趨化因子在肝癌中的作用

陳圣森 陳明泉

趨化因子在肝癌中的作用

陳圣森 陳明泉

原發(fā)性肝癌（primary hepatocellular carcinoma，PHC）主要包括肝細(xì)胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）、肝內(nèi)膽管細(xì)胞癌（intrahepatic cholangiocarcinoma ICC）和肝細(xì)胞癌-肝內(nèi)膽管細(xì)胞癌混合型等不同病理類型，其發(fā)病機(jī)制、生物學(xué)行為、組織學(xué)形態(tài)、臨床表現(xiàn)、治療方法以及預(yù)后等方面均有明顯的不同［1］；由于其中HCC占到90％以上，故本文所指的“肝癌”主要是指HCC。肝細(xì)胞癌（HCC）是世界上最常見(jiàn)的腫瘤之一，由于起病隱匿，早期沒(méi)有癥狀或癥狀不明顯，進(jìn)展迅速，確診時(shí)大多數(shù)患者已經(jīng)達(dá)到局部晚期或發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，治療困難，預(yù)后很差。近年來(lái)趨化因子及其受體在肝臟疾病尤其是肝癌領(lǐng)域中的研究已經(jīng)受到廣泛關(guān)注。它們屬于細(xì)胞因子超家族中的一種，具有眾多成員。趨化因子與特異性受體相互結(jié)合，從而誘導(dǎo)多種淋巴細(xì)胞的定向遷移，在胚胎發(fā)育、血管生成、炎癥、腫瘤、獲得性免疫缺陷綜合征等機(jī)體多種生理和病理過(guò)程中發(fā)揮重要作用?，F(xiàn)就趨化因子及其受體在肝癌生長(zhǎng)、侵襲及轉(zhuǎn)移中的作用綜述如下。

一、趨化因子及其受體結(jié)構(gòu)分類

趨化因子作為一大類具有趨化吸引性的細(xì)胞因子家族，自20世紀(jì)80年代末發(fā)現(xiàn)以來(lái)，其對(duì)中性粒細(xì)胞、單核/巨噬細(xì)胞、淋巴細(xì)胞和嗜酸性粒細(xì)胞等趨化和激活作用已經(jīng)明確［2］。至今已發(fā)現(xiàn)的趨化因子家族成員近50種，它們的分子量在8～10千道爾頓左右，氨基酸序列有20％～70％的同源性［3］。趨化因子的分子結(jié)構(gòu)中N端都含有4個(gè)半胱氨酸殘基（Cys），根據(jù)其中前2個(gè)Cys的相對(duì)位置，可將趨化因子分為四個(gè)亞家族［3，4］，（1）CXC亞家族（α亞家族），這個(gè)亞家族成員分子中前2個(gè)Cys之間被一個(gè)任意氨基酸殘基分割；（2）CC亞家族（β亞家族），前兩個(gè)Cys之間不間隔氨基酸；（3）C亞家族（γ亞家族），其結(jié)構(gòu)特點(diǎn)不同于經(jīng)典的趨化因子，含有相當(dāng)于CXC、CC亞家族第2、4位置的兩個(gè)Cys，而其它序列都相似；（4）CX3C亞家族（δ亞家族），前2個(gè)Cys被3個(gè)氨基酸殘基間隔。CXC趨化因子按其第1個(gè)Cys前是否有ELR（谷氨酸-亮氨酸-精氨酸，Glutamic acid-Leucine-Arginine）結(jié)構(gòu)，分為ELR CXC和非 ELR CXC亞家族［2］。

趨化因子的受體是G蛋白偶聯(lián)受體，此受體有7個(gè)跨膜區(qū)，又稱7跨膜區(qū)受體超家族，表達(dá)于單核細(xì)胞、T和B淋巴細(xì)胞等細(xì)胞表面［5］。趨化因子受體根據(jù)其配體的不同分為CXCR、CCR、XCR、CX3R四種，它們?nèi)渴侵缓粭l肽鏈的糖蛋白，由約350個(gè)氨基酸殘基組成［2］。趨化因子受體胞外氨基酸端（N端）含有糖基化位點(diǎn)，N端決定了趨化因子受體的同源性；羧基端（C端）富含絲氨酸和蘇基酸殘基，可以作為蛋白磷酸化的位點(diǎn)［2，5］。一種趨化因子能與多個(gè)趨化因子受體結(jié)合，一個(gè)趨化因子受體也可結(jié)合多個(gè)高親和性配體，構(gòu)成了復(fù)雜的網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)發(fā)揮生物學(xué)效應(yīng)［3］。因此，趨化因子結(jié)合相應(yīng)受體，通過(guò)細(xì)胞信號(hào)通路再發(fā)揮生物效應(yīng)，如同一條條生理功能軸，目前，研究最多得主要是三條趨化因子/受體功能軸：CXCL12/CXCR4軸、CCL20/CCR6軸及CX3CL1/CX3CR1軸。

二、CXCL12及其受體對(duì)肝癌的作用

（一）CXCL12及其受體結(jié)構(gòu)與功能

CXCL12又稱基質(zhì)細(xì)胞源性因子-1（stromal cell-derived factor 1，SDF-1），屬于CXC類趨化因子亞家族成員，編碼基因定位于10q11.1，開放讀碼框?yàn)?70bp，編碼89個(gè)氨基酸殘基［6］。CXCL12在不同的組織中，例如大腦、肺、結(jié)腸、心臟和肝臟等存在廣泛表達(dá)，是一種多效性的趨化因子，作為未成熟和成熟造血細(xì)胞的化學(xué)引誘物，在炎癥及免疫監(jiān)督方面發(fā)揮重要作用［6］。

多年來(lái)CXCR4被人們認(rèn)為是CXCL12唯一受體，而最新研究結(jié)果表明CXCL12尚存在另一種受體CXCR7［7］，起初稱為狗受體基因1（receptor dog cDNA1，RDC1）［8］。CXCR7同屬于G蛋白偶聯(lián)7次跨膜蛋白受體。研究發(fā)現(xiàn)，CXCR7能顯著提高細(xì)胞增殖和細(xì)胞黏附能力。CXCL12是趨化因子受體CXCR4的特定配體，而CXCL11也同時(shí)與CXCR7結(jié)合［9］。

（二）CXCL12-CXCR4/CXCR7軸促進(jìn)肝癌細(xì)胞的增殖

無(wú)限增殖和凋亡受阻是惡性腫瘤細(xì)胞的重要生物學(xué)特征。Sutton等人［10］通過(guò)對(duì)肝癌細(xì)胞系Huh7的研究發(fā)現(xiàn)CXCL12/CXCR4軸促使細(xì)胞增殖通過(guò)以下三方面進(jìn)行：（1）激活JNK/SAPK信號(hào)通路促使Huh7細(xì)胞增殖；（2）CXCL12能刺激G0期（靜止期）Huh7細(xì)胞進(jìn)入G1期及S+G2-M期進(jìn)而加速細(xì)胞分裂增殖；（3）抑制DNA降解，減少TNF-α介導(dǎo)的細(xì)胞凋亡發(fā)生。而CXCL12/CXCR7軸對(duì)肝癌細(xì)胞系HepG2及Hep3b的增殖作用體現(xiàn)在以下兩方面［11］：（1）促使細(xì)胞系細(xì)胞由G0/G1期進(jìn)入S期（DNA復(fù)制期）加強(qiáng)細(xì)胞增殖；（2）激活 ERK信號(hào)通路促進(jìn)肝癌細(xì)胞生長(zhǎng)。然而上述研究結(jié)論是基于肝癌細(xì)胞系體外實(shí)驗(yàn)的基礎(chǔ)上得出的，在體內(nèi)肝癌組織細(xì)胞中尚未得到證實(shí)。

在對(duì)其他腫瘤的研究中發(fā)現(xiàn)CXCL12-CXCR4/CXCR7軸還可通過(guò)下列途徑促使腫瘤細(xì)胞增殖：（1）通過(guò)G蛋白偶聯(lián)受體最終激活MAPK，促進(jìn)細(xì)胞增殖［12］；（2）CXCL12依賴性的腫瘤可通過(guò)持續(xù)抑制環(huán)磷酸腺苷（cAMP）的產(chǎn)生而阻斷細(xì)胞凋亡［13］，達(dá)到促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)的目的；（3）CXCR7能夠激活A(yù)KT信號(hào)通路抑制腫瘤細(xì)胞的凋亡，增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞的存活能力［14］；（4）CXCR7除了抑制腫瘤細(xì)胞凋亡外，還能直接增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞的增殖能力，可能與CXCR7能上調(diào)Bub1、Cdc29、Ccnb1等調(diào)控細(xì)胞周期的相關(guān)基因的表達(dá)水平有關(guān)［15］。

（三）CXCL12-CXCR4/CXCR7軸促進(jìn)肝癌形成新生血管

在肝細(xì)胞癌的癌組織竇狀內(nèi)皮細(xì)胞中檢測(cè)到CXCL12及CXCR4的表達(dá)，而且明顯高于正常肝組織，竇狀內(nèi)皮細(xì)胞中CXCL12及CXCR4的過(guò)表達(dá)提示CXCL12/CXCR4軸可能影響血管生成，進(jìn)而對(duì)肝癌轉(zhuǎn)移發(fā)揮了一定的作用［16］。目前CXCL12/CXCR4軸調(diào)控肝細(xì)胞癌血管生成的具體機(jī)制尚未明了，然而對(duì)乳腺癌血管生成的研究發(fā)現(xiàn)［17］CXCL12與CXCR4結(jié)合后激活A(yù)KT信號(hào)通路促使內(nèi)皮細(xì)胞分泌血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（vascular endothelial growth factor，VEGF），通過(guò)自分泌途徑誘導(dǎo)腫瘤血管生成，而在缺氧環(huán)境和VEGF作用下又可上調(diào)CXCR4的表達(dá)，這種相互作用使腫瘤新生血管持續(xù)生成，從而促進(jìn)腫瘤的發(fā)生發(fā)展。

Zheng ke等人［18］通過(guò)轉(zhuǎn)染CXCR7sh RNA 至SMMC-7721細(xì)胞株中使CXCR7表達(dá)沉默，發(fā)現(xiàn)SMMC-7721細(xì)胞株VEGF生成明顯降低，而Lin L等人［11］將CXCR7基因及空白質(zhì)粒分別轉(zhuǎn)染至兩組Hep G2細(xì)胞株中，發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)染了CXCR7基因的HepG2細(xì)胞株VEGF表達(dá)水平明顯高于對(duì)照組，因此CXCL12/CXCR7軸可能通過(guò)誘導(dǎo)VEGF的表達(dá)促使肝癌血管生成，但遺憾的是CXCL12/CXCR7導(dǎo)致VEGF升高的具體機(jī)制仍未明了。

（四）CXCL12-CXCR4/CXCR7軸增強(qiáng)肝癌細(xì)胞的轉(zhuǎn)移能力

腫瘤轉(zhuǎn)移的首要步驟是腫瘤細(xì)胞與正常細(xì)胞或細(xì)胞外基質(zhì) （extracellular matrixc，ECM）間的黏附，腫瘤細(xì)胞在這連續(xù)的黏附和去黏附過(guò)程中獲得轉(zhuǎn)移運(yùn)動(dòng)的牽引力。在黏附的過(guò)程中，需要相關(guān)黏附分子參與其中。lin L等［11］研究發(fā)現(xiàn)在肝癌HepG2細(xì)胞系中，CXCL12/CXCR7軸誘導(dǎo)肝癌細(xì)胞半乳糖凝集-3（galectin-3）表達(dá)增多，從而增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞與基底膜和基質(zhì)的黏附，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞向基底膜和基質(zhì)浸潤(rùn)。另外，腫瘤細(xì)胞在侵襲和轉(zhuǎn)移過(guò)程中會(huì)遇到一系列組織屏障，這就需要一種能通過(guò)激活和釋放各種蛋白水解酶而達(dá)到降解基質(zhì)成分的機(jī)制來(lái)清除障礙，為腫瘤細(xì)胞的順利遷移開道。CXCL12與CXCR4結(jié)合后可活化細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶2（extracellular signal-regulated kinase，ERK2），并介導(dǎo)上調(diào)基質(zhì)金屬蛋白酶MMP-9的表達(dá)，促進(jìn)肝癌細(xì)胞外基質(zhì)的降解［10］。黏著斑作為連接細(xì)胞與細(xì)胞外基質(zhì)的一種結(jié)構(gòu)，一旦解聚，則細(xì)胞易發(fā)生遷移，Sutton等研究發(fā)現(xiàn)［10］在肝癌微環(huán)境中CXCL12/CXCR4軸可通過(guò)活化黏著斑激酶（focal adhesion kinas，F(xiàn)AK）使黏著斑解聚進(jìn)而導(dǎo)致肝癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移。

上皮細(xì)胞間質(zhì)轉(zhuǎn)化（epithelial-mesenchymal transition，EMT）被認(rèn)為是腫瘤發(fā)生轉(zhuǎn)移和侵襲的關(guān)鍵步驟，腫瘤細(xì)胞可能通過(guò)激活EMT過(guò)程從而獲得遷移能力和侵襲力，而且與許多腫瘤類型的不良預(yù)后密切相關(guān)［19］。Li X等人研究［20］發(fā)現(xiàn)CXCL12/CXCR4軸通過(guò)活化ERK促使EMT發(fā)生從而導(dǎo)致肝癌細(xì)胞發(fā)生轉(zhuǎn)移。此外，腫瘤形成細(xì)胞（tumor-initiating cells，T-ICs）/腫瘤干細(xì)胞（cancer stem cell，CSC）在腫瘤的轉(zhuǎn)移侵襲中發(fā)揮重要作用［21，22］，Wen Yang等人研究［23］發(fā)現(xiàn)OV6+肝癌細(xì)胞與腫瘤形成細(xì)胞有著相同特性，并證實(shí)OV6+肝癌細(xì)胞具有較強(qiáng)的侵襲和轉(zhuǎn)移能力，而CXCL12/CXCR4軸能促進(jìn)OV6+肝癌細(xì)胞自我增殖及轉(zhuǎn)移。因此，CXCL12/CXCR4軸還可通過(guò)調(diào)節(jié)OV6+肝癌細(xì)胞功能從而介導(dǎo)肝癌細(xì)胞侵襲轉(zhuǎn)移。

Miyanishi等［24］發(fā)現(xiàn)在卵巢癌細(xì)胞中CXCL12/CXCR4軸可激活NF-κB來(lái)促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的侵襲和轉(zhuǎn)移，運(yùn)用NF-κB特異性抑制劑（-）-DHMEQ可阻止CXCR4的表達(dá)和癌細(xì)胞的轉(zhuǎn)移。此外在乳腺癌中CXCL12/CXCR4軸激活PI3K途徑后能使細(xì)胞骨架蛋白發(fā)生重排，細(xì)胞內(nèi)絲狀肌動(dòng)蛋白增加，使細(xì)胞形成明顯的偽足，增加腫瘤細(xì)胞的運(yùn)動(dòng)和轉(zhuǎn)移能力［25］。然而，上述腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移機(jī)制在肝癌細(xì)胞或者細(xì)胞系中尚未得到證實(shí)。

三、CCL20及其受體對(duì)肝癌的作用

CCL20又稱為巨噬細(xì)胞炎性蛋白-3α（macrophageinflammatory protein-3α，MIP-3α），位于2號(hào)染色體，CCL20 m RNA編碼合成96個(gè)氨基酸的前體蛋白，最后切割成為擁有70個(gè)氨基酸的成熟蛋白［26］。CCL20 是趨化因子家族中的重要成員之一，屬于CC亞族，與趨化因子其他亞家族有不到30％的相同序列［27］。CCL20在被激活的單核細(xì)胞、T細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞（dendritic cell，DC）和內(nèi)皮細(xì)胞中表達(dá)，其受體CCR6主要在肝、肺及其他淋巴組織中表達(dá)［26］。

（一）CCL20/CCR6軸與肝癌細(xì)胞增殖之間的關(guān)系

Fujii等［28］研究發(fā)現(xiàn)，不同的肝癌細(xì)胞系表達(dá)CCL20及CCR6的能力不同，其中Hu H7、PLC/PRF/5和HepG2高水平表達(dá)CCL20及其受體CCR6；同時(shí)，自分泌和旁分泌的CCL20可以通過(guò)磷酸化p44/42絲裂原活化蛋白激酶（mitogenactivated proteinkinases，MAPK）促進(jìn)Hu H7細(xì)胞自身的生長(zhǎng)，使用p44/42 MAPK抑制劑（PD98059）后可阻斷Hu H7細(xì)胞的生長(zhǎng)，而在既往的相關(guān)研究中p44/42 MAPK通路的激活能夠促進(jìn)細(xì)胞生長(zhǎng)已經(jīng)得到證實(shí)［29］。

隨后Ke-Zhu Hou等［30］研究發(fā)現(xiàn)肝癌細(xì)胞（非細(xì)胞系）高表達(dá)CCL20及CCR6，且CCL20/CCR6軸可激活PI3K/AKT通路促進(jìn)肝癌細(xì)胞增殖，已知的是PI3K/AKT 通路除促進(jìn)細(xì)胞增殖外還能抑制細(xì)胞凋亡增加細(xì)胞的存活。此外，腫瘤細(xì)胞中高表達(dá)CCL20通過(guò)促進(jìn)未成熟DC在腫瘤內(nèi)積聚，未成熟DC無(wú)抗原提呈作用，不能啟動(dòng)免疫系統(tǒng)的抗腫瘤作用，從而降低機(jī)體對(duì)腫瘤細(xì)胞的免疫殺傷，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)［31，32］。遺憾的是，至今尚未有研究證實(shí)在肝癌組織中CCL20對(duì)未成熟DC的聚集作用。

（二）CCL20/CCR6軸與肝癌細(xì)胞侵襲及轉(zhuǎn)移之間的關(guān)系

關(guān)于腫瘤細(xì)胞的組織特異性轉(zhuǎn)移，存在著3種比較公認(rèn)的假說(shuō)［33］：（1）腫瘤細(xì)胞可以轉(zhuǎn)移至任何組織，只要在這些組織中存在著腫瘤細(xì)胞成長(zhǎng)的條件；（2）內(nèi)皮細(xì)胞上表達(dá)的組織特異性黏附分子可以誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞向特定的組織轉(zhuǎn)移；（3）某些趨化因子能夠誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移至特定組織。Dellacasagrande等［33］認(rèn)為，由于人類肝細(xì)胞持續(xù)表達(dá)CCL20，可以選擇性吸引CCR6+的惡性腫瘤細(xì)胞向肝內(nèi)轉(zhuǎn)移，而肝癌細(xì)胞表面高表達(dá)CCR6，故肝癌細(xì)胞易發(fā)生肝內(nèi)轉(zhuǎn)移。

另外，將高表達(dá)CCR6的肝癌Hep G2細(xì)胞加入CCL20共同培育［34］，隨著時(shí)間的延長(zhǎng)，Hep G2細(xì)胞偽足明顯增多，說(shuō)明CCL20可以增強(qiáng)肝癌細(xì)胞的侵襲和轉(zhuǎn)移能力；研究還發(fā)現(xiàn)，CCL20促進(jìn)細(xì)胞侵襲的能力呈劑量依賴性，CCL20的濃度越高，細(xì)胞的侵襲性越強(qiáng)。此后，Ke Zhu Hou等［30］研究發(fā)現(xiàn)在肝癌細(xì)胞系Hep3B及Huh7中CCL20/CCR6軸通過(guò)激活Wnt信號(hào)通路導(dǎo)致EMT發(fā)生從而促進(jìn)肝癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移，但肝癌細(xì)胞系與人體肝癌組織細(xì)胞生物學(xué)性質(zhì)仍舊存在差異，且該研究并未證實(shí)CCL20/CCR6在人體肝癌組織中的作用。

四、CX3CL1及其受體對(duì)肝癌的作用

CX3CL1（Fractalkine）是迄今發(fā)現(xiàn)的唯一的CX3C類趨化因子，其胞外區(qū)前76個(gè)氨基酸構(gòu)成趨化結(jié)構(gòu)域，胞外區(qū)連接在從穿膜區(qū)伸出的一個(gè)粘液素樣桿狀結(jié)構(gòu)上，然后才是穿膜區(qū)和胞內(nèi)區(qū)［35］。CX3CL1主要表達(dá)于DC、NK細(xì)胞、CD8+T細(xì)胞及巨噬細(xì)胞，對(duì)肝癌的形成和發(fā)展有重大影響［36］。

增殖細(xì)胞核抗原（proliferating cell nuclear antigen，PCNA）作為細(xì)胞周期的標(biāo)志，其表達(dá)增多意味著細(xì)胞增殖加強(qiáng)［37］。Matsubara團(tuán)隊(duì)［38］發(fā)現(xiàn)肝癌患者中如果體內(nèi)CX3CL1 及CX3CR1表達(dá)水平較高則PCNA表達(dá)下降，表明CX3CL1/CX3CR1軸可減低肝癌細(xì)胞的增殖能力。另外，Tang L等人研究［39］發(fā)現(xiàn)CX3CL1/CX3CR1軸促使腫瘤特異性細(xì)胞毒 T細(xì)胞增殖并且加強(qiáng)IL-2及IFN-γ的分泌從而抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)。而Feng Li等人［36］將HepG2內(nèi)的CX3CL1基因敲除后發(fā)現(xiàn)細(xì)胞系微血管密度明顯降低，提示CX3CL1能促進(jìn)肝癌細(xì)胞血管新生有利于細(xì)胞增殖。Matsubara、Tang L及Feng Li三人的研究結(jié)果似乎存在矛盾，然而Matsubara與Tang L的試驗(yàn)中涉及CX3CL1及其受體，而Feng Li的研究?jī)H僅涉及CX3CL1，因此猜測(cè)分泌型CX3CL1與受體結(jié)合后的CX3CL1對(duì)肝癌細(xì)胞增殖起不同作用。

有關(guān)CX3CL1/CX3CR1軸對(duì)肝癌細(xì)胞侵襲轉(zhuǎn)移作用機(jī)制的研究尚未有文獻(xiàn)報(bào)道。然而，通過(guò)對(duì)結(jié)腸癌轉(zhuǎn)移的研究證實(shí)CX3CL1/CX3CR1軸能介導(dǎo)腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞向癌組織浸潤(rùn)進(jìn)而促使癌細(xì)胞侵襲擴(kuò)散［40］。

五、與肝癌相關(guān)的其他趨化因子

最近的研究發(fā)現(xiàn)CCL5（RANTES）結(jié)合CCR1后能促進(jìn)肝癌細(xì)胞系Huh7細(xì)胞轉(zhuǎn)移［41］。另外，通過(guò)對(duì)比6種肝癌細(xì)胞系與正常肝臟細(xì)胞CCL3/CCR1的表達(dá)水平，發(fā)現(xiàn)肝癌細(xì)胞系中CCL3/CCR1的表達(dá)水平明顯高于正常肝組織［42］，其后有關(guān)研究也證實(shí)了CCL3/CCR1對(duì)肝癌細(xì)胞增殖轉(zhuǎn)移的作用［43］，CCL3導(dǎo)致肝癌細(xì)胞增殖的機(jī)制未明，但促進(jìn)肝癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移可能通過(guò)改變細(xì)胞內(nèi)Ca2+濃度來(lái)實(shí)現(xiàn)［44］。

肝癌細(xì)胞分泌的大量瘤壞死因子可誘發(fā)庫(kù)普弗細(xì)胞和肝細(xì)胞及內(nèi)皮細(xì)胞合成大量的IL-8（CXCL8），這種通過(guò)自分泌方式產(chǎn)生的IL-8能促進(jìn)肝癌細(xì)胞的增殖［45］。Liu等［46］研究發(fā)現(xiàn)原發(fā)性肝癌患者血漿中IP-10（CXCL10）表達(dá)水平較高，且肝癌組織IP-10濃度也顯著高于癌旁肝組織，同時(shí)肝癌細(xì)胞分泌的IP-10能介導(dǎo)CXCR3陽(yáng)性的T細(xì)胞向肝癌組織聚集；然而，體外實(shí)驗(yàn)證實(shí)［46］如果肝癌細(xì)胞系與T淋巴細(xì)胞共生長(zhǎng)，則T細(xì)胞表面CXCR3表達(dá)明顯減少，換言之當(dāng)IP-10介導(dǎo)CXCR3特異性T淋巴細(xì)胞聚集至肝癌組織后，肝癌細(xì)胞與淋巴細(xì)胞共生長(zhǎng)可能會(huì)導(dǎo)致T細(xì)胞表面CXCR3表達(dá)下降，進(jìn)而減弱T細(xì)胞的腫瘤免疫殺傷作用。

最后，VCC-1（VEGF相關(guān)性趨化因子-1）作為一種新發(fā)現(xiàn)的趨化因子，在乳腺癌、結(jié)腸癌細(xì)胞及肝癌中高表達(dá)，且在腫瘤的增殖侵襲中起一定的作用［47-49］。然而，VCC-1如何調(diào)節(jié)腫瘤的增殖侵襲仍未可知，并且尚未發(fā)現(xiàn)與VCC-1相匹配的受體。

六、結(jié)語(yǔ)

趨化因子及其受體與腫瘤間的關(guān)系具有雙向性：一方面，通過(guò)招募免疫細(xì)胞增強(qiáng)免疫應(yīng)答，抑制腫瘤血管生成、增殖及破壞腫瘤結(jié)構(gòu)，削弱其轉(zhuǎn)移能力等發(fā)揮抗腫瘤的效應(yīng)；另一方面，又可導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞的發(fā)生，或促進(jìn)腫瘤的生長(zhǎng)、遷移、侵襲和轉(zhuǎn)移。隨著對(duì)趨化因子研究的深入，相信對(duì)趨化因子及受體與肝癌相互作用機(jī)制會(huì)越來(lái)越明確，進(jìn)一步掌握肝癌的發(fā)病機(jī)制和發(fā)生發(fā)展過(guò)程，對(duì)肝癌免疫治療可提供新的策略。

1 El-Serag HB，Rudolph KL.Hepatocellular carcinoma：epidemiology and molecular carcinogenesis.Gastroenterology，2007，132：2557-2576.

2 Luster AD.Chemokines-Chemotactic Cytokines That Mediate Inflammation.N Engl J Med，1998，338：436-445.

3 Zlotnik A，Yoshie O.Chemokines：a new classification system and their role in immunity.Immunity，2000，12：121-127.

4 Charo IF，Ransohoff RM.The Many Roles of Chemokines and Chemokine Receptors in Inflammation.N Engl J Med，2006，354：610-621.

5 Allen SJ，Crown SE，Handel TM.Chemokine：receptor structure，interactions，and antagonism.Annu Rev Immunol，2007，25：787-820.

6 Kucia M，Jankowski K，Reca R，et al.CXCR4-SDF-1 signalling，locomotion，chemotaxis and adhesion.J Mol Histol，2004，35：233-245.

7 Balabanian K，Lagane B，Infantino S，et al.The chemokine SDF-1/CXCL12 binds to and signals through the orphan receptor RDC1 in T lymphocytes.J Biol Chem，2005，280：35760-35766.

8 Libert F，Parmentier M，Lefort A，et al.Complete nucleotide sequence of a putative G protein coupled receptor：RDC1.Nucleic Acids Res，1990，18：1917.

9 Burns JM，Summers BC，Wang Y，et al.A novel chemokine receptor for SDF-1 and I-TAC involved in cell survival，cell adhesion，and tumor development.J Exp Med，2006，203：2201-2213.

10 Sutton A，F(xiàn)riand V，Brule-Donneger S，et al.Stromal cell-derived factor-1/chemokine（C-X-C motif）ligand 12 stimulates human hepatoma cell growth，migration，and invasion.Mol Cancer Res，2007，5：21-33.

11 Lin L，Han MM，Wang F，et al.CXCR7 stimulates MAPK signaling to regulate hepatocellular carcinoma progression.Cell Death and Disease，2014，5：e1488.

12 Oliveira FV，Rubie C，Ghadjar P，et al.Changes in CXCL12/ CXCR4-chemokine expression during onset of colorectal malignancies.Tumour Biol，2011，32：189-196.

13 Yang L，Jackson E，Woerner BM，et al.Blocking CXCR4-mediated cyclic AMP suppression inhibits brain tumor growth in vivo.Cancer Res，2007，67：651-658.

14 Mahabaleshwar H，Boldajipour B，Raz E.Killing the messenger：The role of CXCR7 in regulating primordial germ cell migration.Cell Adh Migr，2008，2：69-70.

15 Yoshida D，Nomura R，Teramoto A.Signalling pathway mediated by CXCR7，an alternative chemokine receptor for stromal-cell derived factor-1alpha，in At T20 mouse adrenocorticotrophic hormone-secreting pituitary adenoma cells.J Neuroendocrinol，2009，21：481-488.

16 Li W，Gomez E，Zhang Z.Immunohistochemical expression of stromal cell-derived factor-1（SDF-1）and CXCR4 ligand receptor system in hepatocellular carcinoma.J Exp Clin Cancer Res，2007，26：527-533.

17 Liang Z，Brooks J，Willard M，et al.CXCR4/CXCL12 axis promotes VEGF-mediated tumor angiogenesis through Akt signaling pathway.Biochem Biophys Res Commun，2007，359：716-722.

18 Zheng K，Li HY，Su XL，et al.Chemokine receptor CXCR7 regulates the invasion，angiogenesis and tumor growth of human hepatocellular carcinoma cells.J Exp Clin Cancer Res，2010，29：31.

19 Singh A，Settleman J.EMT，cancer stem cells and drug resistance：an emerging axis of evil in the war on cancer.Oncogene，2010，29：4741-4751.

20 Li X，Li P，Chang Y，et al.The SDF-1/CXCR4 axis induces epithelial-mesenchymal transition in hepatocellular carcinoma.Mol Cell Biochem，2014，392：77-84.

21 Diehn M，Majeti R.Metastatic cancer stem cells：an opportunity for improving cancer treatment？Cell Stem Cell，2010，6：502-503.

22 Liu C，Kelnar K，Liu B，et al.The microRNA miR-34a inhibits prostate cancer stem cells and metastasis by directly repressing CD44.Nat Med，2011，17：211-215.

23 Yang W，Wang C，Lin Y，et al.OV6+ tumor-initiating cells contribute to tumor progression and invasion in human hepatocellular carcinoma.Journal of Hepatology，2012，57：613-620.

24 Miyanishi N，Suzuki Y，Simizu S，et al.Involvement of autocrine CXCL12/CXCR4 system in the regulation of ovarian carcinoma cell invasion.Biochem Biophys Res Commun，2010，403：154-159.

25 Muller A，Homey B，Soto H，et al.Involvement of chemokine receptors in breast cancer metastasis.Nature，2001，410：50-56.

26 Lee AY，Korner H.CCR6 and CCL20：emerging players in the pathogenesis of rheumatoid arthritis.Immunol Cell Biol，2014，92：354-358.

27 Rubie C，F(xiàn)rick VO，Ghadjar P，et al.CCL20/CCR6 expression profile in pancreatic cancer.J Transl Med，2010，8：45.

28 Fujii H，Itoh Y，Yamaguchi K，et al.Chemokine CCL20 enhances the growth of Hu H7 cells via phosphorylation of p44/42 MAPK in vitro.Biochem Biophys Res Commun，2004，322：1052-1058.

29 Seger R，Krebs E G.The MAPK signaling cascade.FASEB J，1995，9：726-735.

30 Hou K.Chemokine ligand 20 enhances progression of hepatocellular carcinoma.World Journal of Gastroenterology，2015，21：475.

31 Fushimi T，Kojima A，Moore M A，et al.Macrophage inflammatory protein 3alpha transgene attracts dendritic cells to established murine tumors and suppresses tumor growth.J Clin Invest，2000，105：1383-1393.

32 Bonnotte B，Crittenden M，Larmonier N，et al.MIP-3alpha transfection into a rodent tumor cell line increases intratumoral dendritic cell infiltration but enhances（facilitates）tumor growth and decreases immunogenicity.J Immunol，2004，173：4929-4935.

33 Dellacasagrande J，Schreurs O J，Hofgaard P O，et al.Liver metastasis of cancer facilitated by chemokine receptor CCR6.Scand J Immunol，2003，57：534-544.

34 Uchida H，Iwashita Y，Sasaki A，et al.Chemokine receptor CCR6 as a prognostic factor after hepatic resection for hepatocellular carcinoma.J Gastroenterol Hepatol，2006，21：161-168.

35 Bazan J F，Bacon K B，Hardiman G，et al.A new class of membrane-bound chemokine with a CX3C motif.Nature，1997，385：640-644.

36 Li F，Wang Z，Liu Y，et al.Down-regulation of fractalkine inhibits the in vitro and in vivo angiogenesis of the hepatocellular carcinoma HepG2 cells.Oncol Rep，2010，24：669-675.

37 Wang SC.PCNA：a silent housekeeper or a potential therapeutic target？Trends Pharmacol Sci，2014，35：178-186.

38 Matsubara T，Ono T，Yamanoi A，et al.Fractalkine-CX3CR1 axis regulates tumor cell cycle and deteriorates prognosis after radical resection for hepatocellular carcinoma.Journal of Surgical Oncology，2007，95：241-249.

39 Tang L，Hu H D，Hu P，et al.Gene therapy with CX3CL1/ Fractalkine induces antitumor immunity to regress effectively mouse hepatocellular carcinoma.Gene Ther，2007，14：1226-1234.

40 Zheng J，Yang M，Shao J，et al.Chemokine receptor CX3CR1 contributes to macrophage survival in tumor metastasis.Mol Cancer，2013，12：141.

41 Sutton A，F(xiàn)riand V，Papy-Garcia D，et al.Glycosaminoglycans and their synthetic mimetics inhibit RANTES-induced migration and invasion of human hepatoma cells.Mol Cancer Ther，2007，6：2948-2958.

42 Lu P，Nakamoto Y，Nemoto-Sasaki Y，et al.Potential interaction between CCR1 and its ligand，CCL3，induced by endogenously produced interleukin-1 in human hepatomas.Am J Pathol，2003，162：1249-1258.

43 Yang X，Lu P，F(xiàn)ujii C，et al.Essential contribution of a chemokine，CCL3，and its receptor，CCR1，to hepatocellular carcinoma progression.Int J Cancer，2006，118：1869-1876.

44 Yuan Y，Liu J，Liu Z，et al.Chemokine CCL3 facilitates the migration of hepatoma cells by changing the concentration intracellular Ca.Hepatol Res，2010，40：424-431.

45 Homey B，Muller A，Zlotnik A.Chemokines：agents for the immunotherapy of cancer.Nat Rev Immunol，2002，2：175-184.

46 Liu YQ，Poon RT，Hughes J，et al.Desensitization of T lymphocyte function by CXCR3 ligands in human hepatocellular carcinoma.World J Gastroenterol，2005，11：164-170.

47 Weinstein EJ，Head R，Griggs DW，et al.VCC-1，a novel chemokine，promotes tumor growth.Biochem Biophys Res Commun，2006，350：74-81.

48 Mu X，Chen Y，Wang S，et al.Overexpression of VCC-1 gene in human hepatocellular carcinoma cells promotes cell proliferation and invasion.Acta Biochim Biophys Sin （Shanghai），2009，41：631-637.

49 Zhou Z，Lu X，Zhu P，et al.VCC-1 over-expression inhibits cisplatin-induced apoptosis in Hep G2 cells.Biochem Biophys Res Commun，2012，420：336-342.

2015-02-10）

（本文編輯：馮珉）

200040 上海 復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院感染科

陳明泉，Email：mingquanchen@fudan.edu.cn