)胞具有更高的PDGFR-β 的拷貝數(shù)和免疫組化計(jì)分,說(shuō)明PDGF-B 與PDGFR-β 的生物活性與可能與肺癌的組織亞型相關(guān)[33]。

    1.4 PDGF 調(diào)節(jié)VEGF 的表達(dá),促進(jìn)肺癌血管生成PDGF 的三維結(jié)構(gòu)域與VEGF 相似。研究表明,在肺癌中,PDGF-AA 是潛在的轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子,它可以在腫瘤進(jìn)展過(guò)程中調(diào)節(jié)VEGF 的表達(dá),有助于腫瘤血管生成[27]。有研究發(fā)現(xiàn),PDGF-DD 是一個(gè)潛在的轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子,可使VEGF 表達(dá)上調(diào),從而促進(jìn)腫瘤血管的形成[34]。研究證實(shí)PDGF-CC 可以明顯上調(diào)VEGF 的表達(dá),PDGF-CC表達(dá)降低可以抑制VEGF 的表達(dá)[32]。說(shuō)明PDGF 是一個(gè)潛在的轉(zhuǎn)化因子,可以調(diào)控VEGF 表達(dá),促進(jìn)腫瘤血管的生成。

    2 PDGF 及VEGF 與肺癌預(yù)后關(guān)系

    VEGF 及PDGF 與肺癌的疾病分期及不良預(yù)后有關(guān)聯(lián),張利斌等[15]研究發(fā)現(xiàn),Ⅲ期+Ⅳ期肺癌組織中VEGF-C、VEGF-D 和VEGFR-3 表達(dá)明顯高于Ⅰ期+Ⅱ期的表達(dá)。Donnem 等[35]研究證實(shí)不同的促血管生成通路在不同分期腫瘤的進(jìn)展和轉(zhuǎn)移中所起的作用并不相同,腫瘤細(xì)胞中VEGFR-2、VEGFR-3 與T2a 期(3 cm <直徑≤5 cm)肺癌患者預(yù)后有關(guān),PDGF-B 與T2b 期(5 cm <直徑≤7 cm)肺癌患者預(yù)后有關(guān)。PDGF-B(PDGF-BB 或PDGF-AB)和VEGFR-3 的共表達(dá)與肺癌不良預(yù)后有關(guān)[29]。PDGF-BB及VEGF-C 共表達(dá)與肺癌不良預(yù)后有關(guān)[34]。

    3 結(jié) 語(yǔ)

    目前研究證實(shí)VEGF、PDGF 及其家族可促進(jìn)肺癌血管及淋巴管的新生,在肺癌的血行轉(zhuǎn)移及淋巴管轉(zhuǎn)移中有重要作用,具有促進(jìn)肺癌快速生長(zhǎng)、局部侵襲和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的作用,是影響肺癌預(yù)后的主要不利因素。通過(guò)研究PDGF 及VEGF 家族在肺癌新生血管、淋巴管生成中的分子機(jī)制,對(duì)了解腫瘤發(fā)展、轉(zhuǎn)移起有重要意義。目前,血管生成已成為抗癌治療研究中的熱點(diǎn),以VEGF為靶點(diǎn)的抗血管生成藥物已應(yīng)用于多種腫瘤的臨床治療并取得一定效果,而PDGF 可以調(diào)節(jié)VEGF 的表達(dá)來(lái)促進(jìn)腫瘤血管生成,通過(guò)對(duì)PDGF 調(diào)節(jié)VEGF 表達(dá)的進(jìn)一步研究,可以為臨床多靶點(diǎn)靶向藥物的研發(fā)及靶向治療藥物的聯(lián)合應(yīng)用打開(kāi)新的思路。

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