血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子及血小板源生長(zhǎng)因子家族與肺癌轉(zhuǎn)移及預(yù)后關(guān)系的研究進(jìn)展▲

賴春鳳 程緯民

(1 廣西中醫(yī)藥大學(xué)血液科，南寧市 530000，E－mail:770951005@qq.com;2 廣西中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院血液科，南寧市 530023)

肺癌是常見(jiàn)的惡性腫瘤，大部分患者在發(fā)現(xiàn)時(shí)已發(fā)生全身多處轉(zhuǎn)移，預(yù)后不良，病死率高。據(jù)美國(guó)癌癥中心資料統(tǒng)計(jì)，ⅢA 期、Ⅳ期患者的5 年生存率僅為5%、1%。經(jīng)血循環(huán)和淋巴結(jié)播散是其轉(zhuǎn)移的重要途徑。早在20 世紀(jì)70 年代美國(guó)科學(xué)家Folkman 即提出了“腫瘤新生血管理論”，認(rèn)為腫瘤的生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移依賴于腫瘤組織內(nèi)部的新生血管生成，沒(méi)有新生血管供養(yǎng)的腫瘤癌細(xì)胞會(huì)發(fā)生凋亡［1］。血管新生是從原有的血管網(wǎng)絡(luò)基礎(chǔ)上生成新的血管，這一過(guò)程受到嚴(yán)格的調(diào)控。在病理過(guò)程(如生長(zhǎng)與轉(zhuǎn)移等)，血管發(fā)生的調(diào)控處于失衡狀態(tài)，腫瘤組織為了滿足生長(zhǎng)過(guò)程對(duì)營(yíng)養(yǎng)和氧氣的需要，會(huì)分泌大量的血管生成促進(jìn)因子，從而打破這種血管調(diào)控因子的平衡，誘發(fā)新生血管的生成。隨著研究的進(jìn)展，許多與之相關(guān)的調(diào)節(jié)因子被鑒定出來(lái)，如血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)、血小板源生長(zhǎng)因子(platelet derived growth factor，PDGF)、表皮生長(zhǎng)因子(EGF)、成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子(bFGF)、胎盤(pán)生長(zhǎng)因子(PIGF)、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子－β(TGF－β)、血管生成素等。其中，VEGF 在淋巴管及血管生成方面起重要作用，是主要組成部分，目前已經(jīng)獲得普遍認(rèn)可;PDGF 家族同樣可以促進(jìn)血管、淋巴管的新生，PDGF 家族還可以調(diào)節(jié)VEGF 的表達(dá)，二者在肺癌轉(zhuǎn)移中起重要的調(diào)節(jié)作用。因此，本文對(duì)VEGF 及PDGF 家族在肺癌轉(zhuǎn)移及預(yù)后的相關(guān)研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 VEGF 及PDGF 家族與肺癌轉(zhuǎn)移的關(guān)系

VEGF 早期亦稱血管通透因子，于1989 年由Ferrara成功純化與鑒定出來(lái)，為血管生成的主要調(diào)控因子，通過(guò)與內(nèi)皮細(xì)胞表面上的特異性受體結(jié)合，能夠刺激血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖，誘導(dǎo)血管生成、增加毛細(xì)血管的通透性和促進(jìn)淋巴管生成。血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子家族包括VEGF－A、B、C、D、E 及PIGF 及其3 個(gè)酪氨酸激酶受體(VEGFR－1、VEGFR－2、VEGFR－3)。正常組織中VEGFR一般呈低表達(dá)，但在特殊的生理及病理過(guò)程中(腫瘤或創(chuàng)傷等)，VEGFR 可表達(dá)上調(diào)。VEGFR－1、VEGFR－2 主要在血管內(nèi)皮細(xì)胞中表達(dá)，VEGFR－1 與VEGF 親和力最高，但因其酪氨酸激酶活性最弱，VEGF 主要通過(guò)與VEGFR－2 結(jié)合來(lái)發(fā)揮其生物學(xué)作用。VEGFR－3 主要分布于淋巴內(nèi)皮細(xì)胞，與VEGF－C、VEGF－D 結(jié)合，參與淋巴內(nèi)皮細(xì)胞增殖及遷移。

1.1 VEGF 促進(jìn)肺癌血行轉(zhuǎn)移 VEGF 可以由多種細(xì)胞釋放，其中，腫瘤、骨髓及間質(zhì)細(xì)胞通過(guò)旁分泌的形式釋放的VEGF 可以增加血管分支及促進(jìn)異常血管生成［2］。血管內(nèi)皮細(xì)胞釋放的VEGF 則起到維持血管穩(wěn)態(tài)的作用［3］。VEGF 的生物學(xué)效應(yīng)是通過(guò)其特異的膜受體介導(dǎo)實(shí)現(xiàn)的?；罨氖荏w激活一系列下游信號(hào)分子，如磷脂酶C－γ(PLC－γ)，蛋白激酶C(PKC)，磷脂酰肌醇－3－激酶(PI－3－K)，絲裂原活化的蛋白激酶(MAPK)等實(shí)現(xiàn)VEGF 的生物學(xué)效應(yīng)。其中，VEGFR－2、VEGF－1 主要分布在血管內(nèi)皮細(xì)胞中，可以與VEGF－A、VEGF－C、VEGF－D、VEGF－E 結(jié)合。VEGF 刺激內(nèi)皮細(xì)胞增殖、增加血管通透性和新血管生成的作用主要通過(guò)結(jié)合和激活VEGFR－2 來(lái)實(shí)現(xiàn)。VEGF－B 僅對(duì)部分組織的血管生成具有促進(jìn)作用，如VEGF－B 可以促進(jìn)心臟血管生長(zhǎng)［4］。而VEGF－A 在VEGF 家族中含量最為豐富，功能最強(qiáng)的，與VEGFR－2 結(jié)合發(fā)揮促進(jìn)血管生成的作用，是最重要的促血管生成因子［5］。由于mRNA 的不同剪接，VEGF－A 擁有多種組織亞型，目前研究發(fā)現(xiàn)有10 個(gè)亞型:VEGF－121、VEGF－138、VEGF－145、VEGF－148、VEGF－162、VEGF－162b、VEGF－165、VEGF－183、VEGF－189 和VEGF－206。其 中，VEGF165 是主要的亞型，可促進(jìn)新生血管活性，與腫瘤的增殖、侵襲和轉(zhuǎn)移呈正相關(guān)。抑制VEGFR、VEGF－A 信號(hào)傳導(dǎo)通路可以抑制血管生成［6］。研究發(fā)現(xiàn)，VEGF－A 或VEGFR－2 基因缺失會(huì)引起血管生成障礙導(dǎo)致胚胎早期死亡［7］。目前VEGFR－1 促進(jìn)血管生成的機(jī)制尚不明朗［8］，有研究認(rèn)為其通過(guò)誘導(dǎo)VEGF－A 與VEGFR－2 結(jié)合，從而發(fā)揮促血管形成的生物學(xué)作用［9］。PIGF 主要通過(guò)結(jié)合VEGFR－1 而產(chǎn)生生物學(xué)活性，PIGF 作為在腫瘤血管生成的作用未有一致的意見(jiàn)，一些研究者［10］認(rèn)為，PIGF 能促進(jìn)腫瘤新生血管形成;然而，另外一些學(xué)者［11］研究得出抑制PIGF 或者VEGFR－1 信號(hào)通路不能抑制腫瘤的生長(zhǎng)及轉(zhuǎn)移，也不能增強(qiáng)抗VEGF－A 藥物的作用，認(rèn)為PIGF 在腫瘤血管生成方面無(wú)明顯作用。

1.2 VEGF 促進(jìn)肺癌淋巴管轉(zhuǎn)移 淋巴管系統(tǒng)在維持機(jī)體內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)、免疫反應(yīng)及腫瘤轉(zhuǎn)移中起關(guān)鍵作用。VEGF 的亞型VEGF－C、VEGF－D 兩者具有相似的N2 端和C2 端擴(kuò)展區(qū)，具有相同受體和相似的生物學(xué)特性。VEGF－C、VEGF－D 與多種腫瘤的臨床病理特征和預(yù)后密切相關(guān)。VEGFR－3 則主要表達(dá)在淋巴管內(nèi)皮細(xì)胞，VEGF－C/D 通過(guò)與VEGFR－3 酪氨酸激酶受體結(jié)合，是促進(jìn)淋巴管生成的主要調(diào)節(jié)因子［12］。VEGF－C/D 在胚胎發(fā)育早期可以調(diào)節(jié)血管生成，但它們的主要功能還是調(diào)節(jié)淋巴管［13］，包括對(duì)淋巴管增生的誘導(dǎo)及對(duì)淋巴細(xì)胞內(nèi)皮進(jìn)行有效的調(diào)節(jié)［14］。張利斌等［15］研究證實(shí)VEGF－C、VEGF－D 及其受體VEGFR－3 蛋白在肺癌中的表達(dá)顯著增加。VEGF－C、VEGF－D、VEGFR－3 表達(dá)陽(yáng)性率與微淋巴管密度正相關(guān)。肺癌患者VEGFR－3 表達(dá)增高，與淋巴管新生及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移密切相關(guān)［16］。同時(shí)，VEGF－C、VEGF－D 與肺癌淋巴管浸潤(rùn)相關(guān)，其表達(dá)增高淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移發(fā)病率高［17］。Hirakawa 等［18］實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，VEGF－C 雖然不會(huì)促進(jìn)原發(fā)腫瘤的生長(zhǎng)，但可以在腫瘤發(fā)生轉(zhuǎn)移前即促進(jìn)前哨淋巴結(jié)淋巴管網(wǎng)的生成，加速腫瘤細(xì)胞的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。表明VEGF－C 在致淋巴管生成及前哨淋巴結(jié)腫瘤轉(zhuǎn)移的過(guò)程中起重要作用。Liersch 等［19］實(shí)驗(yàn)研究亦發(fā)現(xiàn)原發(fā)腫瘤通過(guò)分泌VEGF－C 可誘導(dǎo)前哨淋巴結(jié)的淋巴管增生，從而促進(jìn)腫瘤的轉(zhuǎn)移，與肺癌患者淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移分期相關(guān)［20］。尚立群等［21］通過(guò)肺癌裸鼠模型淋巴生成的基礎(chǔ)研究，證實(shí)了重組人血管內(nèi)皮抑素可通過(guò)抑制肺癌組織中VEGF－C、VEGF－D、VEGFR－3 的表達(dá)來(lái)抑制新生淋巴管形成，抑制肺癌的淋巴轉(zhuǎn)移;同時(shí)可以減少腫瘤細(xì)胞經(jīng)淋巴管進(jìn)入血液循環(huán)。表明VEGF－C、VEGF－D、VEGFR－3 與肺癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移密切相關(guān)［22］。而VEGFA 主要促進(jìn)血管生成，但研究表明，VEGF－A 還可以促進(jìn)腫瘤淋巴管生成，其表達(dá)與腫瘤淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移呈正相關(guān)［23］。

1.3 PDGF 家族與肺癌血管、淋巴管轉(zhuǎn)移的關(guān)系PDGF 由4 種多肽鏈A、B、C、D 以二硫鍵形成二聚體結(jié)構(gòu)，目前已知PDGF 家族包括5 個(gè)同型或異型二聚體構(gòu)成的成員:PDGF－AA、PDGF－BB、PDGF－AB、PDGF－CC 和PDGF－DD。血小板源生長(zhǎng)因子受體(PDGFR)包括亞單位α 和β，每個(gè)亞單位由胞外配體結(jié)合區(qū)，跨胞膜區(qū)和胞內(nèi)酪氨酸激酶活性結(jié)構(gòu)區(qū)組成。當(dāng)受體與配體結(jié)合后，可激活下游的細(xì)胞內(nèi)分子，引起不同信號(hào)通路的級(jí)聯(lián)反應(yīng)。PDGF 信號(hào)通路參與血管、淋巴管的生成，與肺癌的侵襲轉(zhuǎn)移密切相關(guān)。

在機(jī)體正常組織，PDGF 在胚胎生長(zhǎng)發(fā)育，間質(zhì)細(xì)胞增生，結(jié)締組織的發(fā)展以及傷口愈合方面起作用;在腫瘤，PDGF 可以促進(jìn)腫瘤細(xì)胞增殖，侵襲，轉(zhuǎn)移和血管生成［24］。PDGF 信號(hào)傳導(dǎo)通路可以通過(guò)多方面參與腫瘤細(xì)胞增殖和血管生成，其主要包括:(1)通過(guò)旁分泌信號(hào)通路募集和激活腫瘤相關(guān)成纖維細(xì)胞［25］;(2)促進(jìn)血管周細(xì)胞的成熟［26］;(3)加強(qiáng)VEGF 在腫瘤生長(zhǎng)及血管生成方面的作用［27］。林文俐等［28］研究發(fā)現(xiàn)PDGFR－β 在肺癌間質(zhì)中的表達(dá)與癌相關(guān)成纖維細(xì)胞有關(guān)，與腫瘤淋巴管的形成密切相關(guān);研究還發(fā)現(xiàn)腫瘤細(xì)胞PDGF－AA的表達(dá)與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移相關(guān)［29］。周細(xì)胞是可以在腫瘤血管發(fā)展、穩(wěn)定、成熟及重塑過(guò)程中發(fā)揮著重要作用的一類細(xì)胞。研究證明PDGF－BB 表達(dá)增高可以促進(jìn)體內(nèi)周細(xì)胞的募集，參與腫瘤血管重塑的過(guò)程［30］。而通過(guò)抑制PDGF－BB 信號(hào)，導(dǎo)致腫瘤血管周細(xì)胞的缺失引起腫瘤血管退化。抑制PDGFR－α 和PDGFR－β 通路可以減少周細(xì)胞的募集抑制腫瘤的生長(zhǎng)［31］。證實(shí)PDGF 可以通過(guò)周細(xì)胞參與血管的生成調(diào)節(jié)。還有學(xué)者發(fā)現(xiàn)，PDGF－CC可以通過(guò)調(diào)節(jié)糖原合成酶激酶GSK3β 活性來(lái)調(diào)節(jié)腫瘤血管生成［32］。肉瘤樣肺癌腫瘤細(xì)胞較肺癌腫瘤細(xì)胞具有更高的PDGFR－β 的拷貝數(shù)和免疫組化計(jì)分，說(shuō)明PDGF－B 與PDGFR－β 的生物活性與可能與肺癌的組織亞型相關(guān)［33］。

1.4 PDGF 調(diào)節(jié)VEGF 的表達(dá)，促進(jìn)肺癌血管生成PDGF 的三維結(jié)構(gòu)域與VEGF 相似。研究表明，在肺癌中，PDGF－AA 是潛在的轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子，它可以在腫瘤進(jìn)展過(guò)程中調(diào)節(jié)VEGF 的表達(dá)，有助于腫瘤血管生成［27］。有研究發(fā)現(xiàn)，PDGF－DD 是一個(gè)潛在的轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子，可使VEGF 表達(dá)上調(diào)，從而促進(jìn)腫瘤血管的形成［34］。研究證實(shí)PDGF－CC 可以明顯上調(diào)VEGF 的表達(dá)，PDGF－CC表達(dá)降低可以抑制VEGF 的表達(dá)［32］。說(shuō)明PDGF 是一個(gè)潛在的轉(zhuǎn)化因子，可以調(diào)控VEGF 表達(dá)，促進(jìn)腫瘤血管的生成。

2 PDGF 及VEGF 與肺癌預(yù)后關(guān)系

VEGF 及PDGF 與肺癌的疾病分期及不良預(yù)后有關(guān)聯(lián)，張利斌等［15］研究發(fā)現(xiàn)，Ⅲ期+Ⅳ期肺癌組織中VEGF－C、VEGF－D 和VEGFR－3 表達(dá)明顯高于Ⅰ期+Ⅱ期的表達(dá)。Donnem 等［35］研究證實(shí)不同的促血管生成通路在不同分期腫瘤的進(jìn)展和轉(zhuǎn)移中所起的作用并不相同，腫瘤細(xì)胞中VEGFR－2、VEGFR－3 與T2a 期(3 cm ＜直徑≤5 cm)肺癌患者預(yù)后有關(guān)，PDGF－B 與T2b 期(5 cm ＜直徑≤7 cm)肺癌患者預(yù)后有關(guān)。PDGF－B(PDGF－BB 或PDGF－AB)和VEGFR－3 的共表達(dá)與肺癌不良預(yù)后有關(guān)［29］。PDGF－BB及VEGF－C 共表達(dá)與肺癌不良預(yù)后有關(guān)［34］。

3 結(jié) 語(yǔ)

目前研究證實(shí)VEGF、PDGF 及其家族可促進(jìn)肺癌血管及淋巴管的新生，在肺癌的血行轉(zhuǎn)移及淋巴管轉(zhuǎn)移中有重要作用，具有促進(jìn)肺癌快速生長(zhǎng)、局部侵襲和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的作用，是影響肺癌預(yù)后的主要不利因素。通過(guò)研究PDGF 及VEGF 家族在肺癌新生血管、淋巴管生成中的分子機(jī)制，對(duì)了解腫瘤發(fā)展、轉(zhuǎn)移起有重要意義。目前，血管生成已成為抗癌治療研究中的熱點(diǎn)，以VEGF為靶點(diǎn)的抗血管生成藥物已應(yīng)用于多種腫瘤的臨床治療并取得一定效果，而PDGF 可以調(diào)節(jié)VEGF 的表達(dá)來(lái)促進(jìn)腫瘤血管生成，通過(guò)對(duì)PDGF 調(diào)節(jié)VEGF 表達(dá)的進(jìn)一步研究，可以為臨床多靶點(diǎn)靶向藥物的研發(fā)及靶向治療藥物的聯(lián)合應(yīng)用打開(kāi)新的思路。

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