L28B多態(tài)性與慢性丙型肝炎抗病毒療效相關(guān)性的研究進展

孫華 陳曉蓉

L28B多態(tài)性與慢性丙型肝炎抗病毒療效相關(guān)性的研究進展

孫華 陳曉蓉

慢性丙型肝炎病毒（HCV）的慢性感染是慢性肝炎、肝硬化和肝細(xì)胞癌的一種重要病因，目前針對丙型肝炎的標(biāo)準(zhǔn)治療方案是聚乙二醇干擾素聯(lián)合利巴韋林。聯(lián)合抗病毒治療的療效受到宿主遺傳因素的影響，尤其是IL28B基因多態(tài)性的影響。近期，歐美多個研究組對自愈和經(jīng)過治療的慢性丙型肝炎患者進行了全基因組關(guān)聯(lián)分析（Genome-wide association study，GWAS），證明IL28B基因（編碼IFN-λ3）的單核苷酸多態(tài)位點（single nucleotide polymorphism，SNP）影響HCV 患者的治療效果和自然清除率，同時可對其應(yīng)答進行預(yù)測?，F(xiàn)就IL-28B基因多態(tài)性與慢性丙型肝炎治療應(yīng)答的關(guān)系及其影響應(yīng)答可能機制分述如下。

慢性丙型肝炎是一個全球性公共衛(wèi)生問題，目前全球約有1.7億左右的HCV感染者，其全球感染率約為1％～3％。慢性丙型肝炎患者的病情可進展為肝纖維化、肝硬化甚至肝細(xì)胞癌（HCC）。每年大約35萬人死于因HCV感染所致的終末期肝?。?］。目前針對慢性丙型肝炎的標(biāo)準(zhǔn)治療方案為聚乙二醇IFN（pegylated-IFN，Peg-IFN）-2a或Peg-IFN-2b聯(lián)合利巴韋林。上述治療方案可使絕大多數(shù)HCV感染者獲得持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答（sustained virological response，SVR）。［2］強力有效的抗病毒治療可延緩HCV患者病情進展，降低HCV相關(guān)肝硬化與HCC的發(fā)生率，并改善患者長期生存率及生活質(zhì)量［3］。但是即使經(jīng)過標(biāo)準(zhǔn)治療，仍有近20％～50％的慢性丙型肝炎（chronic hepatitis C，CHC）患者無法獲得持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答（sustainedvirological response，SVR）［4］。2009年Ge等［5］在《Nature》上發(fā)表了一項全基因組關(guān)聯(lián)分析（genomewideassociationstudy，GWAS）研究，結(jié)果表明白細(xì)胞介素-28B（interleukin-28B，IL-28B）基因多態(tài)性與基因1型丙型肝炎患者的干擾素治療應(yīng)答有高度相關(guān)性，引起世界范圍的廣泛關(guān)注，隨后的研究還發(fā)現(xiàn)，IL-28B多態(tài)性還和CHC自發(fā)病毒自然清除療效預(yù)測及預(yù)后相關(guān)。IL-28B基因位于19號染色體上，IL-28B基因的單核苷酸多態(tài)性（singlenucleotide Polymorphism，SNP）rs12979860CC基因型rs8099917TT基因型和rs12980275AA基因型與CHC有高度相關(guān)性，在CHC的預(yù)后判斷和個體化治療方面有較大的應(yīng)用價值。

一、IL-28B基因的基本結(jié)構(gòu)

2003年，ZymoGenetics公司的研究人員發(fā)現(xiàn)，位于19號染色體的某一基因群上有IL-28B基因組，IL-28B基因由6個外顯子和5個內(nèi)含子組成，其與IL-29基因共享若干啟動子［6］，其編碼產(chǎn)物屬III型干擾素家族成員IFN-λ3。其編碼基因是由IL-28B基因上游變異形成的。干擾素可分為I型II型和III型，I型干擾素包括IFN-α、IFN-β等，II型干擾素只有IFN-γ，III型干擾素包括：IL-29（IFN-λ1）、IL-28A（IFN-λ2）、IL-28B（IFN-λ3）。近期又發(fā)現(xiàn)一種新的III型干擾素家族成員暫定義為IFN-λ4［7］。

二、IL-28B影響干擾素治療SVR的可能機制

目前對IL28B基因型與HCV抗病毒治療療效相關(guān)的機制尚未完全清楚?？紤]可能與以下幾個方面相關(guān)。

（一）IFN-λ3的表達水平變化

III型干擾素與I型干擾素相同主要由抗原提呈細(xì)胞表達，如巨噬細(xì)胞和樹突狀細(xì)等，III型干擾素具有不同于I型干擾素的結(jié)構(gòu)、基因及細(xì)胞膜受體，但同樣能夠激活JAK-STAT信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑，并產(chǎn)生與I型干擾素相類似的抗病毒、抗腫瘤、免疫調(diào)節(jié)等多種生物學(xué)效應(yīng)。III干擾素由病毒感染誘導(dǎo)產(chǎn)生，目前已經(jīng)明確III型干擾素在體內(nèi)和體外都具有免疫調(diào)節(jié)和抗病毒效能，并且可以促進IFN-α的產(chǎn)生［8］。它們的功能性受體復(fù)合物是由IL10R2和IF-NLR1兩條不同鏈組成的異二聚體［9］，干擾素與受體結(jié)合后，誘導(dǎo)受體異二聚體化，激活Jak-Stat信號途徑，通過Jak-1和Tyk-2激酶，使Stat2和Stat1磷酸化，進而激活干擾素刺激基因3（interferon stimulated genefactor 3，ISGF3）轉(zhuǎn)錄復(fù)合物，最終激活大量干擾素激活基因的表達從而發(fā)揮其抗病毒作用［10，11］。III型干擾素與IFN-α產(chǎn)生的細(xì)胞內(nèi)效應(yīng)相似，但可能它的受體表達比較局限，所以特異性更強。這也提示，同IFN-α相比較，IFN-λ3導(dǎo)致的全身不良反應(yīng)可能會顯著減少。［12］一項有關(guān)PEG-IFN-k1（IL-29）治療I型HCV感染患者的研究支持這個假設(shè)，該研究表明［13］，低劑量的藥物具有明顯的抗病毒作用同時病人的耐受性較好，但是該研究樣本量較小，仍需要大規(guī)模雙盲研究來進一步評價III型干擾素治療HCV的安全性和有效性。由于IFN-λ3具有明確的抗病毒作用，而編碼IFN-λ3的IL-28B的單核苷酸多態(tài)性可能使IFN-λ3表達發(fā)生變化，從而使差異HCV自發(fā)清除和干擾素應(yīng)答能力發(fā)生變化。

（二）IL-28B轉(zhuǎn)錄表達過程差異

Tanaka等［14］報道顯示，在rs8099917基因TT型的人群中，檢測到的IL-28BmRNA水平遠高于非TT型人群，這與Suppiah等［15］研究結(jié)果 相似。但是，Ge等［5］在研究了健康人群的PBMC中IL-28Bm RNA的表達水平，并未發(fā)現(xiàn)不同IL-28Brs12979860基因型之間存在顯著性差異。目前的研究發(fā)現(xiàn)，抗病毒治療前患者的肝內(nèi)干擾素刺激基因（interferonstimulated genes，ISGs）表達水平與其IL-28B基因多態(tài)性有一定的相關(guān)性。非保護性SNP基因型患者SVR低于保護性SNP基因型患者，但后者肝組織活檢中ISGs表達卻低于前者［16-18］。因而推斷IL28B基因的遺傳變異可能通過調(diào)節(jié)肝臟對HCV的固有免疫反應(yīng)，致使患者在接受外源性干擾素治療時出現(xiàn)不同的ISGs反應(yīng)，這可能是IL28B基因CC型患者更易達到SVR的原因之一。已有SNP與抗HCV療效作用機制的相關(guān)研究中，還存在另一看似矛盾的結(jié)論：人們發(fā)現(xiàn)優(yōu)勢SNP基因型患者往往伴有更高的病毒載量，而高病毒載量是獨立的低SVR預(yù)測指標(biāo)。有人認(rèn)為是由于優(yōu)勢SNP基因型患者低病毒載量的人群更易自發(fā)清除，從而出現(xiàn)選擇偏倚所致。［19］

（三）血脂代謝的影響

目前國內(nèi)外的相關(guān)研究顯示，IL28B基因型的多態(tài)性可能作用于血脂代謝過程中某些環(huán)節(jié)從而影響了HCV的療效，Tillmann HL等研究發(fā)現(xiàn)可能與血漿低密度脂蛋白膽固醇相關(guān)，提示IL28B基因型也可能通過低密度脂蛋白的配體-受體系統(tǒng)來影響患者的抗病毒療效［20-23］。

盡管如此，有關(guān)IL28B的SNP影響抗HCV療效的相關(guān)機制仍需進一步的深入研究。

三、IL-28B基因多態(tài)性與丙型病毒性肝炎感染轉(zhuǎn)歸的關(guān)系

（一）IL-28B基因多態(tài)性影響HCV的自然清除

HCV感染自發(fā)清除率低，50％～90％的急性丙型肝炎會發(fā)展為慢性丙型肝炎［24］。研究發(fā)現(xiàn)，IL-28Brsl2979860、rs8099917與HCV感染的自發(fā)清除有關(guān)。Thomas［25］等對不同種族HCV患者的rsl2979860進行基因型分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)基因型CC與HCV的自然清除相關(guān)。rsl2979860位點CC基因型患者的HCV自發(fā)清除率是CT型和TT型的3倍；非裔感染者的自發(fā)清除率遠低于歐裔感染者。后續(xù)的其他一些研究中也均發(fā)現(xiàn)SNP的CC型在自愈HCV感染者中具有較高頻率［26，27］。Rauch［28］等對567例慢性丙型肝炎患者、448例HCV/HIV感染者及347例自發(fā)清除患者進行分析，研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)rs8099917TT基因型在自發(fā)清除、治療清除及治療失敗中的比例分別為76％、68％和43％，含GT和GG基因型的患者慢性化的概率明顯高于含TT基因型的患者，等位基因G的存在增加了慢性化的危險性。我國部分學(xué)者認(rèn)為rs12980275A/A型與我國漢族人群中HCV自發(fā)清除存在相關(guān)性［29］。叢瑞等［30］在中國人群中也做了相似的研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)IL-28B基因多態(tài)性與我國HCV感染者自發(fā)清除無顯著相關(guān)性。雖然IL-28B基因多態(tài)性可能可以預(yù)測HCV自發(fā)清除率，但仍有其他的影響因素存在，因此需要進一步深入研究。

同時部分研究發(fā)現(xiàn)對HCV患者具有保護作用的C等位基因型在人群中分布并不相同，在亞洲人群中分布頻率最高，美洲次之，非洲最低［28，31，32］。這也部分解釋了HCV的自然清除率存在種族差異的原因。

（二）IL-28B基因多態(tài)性對HCV抗病毒治療后的影響

1.IL-28B基因多態(tài)性與HCV不同基因型之間治療應(yīng)答的關(guān)系

宿主自身的遺傳差異是影響HCV臨床感染轉(zhuǎn)歸的一個重要因素。目前大部分研究來自于HCV的GWAS與1型HCV感染者對干擾素聯(lián)合利巴韋林治療后SVR與NVR之間的比較。日本學(xué)者TanakaY［14］等對141名使用標(biāo)準(zhǔn)方案治療的基因1型HCV感染患者以及由172名日本患者組成的重復(fù)隊列進行GWAS研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)與應(yīng)答相關(guān)的位點在IL-28B附近，其中rs12980275和rs8099917與SVR的相關(guān)性最大，同時他們認(rèn)為rs8099917是對治療效果預(yù)測最有意義的位點。Fattovich等［33］認(rèn)為rs12980275AA與1型HCV的RVR相關(guān)，而Venegas等［34］則認(rèn)為其與1型HCV感染者的SVR相關(guān)。IL-28B基因型還能夠預(yù)測未獲得RVR的基因2、3型丙型肝炎患者的SVR。Mangia等［35］對高加索裔2、3型丙型肝炎患者進行研究時發(fā)現(xiàn)IL28Brs12979860基因型與未獲得RVR的HCV患者的SVR相關(guān)，CC型與TT型持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答率分別為87％和29％；而已獲得SVR的不同IL-28B基因型的HCV患者中并無上述差異。而另外一些研究者認(rèn)為rs8099917與HCV基因2、3型肝炎患者的RVR相關(guān)。Moghaddam等［36］針對281例3型HCV患者的研究獲得了類似結(jié)論：保護性的rsl2979860CC基因型或rs8099917TT基因型的患者更易獲得RVR，而不同基因型患者的SVR并無明顯差異。Asselah等［37］發(fā)現(xiàn)rsl2979860不同的基因型與4型HCV感染預(yù)后顯著關(guān)聯(lián)，CC、CT和TT型的SVR率分別為81.8％、46.5％和29.4％，DeNicola等［38］人做了相關(guān)研究后也得出相似的結(jié)果。而Antaki［39］等則發(fā)現(xiàn)1128B多態(tài)性與5型HCV感染的SVR無關(guān)聯(lián)。

綜上所述，IL28B多態(tài)性與1型、2型及4型HCV感染應(yīng)答之間的關(guān)系密切，而與3型HCV和5型HCV感染應(yīng)答之間則傾向于無明顯關(guān)聯(lián)，但仍需進一步大樣本的確診實驗。這一事實顯示了病毒自身因素在感染轉(zhuǎn)歸中同樣發(fā)揮著非常重要的作用。

2.IL-28B基因多態(tài)性與HCVRNA水平、病毒動力學(xué)、肝功能之間的關(guān)系

Ge等［5］發(fā)現(xiàn)rsl2979860的C等位與HCVRNA高水平相關(guān)，盡管這種差異較小，但仍具統(tǒng)計學(xué)意義，除基線HCVRNA水平外，干擾素聯(lián)合利巴韋林治療后的病毒動力學(xué)也與IL28B多態(tài)性有關(guān)。Tompson等［40］發(fā)現(xiàn)干擾素聯(lián)合利巴韋林治療2周后rsl2979860CC型HCVRNA水平減少幅度最大。Rembeck等［41］在高加索人3型HCV感染者中發(fā)現(xiàn)，rsl2979860CC型與高水平ALT、基線病毒高載量相關(guān)，同時明顯存在的脂肪變及匯管區(qū)炎癥，但在2型HCV感染者中未發(fā)現(xiàn)類似結(jié)果。

因此，我們可以看到SVR關(guān)聯(lián)的基因型的HCVRNA往往水平較高，同時經(jīng)治療后HCV RNA下降的幅度也較大，其中部分研究發(fā)現(xiàn)IL28B多態(tài)性與患者肝功能異常存在關(guān)聯(lián)，SVR關(guān)聯(lián)的基因型出現(xiàn)肝功能明顯異常，提示肝細(xì)胞損害明顯。

3.IL-28B基因多態(tài)性與血脂代謝之間的關(guān)系

目前有關(guān)IL-28B基因多態(tài)性聯(lián)合血脂水平對HCV感染轉(zhuǎn)歸的相關(guān)性研究仍非常少，部分國外的研究已經(jīng)顯示出IL28B通過對脂代謝的相關(guān)環(huán)節(jié)發(fā)生作用從而影響HCV感染最終的轉(zhuǎn)歸，但具體的機制目前尚不清楚。

Clark等［42］認(rèn)為rs12980275與1型HCV感染者治療前的低密度脂蛋白-膽固醇（low density lipoproteincholesterol，LDLC）水平相關(guān)。rs12980275A/G型患者治療前LDL-C水平＞130mg/dl，HCVRNA≤60mIU/mL，預(yù)期治愈率可達80％以上，而達不到這兩個標(biāo)準(zhǔn)時，則SVR＜35％。同時經(jīng)治后的LDL-C水平不能用來預(yù)測治愈率。Saito等［43］研究發(fā)現(xiàn)1b型HCV感染的高病毒載量者rs8099917TT型與高水平低密度脂蛋白（LDL）明顯相關(guān)。Ohnishi等認(rèn)為［44］rs8099917還與HCV患者肝脂肪變性有關(guān)聯(lián)。Yoshio等［45］研究表明，rs809991TT應(yīng)答基因型與高水平的ApoB-100和LDL-C密切相關(guān)。rs8099917是與脂蛋白代謝獨立的相關(guān)因素。

另外，亦有許多文獻報道了IL-28B對HCV感染者肝纖維化進展的影響，但尚未得出一致結(jié)論，仍需進一步探索。近年來，隨著蛋白酶抑制劑等小分子直接抗病毒藥物的應(yīng)用，既往接受單純標(biāo)準(zhǔn)治療療效不佳的1型HCV感染者，使用蛋白酶抑制劑聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)治療方案，甚至蛋白酶抑制劑聯(lián)合利巴韋林，都有獲得較好療效的報道［46，47］。

綜上所述，IL-28B基因多態(tài)性與慢性HCV感染治療應(yīng)答及預(yù)后密切相關(guān)，并且已取得了很多研究成果，但對于具體的作用機制的仍無統(tǒng)一解釋。因此IL-28B基因可以作為一個獨立因素預(yù)測干擾素治療的應(yīng)答情況，但是顯然單獨利用IL-28B基因型對HCV感染轉(zhuǎn)歸進行預(yù)測是不完善的，仍需進行更多深入且高信度的臨床與基礎(chǔ)研究，以明確其真正的機制。同時IL-28B多態(tài)性與血脂聯(lián)合對HCV治療后應(yīng)答情況的預(yù)測是一個值得研究的新的靶點。

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2015-05-28）

（本文編輯：賴榮陶）

國家十二五課題新藥創(chuàng)制重大專項（RCCT11044）

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