冠心病痰瘀互結(jié)證脂質(zhì)與脂蛋白研究評析

陶旭光　胡鏡清　柏冬　馬雅鑾　陳冰

冠心病痰瘀互結(jié)證脂質(zhì)與脂蛋白研究評析

陶旭光胡鏡清柏冬馬雅鑾陳冰

【摘要】冠心病痰瘀互結(jié)證與脂質(zhì)和脂蛋白紊亂密切相關(guān)。其中血脂中膽固醇和甘油三酯含量的升高，各種脂蛋白的異常包括脂蛋白濃度異常、脂蛋白中的膽固醇含量異常以及載脂蛋白異常等都與冠心病痰瘀互結(jié)證的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。在已往的研究中，主要關(guān)注了單一的脂質(zhì)或脂蛋白與冠心病痰瘀互結(jié)證的關(guān)系，脂質(zhì)和脂蛋白成分復(fù)雜，未來脂質(zhì)和脂蛋白的整體性研究可能更符合中醫(yī)證候的特點。

【關(guān)鍵詞】冠心病;痰瘀互結(jié)證;脂質(zhì);脂蛋白

Lipoprotein

冠心病主要由冠狀動脈粥樣硬化導(dǎo)致，大量流行病學(xué)和臨床醫(yī)學(xué)研究證實高脂血癥是動脈粥樣硬化的主要致病因素，是冠心病的啟動因子和促使因子。目前的研究表明脂質(zhì)與脂蛋白紊亂與冠心病痰瘀互結(jié)證密切相關(guān)。

1　流行病學(xué)觀察冠心病痰瘀互結(jié)證的脂質(zhì)和脂蛋白異常

1.1脂質(zhì)與冠心病痰瘀互結(jié)證

血中的脂質(zhì)主要包括膽固醇、甘油三酯、游離脂肪酸和磷脂。冠心病痰瘀互結(jié)證的研究中多見到膽固醇和甘油三酯的異常。冠心病痰瘀互結(jié)證患者與健康人群的比較研究中膽固醇和甘油三酯可表現(xiàn)為都高。在對冠心病進行臨床流行病學(xué)調(diào)查中，與健康組相比較，冠心病痰瘀互結(jié)證組的膽固醇、甘油三酯含量都高于正常對照組［1-4］。黑衛(wèi)可等［1］觀察了男性和女性的冠心病痰瘀證，結(jié)果發(fā)現(xiàn)男性和女性的痰瘀證組的膽固醇、甘油三酯含量都高于正常對照組。

冠心病痰瘀互結(jié)證患者與健康人群的比較研究中膽固醇和甘油三酯可表現(xiàn)為膽固醇單獨升高，甘油三酯與健康人群沒有顯著性差異。靳宏光等［5］在對比76例冠心病痰瘀證患者與20例健康者的血脂水平時發(fā)現(xiàn)，痰瘀證組在膽固醇水平方面均明顯高于正常對照組，甘油三酯的水平無顯著性差異。袁肇凱等［6］采取Meta分析的方法對相關(guān)文獻中冠心病痰濁證、血瘀證患者和正常對照者血脂含量進行綜合分析。森林圖結(jié)果顯示，冠心病患者膽固醇的變化可以作為冠心病痰瘀辨證的客觀指標(biāo)。喻松仁等［7］應(yīng)用Meta分析法對10篇文獻中冠心病痰濁證、血瘀證患者與正常對照者的膽固醇含量進行綜合分析。結(jié)果顯示，膽固醇含量的異常改變可作為冠心病痰瘀辨證的客觀指標(biāo)之一。

冠心病痰瘀互結(jié)證與冠心病非痰瘀互結(jié)證進行對照研究時，可以表現(xiàn)為膽固醇、甘油三酯均有顯著性差異。也可以表現(xiàn)為膽固醇、甘油三酯顯著性差異不同。有實驗表明，冠心病痰瘀互結(jié)證與冠心病非痰瘀互結(jié)證進行對比研究，膽固醇、甘油三酯均有顯著性差異。例如:黑衛(wèi)可等［1］的實驗結(jié)果顯示冠心病痰瘀證組的膽固醇、甘油三酯含量都高于非痰瘀證組。并且，男性和女性的痰瘀證組的膽固醇、甘油三酯含量也都高于非痰瘀證型組。

冠心病痰瘀互結(jié)證相對于冠心病非痰瘀互結(jié)證也可表現(xiàn)為血中膽固醇有顯著性升高，甘油三酯無顯著性差異［2，5］。孫磊等［2］的研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，男性痰瘀互結(jié)證型組相對于男性非痰瘀互結(jié)證冠心病患者，膽固醇含量有顯著性升高，甘油三酯含量無明顯差異。女性痰瘀互結(jié)證型組相對于女性非痰瘀互結(jié)證冠心病患者，膽固醇、甘油三酯含量均有顯著性升高。

但是在另外的研究中得到了不一致的結(jié)論。洪永敦等［8］對可能影響冠心病痰瘀證的18個因素進行Logistic回歸分析，結(jié)果顯示痰瘀證組的甘油三酯比非痰瘀證組的高(P＜0.05)，而兩組之間的膽固醇均值水平無顯著差異(P＞0.05)。

研究人員還比較了冠心病痰瘀互結(jié)證組與冠心病非痰非瘀證組膽固醇和甘油三酯的差異，不同文獻的結(jié)論差異較大。張鵬［9］研究發(fā)現(xiàn)，冠心病患者的痰瘀相兼證組的膽固醇、甘油三酯含量比非痰非瘀證證組顯著性升高。吳傳中等［10］的實驗結(jié)果顯示痰瘀互阻組甘油三酯高于非痰非瘀組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義，膽固醇各組間比較無統(tǒng)計學(xué)差。王東生［4］在研究冠心病痰瘀證的微觀辨證中發(fā)現(xiàn)，冠心病痰瘀痹阻證組與非痰非瘀組進行比較，膽固醇、甘油三酯含量均無顯著性差異。

1.2脂蛋白與冠心病痰瘀互結(jié)證

1.2.1脂蛋白含量異常與冠心病痰瘀互結(jié)證黑衛(wèi)可等［1］的實驗發(fā)現(xiàn)冠心病痰瘀證組的低密度脂蛋白含量都高于正常對照組，高密度脂蛋白含量低于正常對照組，有顯著性差異。孫磊［2］和洪永敦等［11］研究結(jié)論支持這一觀點。另外，有少量文獻不支持這一觀點，例如:袁肇凱等［12］在研究中發(fā)現(xiàn)冠心病痰瘀痹阻證與健康組比較低密度脂蛋白無差異。

黑衛(wèi)可等［1-2］研究了冠心病痰瘀互結(jié)證與冠心病非痰瘀互結(jié)證型的低密度脂蛋白和高密度脂蛋白含量，結(jié)果顯示低密度脂蛋白和高密度脂蛋白的含量都有顯著性差異。

另外的實驗發(fā)現(xiàn)，冠心病痰瘀互結(jié)證與冠心病非痰瘀互結(jié)證型的低密度脂蛋白或者高密度脂蛋白有顯著性差異。例如:洪永敦等［11］研究冠心病痰瘀證與多種因素的相關(guān)性時發(fā)現(xiàn)，冠心病痰瘀互結(jié)證相對于非痰瘀互結(jié)證低密度脂蛋白升高有顯著性差異，高密度脂蛋白無顯著性差異。

冠心病痰瘀互結(jié)證與冠心病非痰非瘀證型對照研究中發(fā)現(xiàn)低密度脂蛋白的升高有顯著性差異［8］。同時也有實驗發(fā)現(xiàn)，兩組相比較，低密度脂蛋白和高密度脂蛋白的含量無顯著性差異［3-4，12，10］。

1.2.2脂蛋白-C含量異常是冠心病痰瘀互結(jié)證

大量研究表明，低密度脂蛋白-C水平越高，高密度脂蛋白-C水平越低，患動脈粥樣硬化的風(fēng)險性越大。在冠心病的眾多危險因素中，高低密度脂蛋白-C處在致病作用的中心位置，降低低密度脂蛋白-C水平作為重點治療冠心病的目標(biāo)之一。吳傳中等［10］和靳宏光等［5］研究發(fā)現(xiàn)，冠心病痰瘀互結(jié)證與正常對照和冠心病非痰非瘀證對照研究發(fā)現(xiàn)，低密度脂蛋白-C均升高且有顯著性差異，高密度脂蛋白-C均無明顯變化。

1.2.3氧化修飾型低密度脂蛋白與冠心病痰瘀互結(jié)證低密度脂蛋白氧化形成氧化修飾型低密度脂蛋白，它不像低密度脂蛋白那樣容易降解，而易于聚集在巨噬細(xì)胞內(nèi)形成泡沫細(xì)胞，氧化修飾型低密度脂蛋白與冠狀動脈斑塊易損性關(guān)系密切。童銣烯等［13］比較了不穩(wěn)定性心絞痛不同中醫(yī)證型與氧化修飾型低密度脂蛋白的關(guān)系。研究發(fā)現(xiàn):患者各中醫(yī)證型組氧化修飾型低密度脂蛋白水平均明顯高于正常對照組。其中，痰瘀互阻證組氧化修飾型低密度脂蛋白水平顯著高于氣虛血瘀組和氣滯血瘀證組，痰瘀互阻證與陰虛血瘀證組間相比均無顯著差異。

1.2.4載脂蛋白與冠心病痰瘀互結(jié)證脂蛋白a是由載脂蛋白a和載脂蛋白B100通過二硫共價鍵連結(jié)而成，是低密度脂蛋白的一種特殊形式，目前認(rèn)為脂蛋白a是冠心病的重要危險因素。陳玉婷等［14］探討冠心病痰瘀辨證與脂蛋白a水平的實驗結(jié)果顯示:從非痰非瘀、痰凝心脈到痰瘀痹阻，血脂蛋白a水平逐漸增高。

載脂蛋白E基因是脂代謝相關(guān)的重要基因之一。研究人員系統(tǒng)觀察了載脂蛋白E基因的多態(tài)性與冠心病痰瘀互結(jié)證的相關(guān)性。歐陽濤等［15］對比了冠心病不同痰瘀證候的載脂蛋白E基因第4外顯子的多態(tài)性。結(jié)果發(fā)現(xiàn)冠心病痰瘀互阻證患者的E3/4基因型發(fā)生的頻率明顯低于冠心病非痰非瘀證患者。方祝元等［16］的研究表明，冠心病痰瘀證患者E2/4、E3/4、E4/4型比例明顯高于冠心病非痰瘀證患者。冠心病痰瘀證患者ε4等位基因頻率也明顯高于冠心病非痰瘀證患者。莫鴻輝等［17］分析了廣東漢族的冠心病痰瘀證候與載脂蛋白E基因多態(tài)性的關(guān)系，研究發(fā)現(xiàn)痰瘀證的E3/4基因型和E4等位基因頻率低于痰證，痰瘀證的E3/3基因型及E3等位基因高于痰證。

除了載脂蛋白E基因的外顯子外，歐陽濤等［18］還研究了載脂蛋白E基因第一內(nèi)含子增強子(ApoEIE1)多態(tài)性與冠心病不同痰瘀證候的相關(guān)性。結(jié)果發(fā)現(xiàn)ApoEIE1各基因型中只有IE1的GG基因型在不同痰瘀證候中的分布具有顯著性差異，痰瘀互阻證中該基因型比瘀證和非痰非瘀證明顯增多。

低密度脂蛋白受體是另外一個脂代謝相關(guān)的重要基因。歐陽濤等［19］對比了冠心病不同體質(zhì)類型和低密度脂蛋白受體第13外顯子AvaⅡ位點基因多態(tài)性的關(guān)系。結(jié)果提示冠心病患者的痰濕質(zhì)和瘀血質(zhì)與低密度脂蛋白受體基因多態(tài)性具有明顯相關(guān)性。

1.3脂質(zhì)和脂蛋白的含量在冠心病各證候之間的有序變化，是冠心病證候演變的重要特征

何劍平等［20］研究了冠心病患者中醫(yī)證型與其血中膽固醇、甘油三酯、高密度脂蛋白-C、低密度脂蛋白-C及其比例的關(guān)系，實驗結(jié)果顯示，在本虛證型之間及標(biāo)實證型之間血甘油三酯、膽固醇/高密度脂蛋白-C、低密度脂蛋白-C/高密度脂蛋白-C、膽固醇—高密度脂蛋白-C/高密度脂蛋白-C水平分別按氣虛組、陽虛組、陰虛組、血瘀組、痰濁組、痰瘀組排列順序依次升高;而血高密度脂蛋白-C水平則按這一順序依次降低。因此，冠心病中醫(yī)證型演變過程中，血脂和脂蛋白含量在冠心病各證候之間是有序變化的。

2　基于方證相應(yīng)，冠心病痰瘀互結(jié)證存在脂質(zhì)和脂蛋白異常

2.1脂質(zhì)與冠心病痰瘀互結(jié)證的中醫(yī)治療

藥物反證實驗證明冠心病及其各西醫(yī)臨床類型的痰瘀互結(jié)證都與膽固醇和甘油三酯密切相關(guān)。季聚良等［21］以十味溫膽湯加味治療氣虛痰瘀型冠心病，對照組服用復(fù)方丹參滴丸。治療后療效和膽固醇水平相比對照組，治療組療效占優(yōu)(P＜0.01)。以瓜蔞薤白湯治療痰濁內(nèi)阻證的研究中發(fā)現(xiàn)，瓜蔞皮提取物能夠降低膽固醇和甘油三酯的水平［22］。

在冠心病心絞痛痰瘀互結(jié)證患者治療中，韓學(xué)杰等［23］以痰瘀同治方對冠心病心絞痛痰瘀互結(jié)證患者進行治療，結(jié)果顯示痰瘀同治方組對膽固醇、甘油三酯的改善明顯優(yōu)于對照藥。張秋英等［24］觀察鱉甲煎丸治療冠心病心絞痛的研究得到相同的結(jié)果。上述研究說明冠心病心絞痛痰瘀互結(jié)證與膽固醇、甘油三酯相關(guān)。

冠心病穩(wěn)定性心絞痛痰瘀互結(jié)證患者治療中，姚欣艷等［25］以十味溫膽湯加味治療氣虛痰瘀型冠心病穩(wěn)定型心絞痛，治療前后甘油三酯、膽固醇均有顯著性差異。伊璠等［26］用瓜蔞薤白半夏湯合血府逐瘀湯加減治療痰瘀交阻型冠心病穩(wěn)定型心絞痛，治療前后膽固醇、甘油三酯水平差異均有統(tǒng)計學(xué)意義。

冠心病不穩(wěn)定性心絞痛的痰瘀互結(jié)證患者治療中，任得志等［27］觀察丹蔞片治療痰瘀互結(jié)型冠心病不穩(wěn)定型心絞痛的臨床療效及其對血脂的影響，眭湘宜等［28］以疏肝益心湯治療不穩(wěn)定型心絞痛，結(jié)果表明與同組治療前比較，膽固醇、甘油三酯均有顯著性差異。

通過動物實驗研究了冠心病痰瘀互結(jié)證的血脂和脂蛋白指標(biāo)。在高脂血癥結(jié)合冠脈球囊損傷制備的大鼠冠心病模型中，模型組與正常組比較，膽固醇、甘油三酯水平均有顯著性差異;用血府逐瘀湯合瓜蔞薤白半夏湯對該模型大鼠進行治療后發(fā)現(xiàn)，膽固醇、甘油三酯水平均有降低作用［29］。高脂喂養(yǎng)結(jié)合冠脈球囊損傷制備痰瘀互結(jié)證冠心病小型豬模型中，膽固醇、甘油三酯明顯升高［30］。該模型小型豬用丹蔞片治療后，結(jié)果顯示血清和肝臟膽固醇，甘油三酯水平明顯降低［31］。上述動物實驗結(jié)果提示，冠心病痰瘀互結(jié)證與膽固醇，甘油三酯含量密切相關(guān)。

2.2脂蛋白與冠心病痰瘀互結(jié)證的中醫(yī)治療

2.2.1高密度脂蛋白和低密度脂蛋白在冠心病痰瘀互結(jié)證中醫(yī)治療中的變化藥物反證實驗證明低密度脂蛋白和高密度脂蛋白是冠心病及其各西醫(yī)臨床類型痰瘀互結(jié)證重要的指標(biāo)。朱玉霞等［22］在研究瓜蔞薤白湯治療痰瘀互結(jié)證時發(fā)現(xiàn)，冠心病痰瘀互結(jié)證治療組治療后比治療前低密度脂蛋白水平明顯降低。

冠心病不穩(wěn)定性心絞痛的痰瘀互結(jié)證患者治療中，任得志等［27］研究丹蔞片以及眭湘宜等［28］以疏肝益心湯治療不穩(wěn)定型心絞痛的實驗結(jié)果都表明與同組治療前比較，低密度脂蛋白、高密度脂蛋白均有顯著性差異。

2.2.2高密度脂蛋白-C和低密度脂蛋白-C在冠心病痰瘀互結(jié)證中醫(yī)治療中的變化季聚良等［21］以十味溫膽湯加味治療冠心病痰瘀互結(jié)證，治療組低密度脂蛋白-C水平治療后比治療前有顯著性降低。

冠心病心絞痛痰瘀互結(jié)證患者治療中，韓學(xué)杰等［23］以痰瘀同治方，張秋英等［24］觀察鱉甲煎丸治療冠心病心絞痛的研究表明冠心病心絞痛痰瘀互結(jié)證與低密度脂蛋白-C、高密度脂蛋白-C相關(guān)。

冠心病穩(wěn)定性心絞痛痰瘀互結(jié)證患者治療中，姚欣艷等［25］以十味溫膽湯加味治療氣虛痰瘀型冠心病穩(wěn)定型心絞痛，伊璠等［26］用瓜蔞薤白半夏湯合血府逐瘀湯加減治療痰瘀交阻型冠心病穩(wěn)定型心絞痛，治療前后低密度脂蛋白-C、高密度脂蛋白-C水平差異均有統(tǒng)計學(xué)意義。

通過動物實驗研究了冠心病痰瘀互結(jié)證的低密度脂蛋白-C和極低密度脂蛋白-C。高脂喂養(yǎng)結(jié)合冠脈球囊損傷制備痰瘀互結(jié)證冠心病小型豬模型中［30-31］，用丹蔞片治療可明顯降低治療組的低密度脂蛋白-C、極低密度脂蛋白-C水平。上述動物實驗結(jié)果提示，冠心病痰瘀互結(jié)證與血清低密度脂蛋白-C，極低密度脂蛋白-C含量密切相關(guān)。

3　問題及展望

目前，冠心病痰瘀互結(jié)證的中醫(yī)辨證客觀化、標(biāo)準(zhǔn)化研究取得一些進展?；A(chǔ)研究證實，冠心病痰瘀互結(jié)證與脂質(zhì)和脂蛋白紊亂密切相關(guān)，其可以作為臨床診斷、治療、評價的參考。但是由于缺乏大樣本研究等原因，各實驗結(jié)果差別較大，未能形成統(tǒng)一認(rèn)識。冠心病痰瘀互結(jié)證脂代謝紊亂中氧化修飾型低密度脂蛋白的研究表明，在冠心病不同證候的演變過程中，脂質(zhì)的性質(zhì)和狀態(tài)的改變可能是證候演變的生物學(xué)基礎(chǔ)，而不要僅僅只考慮含量的變化。另外，近年來冠心病研究進展表明，冠心病患者低密度脂蛋白顆粒大小及小而密低密度脂蛋白濃度所占百分比與冠狀動脈病變嚴(yán)重程度密切系［32］，冠心病患者除了膽固醇和甘油三酯的紊亂外，還存在磷脂等其他脂類的紊亂［33］，所以在冠心病痰瘀互結(jié)證脂質(zhì)和脂蛋白紊亂相關(guān)性研究中，除了關(guān)注膽固醇、甘油三酯，還要關(guān)注其它脂類化合物的紊亂，除了關(guān)注低密度脂蛋白和高密度脂蛋白含量的改變，還要關(guān)注低密度脂蛋白和高密度脂蛋白中的不同大小組分組成比例的紊亂。最后，對于這些相互聯(lián)系的指標(biāo)，要以網(wǎng)絡(luò)的視角，從整體上評價脂質(zhì)和脂蛋白指標(biāo)與冠心病痰瘀互結(jié)證的關(guān)系，這樣才能符合中醫(yī)整體觀，可能為中醫(yī)證候研究提供新的思路。

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(本文編輯:黃凡)

·冠心病痰瘀互結(jié)證研究專題·

Abnormal lipid and intermingled phlegm-blood stasis syndrome of coronary heart diseases

TAOXu-guang，HU Jing-qing，BAI Dong，et al.

Research Institute of basic theory of traditional Chinese Medicine，China Academy of traditional Chinese medicine，Beijing 100700，China Corresponding author: HU Jing-qing，E-mail: gcp306@126.com

【Abstract】In recent years，research shows that intermingled phlegm-blood stasis syndrome of coronary heart disease(CHD)is closely related to lipid and lipoprotein disorders.It has been proved that blood lipids elevated levels of cholesterol and triglyceride is closely related to intermingled phlegm-blood stasis syndrome of CHD.All kinds of lipoprotein abnormalities，including lipoprotein concentrations，abnormal lipoprotein cholesterol levels and apolipoprotein anomalies，are associated with the incidence of intermingled phlegm-blood stasis syndrome.It is suggested that the focus of current research have been on the single lipid，lipoprotein and intermingled phlegm-blood stasis syndromes，integrative lipid and lipoprotein studies may be more in line with the characteristics of TCM syndrome.

【Key words】Coronary heart diseases; Intermingled phlegm-blood stasis syndrome; Lipid;

(收稿日期:2015-02-26)

通訊作者:胡鏡清(1965－)，博士，研究員，博士生導(dǎo)師。研究方向:適應(yīng)中醫(yī)藥理論構(gòu)筑與診療模式的臨床研究方法研究。E-mail: gcp306@126.com

作者簡介:陶旭光(1978－)，博士，助理研究員。研究方向:證候物質(zhì)基礎(chǔ)及方證相應(yīng)研究。E-mail: xgtltw2005@ foxmail.com

基金項目:國家重點基礎(chǔ)研究計劃(973計劃)(2014CB542903);中國中醫(yī)科學(xué)院基本科研業(yè)務(wù)費自主選題(YZ-1424);國家中醫(yī)藥管理局2013年中醫(yī)藥行業(yè)科研專項(201307003)

【中圖分類號】R541.4

【文獻標(biāo)識碼】A

doi:10.3969/j.issn.1674-1749.2015.06.006

作者單位: 100700北京，中國中醫(yī)科學(xué)院中醫(yī)基礎(chǔ)理論研究所中醫(yī)基礎(chǔ)實驗研究中心(陶旭光、馬雅鑾、陳冰)，中醫(yī)方證基礎(chǔ)研究中心(柏冬);中國中醫(yī)科學(xué)院中醫(yī)基礎(chǔ)理論研究所(胡鏡清)