冠心病痰瘀互結(jié)證與炎癥生物學(xué)指標(biāo)相關(guān)性探討

柏冬 胡鏡清 馬雅鑾 陶旭光 陳冰

在冠心病的中醫(yī)病因病機(jī)中，痰與瘀有著密不可分的因果關(guān)系且同時(shí)并存［1］，痰瘀互結(jié)證是冠心病的常見證候之一［2］。炎癥在冠心病的發(fā)生、發(fā)展和預(yù)后過程中起很重要的作用［3］。痰瘀互結(jié)證與炎癥分屬于中醫(yī)與西醫(yī)概念，均與冠心病密切相關(guān)。本文通過文獻(xiàn)梳理，探討冠心病痰瘀互結(jié)證與炎癥相關(guān)生物學(xué)指標(biāo)的相關(guān)性，希望對(duì)冠心病痰瘀互結(jié)證的現(xiàn)代生物學(xué)研究提供參考。

1 獨(dú)立危險(xiǎn)因素

1.1 C 反應(yīng)蛋白

C 反應(yīng)蛋白(C-reactive protein，CRP)是一種由肝臟合成的急性時(shí)相反應(yīng)蛋白，由ⅠL-6 誘導(dǎo)干細(xì)胞產(chǎn)生。CRP 可調(diào)節(jié)巨噬細(xì)胞攝取低密度脂蛋白，然后轉(zhuǎn)化為泡沫細(xì)胞［4］。CRP 是人體非特異性炎癥反應(yīng)最敏感的標(biāo)志物之一［5］，是致心血管疾病的獨(dú)立危險(xiǎn)因子［6］，被美國(guó)心臟病學(xué)會(huì)和美國(guó)心臟病學(xué)院推薦為目前最適宜用于臨床的炎癥標(biāo)志物［7］。近年采用免疫比濁法大大提高了分析的靈敏度，測(cè)定結(jié)果稱為高敏感CRP。

陳玉婷、劉艷、靳宏光等［7-9］都發(fā)現(xiàn)，冠心病患者血中CRP 水平從正常組→非痰非瘀證→痰凝心脈證→痰瘀痹阻證逐漸增高(P ＜0.05)，且均顯著高于正常對(duì)照(P ＜0.05)。

于素甫江·蘇來曼等［5］發(fā)現(xiàn)在早發(fā)冠心病中，心血瘀阻證(58 例)及痰濁閉阻證(55 例)患者血漿中CRP 水平顯著高于非痰瘀證(83 例)(P ＜0.05)。官穎等［4］發(fā)現(xiàn)冠心病不穩(wěn)定型心絞痛患者，痰瘀互阻證(30 例)、氣虛血瘀證(28 例)和陽(yáng)虛寒凝證(25例)患者CRP 含量均高于心脾兩虛組證(20 例)和心腎陰虛證(18 例)(P ＜0.05)。劉雪娜等［6］也發(fā)現(xiàn)不穩(wěn)定型心絞痛患者，從血瘀證(9 例)→痰濁證(15 例)→痰瘀互結(jié)證(38 例)→氣虛血瘀證(45例)患均呈現(xiàn)不斷增高的趨勢(shì)(P ＜0.05)。林桂永等［10］發(fā)現(xiàn)在急性冠脈綜合征患者中，痰瘀證患者(55 例)CRP 水平也顯著高于非痰瘀證患者(35 例)(P ＜0.05)。

1.2 同型半胱氨酸

同型半胱氨酸(homocysteinaemia，HCY)是一種含硫氨基酸，1976年通過流行病學(xué)調(diào)查首次提出Hcy 是心血管病的一個(gè)獨(dú)立危險(xiǎn)因素。如果血漿內(nèi)Hcy 濃度超過15 μM，通常被認(rèn)為是高同型半胱氨酸血癥。Hcy 作為一種致炎因子，對(duì)血管內(nèi)皮細(xì)胞具有直接毒性作用，可上調(diào)內(nèi)皮細(xì)胞趨化因子和黏附因子的表達(dá)，影響內(nèi)皮細(xì)胞損傷和修復(fù)的平衡，導(dǎo)致內(nèi)皮功能障礙，促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生。Hcy 可通過引起MCP-1、ⅠL-8 分泌增加，增強(qiáng)對(duì)單核細(xì)胞的趨化作用;然后通過增強(qiáng)脂蛋白A 與單核巨噬細(xì)胞的Mac-1 的結(jié)合等機(jī)制，使?jié)L動(dòng)的單核細(xì)胞牢固黏附于活化的內(nèi)皮表面，促進(jìn)泡沫細(xì)胞的形成和炎癥細(xì)胞因子的分泌，從而促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生和發(fā)展［11］。

孔麗君等［12］發(fā)現(xiàn)冠心病患者血漿內(nèi)Hcy 水平，按照正常(25 例)→氣滯血瘀證(10 例)→心虛血瘀證(13 例)→痰瘀互阻證(21 例)依次增加(P ＜0.05)。趙華云、王文會(huì)等［13-15］發(fā)現(xiàn)在非急性期冠心病痰瘀證患者血漿中Hcy 水平顯著高于正常對(duì)照組。經(jīng)祛痰化瘀的山楂消脂膠囊治療后，Hcy 水平顯著下降(P ＜0.05)。

2 細(xì)胞因子

2.1 腫瘤壞死因子-α

腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor，TNF-α)是動(dòng)脈粥樣硬化形成過程中內(nèi)膜增厚、內(nèi)皮功能紊亂的始動(dòng)因素。當(dāng)TNF-α 生成量達(dá)一定程度時(shí)可直接損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞，使內(nèi)皮下組織暴露，組織因子生成增多。TNF-α 還能下調(diào)血栓調(diào)節(jié)素的表達(dá)，抑制具有抗凝血作用的蛋白的激活［16］。劉彩成等［17］研究發(fā)現(xiàn)TNF-α 水平增高的患者冠心病的發(fā)生率明顯增高，且TNF-α 與冠脈病變嚴(yán)重程度呈正相關(guān)。

林桂永等［10］發(fā)現(xiàn)對(duì)于急性冠脈綜合征痰瘀證患者(55 例)血中TNF-α 水平顯著高于非痰瘀證(35 例)(P ＜0.05)，兩者均較正常值明顯增高(P ＜0.05)。

2.2 白細(xì)胞介素-6

白細(xì)胞介素-6(interleukin-6，ⅠL-6)主要源自于活化的單核巨噬細(xì)胞，可促使肝細(xì)胞產(chǎn)生急性期反應(yīng)蛋白，包括CRP、FⅠB 等。ⅠL-6 作為炎癥細(xì)胞分化的主要調(diào)節(jié)因子，促進(jìn)激活的巨噬細(xì)胞分化和浸潤(rùn)，還可以上調(diào)黏附分子和其他細(xì)胞因子的表達(dá)，從而加強(qiáng)冠心病炎癥反應(yīng)［10］。

林桂永等［10］發(fā)現(xiàn)急性冠脈綜合征痰瘀證患者(55 例)ⅠL-6 水平高于非痰瘀證患者(35 例)(P＞0.05)。

2.3 白細(xì)胞介素-18

白細(xì)胞介素-18 可介導(dǎo)炎癥反應(yīng)影響粥樣斑塊的穩(wěn)定性，能單獨(dú)或與ⅠL-12 協(xié)同作用誘導(dǎo)T 細(xì)胞等產(chǎn)生干擾素，損傷斑塊的纖維帽，使斑塊易于形成潰瘍、破裂，被認(rèn)為是心血管病死亡的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子［18］。Furtado 等［19］提出ⅠL-18 預(yù)測(cè)價(jià)值高于C反應(yīng)蛋白、ⅠL-6 等傳統(tǒng)的炎癥因子。

殷建明等［20］采用通心貼(溫腎補(bǔ)陽(yáng)，化瘀活血)對(duì)冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病腎陽(yáng)虧虛兼痰瘀內(nèi)阻證治療后，血清中ⅠL-18 水平明顯降低(P ＜0.05)。

2.4 基質(zhì)金屬蛋白酶

基質(zhì)金屬蛋白酶(matrix metalloproteinases，MMPs)是一組能降解細(xì)胞外基質(zhì)成分的Zn2+依賴性酶家族，可以在激活狀態(tài)下降解所有纖維帽內(nèi)細(xì)胞基質(zhì)，被認(rèn)為是影響斑塊穩(wěn)定性的重要因素之一［1］。MMPs 家族尤其是MMP-2 和MMP-9 在不穩(wěn)定斑塊，特別是在易發(fā)生破裂的斑塊肩部區(qū)域合成和活性明顯增加［13］。

華軍益等［1］發(fā)現(xiàn)冠心病患者血中MMP-9 水平，按照正常對(duì)照(20 例)、非痰非瘀證(20 例)、痰凝心脈證(20 例)、痰瘀互結(jié)證(20 例)依次顯著升高(P＜0.05)。提示痰瘀互結(jié)證患者冠脈斑塊穩(wěn)定性差，心臟組織異常重構(gòu)嚴(yán)重，發(fā)生心血管事件的可能性較大，預(yù)后差。靳宏光等［2］也發(fā)現(xiàn)冠心病痰瘀證患者(76 例)血中MMP-9 水平明顯高于正常對(duì)照及非痰瘀證(44 例)患者。

2.5 單核細(xì)胞趨化蛋白

單核細(xì)胞趨化蛋白-1(monocyte chemoattractant protein-1，MCP-1)參與了AS 病理過程中單核/巨噬細(xì)胞遷移、黏附和泡沫化的全過程，可促進(jìn)血管平滑肌細(xì)胞增殖和趨化。MCP-1 還能促進(jìn)生成組織因子和促炎細(xì)胞因子，引起血栓形成和趨化其他炎癥細(xì)胞［21］。MCP-1 還會(huì)促進(jìn)斑塊的不穩(wěn)定［22］。

華軍益等發(fā)現(xiàn)冠心病痰瘀互結(jié)證(20 例)患者血中MCP-1 水平明顯高于其他證患者［1］。辜大為等［23］用“溫陽(yáng)益氣，化痰祛瘀”方治療陽(yáng)虛痰瘀互結(jié)型冠心病穩(wěn)定型心絞痛患者(49 例)，血清中MCP-1 指標(biāo)明顯改善。

2.6 巨噬細(xì)胞集落刺激因子

巨噬細(xì)胞集落刺激因子(macrophage colony stimulating factor，M-CSF)是在炎癥反應(yīng)中由損傷內(nèi)皮細(xì)胞釋放的一種多肽類激素樣造血生長(zhǎng)因子，它可促進(jìn)造血祖細(xì)胞分化成單核/巨噬細(xì)胞，并維持單核/巨噬細(xì)胞生長(zhǎng)、增殖、分化，調(diào)節(jié)內(nèi)膜平滑肌細(xì)胞的功能，是炎癥反應(yīng)的敏感標(biāo)志物。M-CSF 和ox-LDL 在促進(jìn)巨噬細(xì)胞脂質(zhì)積累方面具協(xié)同性。ox-LDL 能誘導(dǎo)血管內(nèi)皮細(xì)胞和SMC 等表達(dá)MCSF，M-CSF 反過來又能上調(diào)清道夫受體的表達(dá)，進(jìn)一步促進(jìn)AS 的過程［26］。

殷建明［20，27-28］采用溫腎補(bǔ)陽(yáng)、化痰活血的通心貼、溫腎通絡(luò)湯、補(bǔ)腎通絡(luò)方分別對(duì)冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病腎陽(yáng)虧虛兼痰瘀內(nèi)阻證治療后，血清中M-CSF 水平均明顯降低。

3 免疫細(xì)胞膜分子

3.1 細(xì)胞間黏附分子-1

血管內(nèi)皮受損后，細(xì)胞間黏附分子-1(intercelluarAdhesion molecule-1，ⅠCAM-1)表達(dá)增加，調(diào)節(jié)白細(xì)胞的黏附及穿越內(nèi)皮的游移(以單核細(xì)胞為主)。激活的白細(xì)胞黏附到血管內(nèi)皮能夠促進(jìn)內(nèi)皮損傷，血管功能障礙，使ⅠCAM-1 等黏附分子表達(dá)進(jìn)一步增加，進(jìn)而又吸引大量的白細(xì)胞，形成自我增殖的惡性循環(huán)。黏附分子介導(dǎo)的白細(xì)胞的黏附增加還可促進(jìn)斑塊的不穩(wěn)定性。ⅠCAM-1 還可介導(dǎo)淋巴細(xì)胞聚集在損害部位，共同促進(jìn)AS 的慢性炎癥過程［24］。ⅠCAM-1 表達(dá)量可作為冠心病早期診斷的分子標(biāo)志［25］。

莫鴻輝等［24］發(fā)現(xiàn)冠心病痰證(30 例)、痰瘀證(30 例)患者ⅠCAM-1 血清水平均較瘀證(32 例)患者顯著升高(P ＜0.05)。

3.2 分化抗原40 與分化抗原40 配體

分化抗原40 與分化抗原40 配體(CD40/CD40L)廣泛存在于與動(dòng)脈粥樣硬化相關(guān)的各種細(xì)胞，如內(nèi)皮細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和平滑肌細(xì)胞等關(guān)鍵細(xì)胞成分上，在正常動(dòng)脈組織中沒有表達(dá)。CD40/CD40L 主要通過誘導(dǎo)一系列與動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生有關(guān)的炎癥介質(zhì)，如:黏附分子、細(xì)胞因子、基質(zhì)金屬蛋白酶等，參與到動(dòng)脈粥樣硬化斑塊發(fā)生、發(fā)展和破裂的全過程，被認(rèn)為是這一炎癥進(jìn)程的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。他汀類藥物可以阻斷CD40/CD40L 信號(hào)系統(tǒng)，延緩動(dòng)脈粥樣硬化的進(jìn)程并穩(wěn)定動(dòng)脈粥樣斑塊［29］。

侯時(shí)昭等［29］研究發(fā)現(xiàn)CD40/CD40L 與痰瘀互結(jié)氣郁證證候具有顯著相關(guān)性，心痛方可明顯減低CD40/CD40L 表達(dá)(P ＜0.05)。范金茹［30］采用心痛方治療52 例冠心病合并頸動(dòng)脈斑塊痰瘀互結(jié)氣郁證患者，治療前后白細(xì)胞、血小板上的CD40 及CD40L 以及白細(xì)胞與血小板總的CD40、CD40L 比較均有顯著性差異，推測(cè)該藥可能是通過降低CD40/CD40L 表達(dá)、影響PLT-WBC 相互反應(yīng)、改善慢性炎癥，從而發(fā)揮其減緩甚至阻止動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)展的作用。

3.3 P 選擇素與P 選擇素糖蛋白配體1

血小板活化后其膜表面P 選擇素(P-sclectin，PS)表達(dá)增加。PS 是啟動(dòng)炎癥反應(yīng)并維持炎癥狀態(tài)的重要成分，與P 選擇素糖蛋白配體1(P-selectin glycoprotein ligand-1，PSGL-1)結(jié)合發(fā)揮效應(yīng)。PS/PSGL-1 可介導(dǎo)中性粒細(xì)胞-血小板、中性粒細(xì)胞-內(nèi)皮細(xì)胞等細(xì)胞間反應(yīng);活化血小板、促進(jìn)血栓形成;參與內(nèi)皮損傷、介導(dǎo)炎癥細(xì)胞黏附使脂質(zhì)沉著。PSGL-1 還可以轉(zhuǎn)導(dǎo)胞外信號(hào)，促進(jìn)白細(xì)胞活化并使其穩(wěn)定黏附［31］。

范金茹等［31］發(fā)現(xiàn)冠心病合并頸動(dòng)脈粥樣硬化痰瘀互阻證患者血中PS、PSGL-1 水平明顯高于非痰瘀互阻證組(P ＜0.01)，且均明顯高于健康對(duì)照組(P ＜0.01)。

4 脂蛋白

脂蛋白ApoA-Ⅰ和α1-AT 是高密度脂蛋白最主要的結(jié)構(gòu)成分，它是一種保護(hù)蛋白。ApoA-Ⅰ還是一種具有抗炎作用的負(fù)向時(shí)相蛋白，通過NF-κB/ⅠκB 信號(hào)通路作用于炎癥過程的多個(gè)環(huán)節(jié)而發(fā)揮抗炎保護(hù)作用［32］。α1-AT 是存在于人血漿中最重要的蛋白酶抑制物之一，可抑制蛋白溶酶活性，保護(hù)人體組織免受蛋白溶酶的破壞，常作為炎癥反應(yīng)的標(biāo)志物。α1-AT 在急性炎癥反應(yīng)過程中可以增加2～3 倍［32］。

解華等［32］發(fā)現(xiàn)冠心病不穩(wěn)定性心絞痛痰瘀互阻證(12 例)和氣虛血瘀證(22 例)患者的ApoA-Ⅰ蛋白表達(dá)水平明顯低于健康對(duì)照組(P ＜0.05)，氣虛血瘀證和痰瘀互阻證患者的α1-AT 蛋白表達(dá)水平明顯高于健康對(duì)照組(P ＜0.05)。

5 小結(jié)

通過文獻(xiàn)梳理，發(fā)現(xiàn)以上13 個(gè)炎癥指標(biāo)與冠心病痰瘀互結(jié)證相關(guān)。分別是C 反應(yīng)蛋白、同型半胱氨酸、6 個(gè)細(xì)胞因子(TNF-α、ⅠL-6、ⅠL-18、MMPS、MCP-1、M-CSF)、3 個(gè)免疫細(xì)胞膜分子(CD4CD4L、PSPSL、ⅠCAM-1)和2 個(gè)脂蛋白(ApoA-Ⅰ、α1-AT)。

現(xiàn)在公認(rèn)C 反應(yīng)蛋白與同型半胱氨酸是冠心病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，從文獻(xiàn)數(shù)量上看，這兩個(gè)指標(biāo)研究的數(shù)量也是最多。C 反應(yīng)蛋白是非特異性炎癥最敏感的指標(biāo)之一;同型半管氨酸是一種致炎因子，可以導(dǎo)致內(nèi)皮損傷和炎癥因子分泌。大量研究證明痰瘀互結(jié)證患者血中這兩個(gè)因子水平顯著高于其他證型患者這說明痰瘀互結(jié)證患者體內(nèi)炎癥損傷較為嚴(yán)重，是疾病發(fā)展到一定階段后的表現(xiàn)。

動(dòng)脈粥樣硬化是造成冠心病的重要原因，其發(fā)生、發(fā)展與內(nèi)皮系統(tǒng)損傷、單核/巨噬細(xì)胞遷移、黏附、泡沫化，纖維帽形成、破裂等一系列過程。以上指標(biāo)有的涉及部分過程，例如MCP-1 影響單核/巨噬細(xì)胞遷移、黏附和泡沫化，ⅠCAM-1 與內(nèi)皮受損相關(guān)，都屬于早期指標(biāo);MMPs 可以降解纖維帽內(nèi)細(xì)胞基質(zhì)，影響斑塊的穩(wěn)定性，ⅠL-18 也與斑塊穩(wěn)定性相關(guān)，都屬于中后期指標(biāo);PS 主要與血小板活化相關(guān)。有的指標(biāo)參與動(dòng)脈粥樣化硬化全過程，例如MCP-1、CD40 等。

ⅠL-6 是與冠心病相關(guān)的經(jīng)典指標(biāo)，但文獻(xiàn)顯示ⅠL-6 在痰瘀互結(jié)證患者血中水平未顯著高于其他患者，這可能是因?yàn)檠芯繕颖镜臄?shù)量有限造成的，在以后的研究中，可以增加樣本數(shù)，進(jìn)一步驗(yàn)證。

以上大部分指標(biāo)隨著健康人→非痰非瘀證→痰證/瘀證→痰瘀互結(jié)證依次升高(ApoA-1 降低)，這說明冠心病痰瘀互結(jié)證較其他證型患者炎癥損害程度大。

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