Janus酪氨酸激酶及其抑制劑與皮膚病的研究進(jìn)展

寧維翾 王遂泉 許愛娥

Janus酪氨酸激酶及其抑制劑與皮膚病的研究進(jìn)展

寧維翾 王遂泉 許愛娥

Janus蛋白酪氨酸激酶是一種非受體酪氨酸激酶，參與了許多細(xì)胞因子、生長因子的信號傳導(dǎo)，在多種細(xì)胞分化過程中發(fā)揮重要作用，與多種炎癥、免疫性及腫瘤性皮膚病有關(guān)。Janus蛋白酪氨酸激酶活性的改變既可導(dǎo)致信號通路過度活化，也能出現(xiàn)信號通路失活，兩種狀態(tài)均能導(dǎo)致疾病。Janus蛋白酪氨酸激酶也是研發(fā)藥物的一個重要靶點。不同的皮膚病會有不同的Janus蛋白酪氨酸激酶的異常活化，針對不同的Janus蛋白酪氨酸激酶而研發(fā)的多種抑制劑對多種皮膚病有較好的療效。

Janus激酶類；蛋白酪氨酸激酶類；蛋白激酶抑制劑；信號傳導(dǎo)；治療應(yīng)用；皮膚疾病

Janus蛋白酪氨酸激酶（JAK）是一種非受體酪氨酸激酶。細(xì)胞因子受體通常在胞質(zhì)區(qū)沒有酪氨酸激酶活性的結(jié)構(gòu)域，當(dāng)細(xì)胞因子受體與相應(yīng)的配體結(jié)合后被活化，激活耦聯(lián)的JAK，活化的JAK引起相應(yīng)受體胞內(nèi)區(qū)的酪氨酸磷酸化，為STAT（signaltransducers and activators of transcription）蛋白提供結(jié)合位點。STAT蛋白和受體相結(jié)合后，又被JAK磷酸化，磷酸化后的STAT蛋白自發(fā)地從受體上解離并二聚體化，然后轉(zhuǎn)位到細(xì)胞核內(nèi)，結(jié)合到靶基因的啟動子特定區(qū)域，從而調(diào)控相應(yīng)的基因表達(dá)。JAK-STAT信號通路不需要一系列的信號分子磷酸化的級聯(lián)放大反應(yīng)，被認(rèn)為是一條作用更直接，更快捷的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑。

JAK 家族共包括 4 個成員：JAK1、JAK2、JAK3和TYK2。在人類表皮，JAK-STAT通路的各種分子均有表達(dá)，其中JAK2、JAK3、STAT1和STAT5大量表達(dá)，而 JAK1、Tyk2、STAT2、STAT3、STAT4、STAT6表達(dá)量稍低。JAK-STAT途徑在角質(zhì)形成細(xì)胞分化的各個階段都發(fā)揮的重要作用。

1 銀屑病

銀屑病是一種Th1細(xì)胞主導(dǎo)的炎癥性疾病。多種細(xì)胞因子，尤其是干擾素（IFN）γ等對銀屑病至關(guān)重要。蛋白質(zhì)磷酸化和去磷酸化是細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的重要機(jī)制之一，蛋白激酶是催化蛋白磷酸化的關(guān)鍵酶。阻斷蛋白激酶就能阻斷免疫信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的第一步。因此，在T細(xì)胞活化的早期對其特異性抑制，阻斷細(xì)胞信號通路是抗銀屑病藥物研發(fā)的重要思路之一。

Tyk2與銀屑病發(fā)病相關(guān)，IL-23/Th17細(xì)胞軸及Th17產(chǎn)生的細(xì)胞因子（IL-17和IL-22）在銀屑病皮損中起重要作用［1］。人類銀屑病皮損處有IL-23基因的高表達(dá)，IL-23和IL-22共同通過Tyk2信號途徑誘導(dǎo)大量的白細(xì)胞在皮損局部浸潤并產(chǎn)生大量細(xì)胞因子。過量的角質(zhì)細(xì)胞增殖與分化是由于IL-17和IL-22的作用結(jié)果。

托法替尼是新型的口服JAK抑制劑，能發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)作用，對斑塊狀銀屑病，給予托法替尼口服12周，皮損面積明顯縮小，對血液系統(tǒng)的影響是一過性的，認(rèn)為短期口服托法替尼對中/重度斑塊狀銀屑病均有良好的療效［2-3］。INCB018424是一種局部使用的選擇性JAK1、JAK2抑制劑，能有效地抑制Th1、Th17細(xì)胞和角質(zhì)形成細(xì)胞，局部應(yīng)用能明顯改善斑塊的厚度、紅腫及脫屑情況［4］。

2 特應(yīng)性皮炎

特應(yīng)性皮炎免疫異常主要表現(xiàn)為IgE水平的升高、以Th2占優(yōu)勢的Th1/Th2平衡失調(diào)以及由此引起的細(xì)胞因子、免疫炎癥介質(zhì)分泌異常、嗜酸性粒細(xì)胞活化、免疫功能下降等。目前認(rèn)為，IL-12主要通過作用于Tyk2、JAK2/STAT4的途徑影響Th1細(xì)胞分化；而IL-4主要作用于JAK1、JAK3/STAT6的途徑影響Th2細(xì)胞的分化［5］。在特應(yīng)性皮炎的發(fā)病中機(jī)制中，IL-4是一個關(guān)鍵的調(diào)節(jié)介質(zhì)，其能通過JAK-STAT信號途徑，促使Th2細(xì)胞分化。在Th2占優(yōu)勢的免疫環(huán)境中，Th2細(xì)胞釋放大量的細(xì)胞因子，這些細(xì)胞因子也是通過JAK-STAT途徑發(fā)揮作用，從而促使B細(xì)胞成熟、漿細(xì)胞分化，導(dǎo)致高IgE血癥。IgE與皮膚肥大細(xì)胞結(jié)合，導(dǎo)致組胺釋放，進(jìn)一步惡化了特應(yīng)性皮炎的病情［6］。

胸腺基質(zhì)淋巴生成素也有促進(jìn)Th2細(xì)胞分化的作用，并有促進(jìn)B細(xì)胞成熟的功能，與特應(yīng)性皮炎關(guān)系密切，而胸腺基質(zhì)淋巴生成素是通過JAK1、JAK2/STAT1、STAT3、STAT5 發(fā)揮作用［5］，人 Tyk2 基因功能喪失性突變可導(dǎo)致多種IFN、IL-12等Th1類細(xì)胞因子信號傳導(dǎo)障礙，從而出現(xiàn)Th1細(xì)胞功能障礙，并促進(jìn)了Th2細(xì)胞的分化，并對病原體易感，產(chǎn)生特應(yīng)性皮炎樣皮損及高IgE血癥［7］。

3 SLE

SLE患者JAK-STAT信號通路，存在多個環(huán)節(jié)的多個相關(guān)基因表達(dá)水平的改變。這些基因涉及到信號轉(zhuǎn)導(dǎo)、細(xì)胞凋亡、轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)及免疫應(yīng)答等多個方面，阻斷或抑制JAK-STAT通路的藥物可能成為治療SLE新的治療方法。IFN、IL-10、IL-6以及泌乳素等與SLE的發(fā)病關(guān)系非常密切，而它們均是通過JAK-STAT途徑傳導(dǎo)信號發(fā)揮作用［8］。SLE患者IFN水平明顯升高，而且IFN-α與疾病活動性相關(guān)，動物敲除IFN-受體的SLE模型鼠可明顯減輕SLE鼠的發(fā)病。IFN-γ和IFN-α均通過JAK-STAT途徑傳導(dǎo)信號。IFN-α?xí)罨疛AK1和JAK2，導(dǎo)致STAT1、STAT2、STAT3和STAT5的活化?；顒悠赟LE患者的CD3+T細(xì)胞的JAK1、JAK2/STAT1、STAT2基因表達(dá)明顯活躍，選擇性JAK1和JAK2抑制劑可能是阻斷SLE病情發(fā)生發(fā)展的重要靶點［9］。使用JAK2抑制劑治療狼瘡鼠12～20周后，能明顯降低病變腎臟的IgG、C3沉積、減少T細(xì)胞和巨噬細(xì)胞侵潤，減少蛋白尿的發(fā)生。使用另外一種JAK2抑制劑，CEP-33779治療狼瘡腎的療效好于地塞米松和環(huán)磷酰胺，能改善生存率、降低蛋白尿、減少dsDNA抗體及產(chǎn)生抗體的漿細(xì)胞。CEP-33779能消除骨髓中長壽命的漿細(xì)胞，能減少血循環(huán)中狼瘡相關(guān)的細(xì)胞因子和趨化因子，包括CXCL10/IP-10、CXCL9/MIG、IL-17A，IL-12，IL-10等，起到治療活動性SLE和致命性神經(jīng)狼瘡的病情［10］。

4 黑素細(xì)胞瘤

惡性黑素瘤是一種惡性程度極高，發(fā)生隱匿的腫瘤。除了少數(shù)惡性黑素瘤患者可以通過外科手術(shù)的方法治療，大部分發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的患者治療都是無效的。傳統(tǒng)的治療方法如常規(guī)化療對轉(zhuǎn)移性黑素瘤的療效差，生存率低。IFN-α已經(jīng)用來治療惡性黑素瘤，其對于黑素瘤患者的無復(fù)發(fā)生存率及總生存率均有較好的療效。而IFN-α主要是通過JAKSTAT途徑發(fā)揮其作用。通過該JAK-STAT途徑，IFN-α可以發(fā)揮抗血管生成、免疫調(diào)節(jié)、分化誘導(dǎo)、促進(jìn)凋亡、抗黑素瘤細(xì)胞增殖等作用［11］。

5 嗜酸性粒細(xì)胞增多綜合征

嗜酸性粒細(xì)胞增多綜合征是一組病因不明，以骨髓、外周血和組織中，嗜酸性粒細(xì)胞增多為特點。僅累及皮膚未累及其他器官的稱為嗜酸性粒細(xì)胞增多性皮炎。發(fā)病機(jī)制可能與骨髓造血細(xì)胞在IL-3、IL-5和粒細(xì)胞巨噬細(xì)胞集落刺激因子的作用下成熟并釋放入血有關(guān)。正常情況下，進(jìn)入組織中的嗜酸性粒細(xì)胞在48 h以內(nèi)即迅速凋亡。在非霍奇金淋巴瘤和Sézary綜合征中，腫瘤細(xì)胞大量分泌粒細(xì)胞-單核細(xì)胞-集落刺激因子、IL-3或IL-5，可引起嗜酸性粒細(xì)胞增多。在過敏性疾病和寄生蟲感染中，CD4+Th2細(xì)胞分泌IL-5、IL-4和IL-13，可誘導(dǎo)外周血嗜酸性粒細(xì)胞明顯升高。IL-5主要由造血細(xì)胞、T細(xì)胞等產(chǎn)生。IL-5能通過JAK-STAT等通路刺激嗜酸性粒細(xì)胞生長，體內(nèi)過度表達(dá)的IL-5能明顯增高嗜酸性粒細(xì)胞的數(shù)量，抑制IL-5的活性可能是治療過敏性疾病的一個靶點［12］。在正常造血過程，嗜酸性粒細(xì)胞的發(fā)育需要JAK-STAT途徑的參與，由IL-5所誘導(dǎo)的嗜酸性粒細(xì)胞通過JAK-STAT途徑促進(jìn)c-myc發(fā)揮作用。在動物模型研究中，在炎癥發(fā)生過程中也發(fā)現(xiàn)JAK對嗜酸性粒細(xì)胞遷移及活化起著不可或缺的作用。F/P融合蛋白也是通過JAK2/STAT3、STAT5途徑促使嗜酸性粒細(xì)胞增殖浸潤的［13］。

6 其他皮膚病

白癜風(fēng)是常見的色素脫失性皮膚病。自身免疫與氧化應(yīng)激是導(dǎo)致白癜風(fēng)黑素細(xì)胞破壞的主要機(jī)制。很多研究認(rèn)為，該病的發(fā)生與黑素細(xì)胞老化有關(guān)。Wang等［14］研究發(fā)現(xiàn)，IFN-γ 能通過 JAK2-STAT1途徑誘導(dǎo)p21表達(dá)，加速正常人黑素細(xì)胞老化，提示JAK也參與了白癜風(fēng)的發(fā)病過程。研究發(fā)現(xiàn)，Vogt-小柳綜合征與針對自身黑素細(xì)胞自身免疫相關(guān)。有作者分析了809例健康人及737例VKH患者發(fā)現(xiàn)，VKH與JAK1的多形性有關(guān)［15］。

7 JAK抑制劑的研制現(xiàn)狀

7.1 托法替尼：主要阻斷JAK3、JAK1，輕度阻斷JAK2，基本不阻斷Tyk2。其主要抑制IFN-γ、IL-6等信號通路的轉(zhuǎn)導(dǎo)，輕度抑制IL-12、IL-23信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，同時抑制Th1細(xì)胞分化［16］。目前除了作為移植免疫移植治療以外，還用來嘗試治療銀屑病等。不良反應(yīng)主要是感染、高脂血癥等。因此，治療期間應(yīng)該監(jiān)測血常規(guī)和血脂。多個臨床研究均提示該藥物治療銀屑病能取得滿意療效且比較安全［2，17］。

7.2 魯索利替尼（ruxolitinib）：是一種口服的、選擇性強(qiáng)的JAK1和JAK2抑制劑。已經(jīng)被美國食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)用于治療骨髓纖維化和真性紅細(xì)胞增多癥。對于野生型和突變型的JAK2，有相似的抑制效果。其對野生型JAK1和JAK2的IC50分別是3.3 nmol/L和2.8 nmol/L。主要的毒副作用是血小板減少和貧血?；颊叩难t蛋白水平最初在12周開始下降，但在24周恢復(fù)到與對照組相似的水平?？诜畲竽褪軇┝繛?5 mg，每天2次或者100 mg每天1次。通過動物模型和體外研究發(fā)現(xiàn)，魯索利替尼對淋巴細(xì)胞、單核細(xì)胞、角質(zhì)形成細(xì)胞的JAKSTAT均有明顯的作用，可以局部應(yīng)用治療輕度/中度的銀屑病以及特應(yīng)性皮炎［18］。

7.3 Tyk2抑制劑：Tyk2在所有細(xì)胞具有表達(dá)，Tyk2不能單獨傳導(dǎo)信號，需要和JAK1或JAK2共同作用。Tyk2參與免疫及造血細(xì)胞的信號傳導(dǎo)，參與各種細(xì)胞的生長及分化。Tyk2缺陷對病原微生物易感性增加、高IgE綜合征、過敏性哮喘相關(guān)。在研究Tyk2基因缺陷鼠及缺乏Tyk2蛋白的人中，發(fā)現(xiàn)Tyk2蛋白表達(dá)缺失會影響IL-12和IL-23信號傳導(dǎo)。這兩種細(xì)胞因子與Th1和Th17介導(dǎo)的炎癥有關(guān)。Tyk2和JAK2二聚化后能磷酸化STAT蛋白，IL-12通路主要是磷酸化STAT4導(dǎo)致IFN-γ的表達(dá)，而IL-23通路磷酸化STAT3導(dǎo)致IL-17的水平升高。Th1和Th17免疫反應(yīng)及IL-12/IL-23通路均與銀屑病相關(guān)，研究認(rèn)為，Tyk2可以成為治療銀屑病的靶點［19］。

7.4 MLS-2384：是一個新的6溴靛紅（6-bromoindirubin）衍生物，具有對JAK/src雙抑制作用，能抑制多種腫瘤細(xì)胞的生長。在7個STAT蛋白中，STAT3的持續(xù)活化與多種腫瘤細(xì)胞相關(guān)，STAT3的上游激酶主要是JAK和Src。MLS-2384對JAK1、2、3均有很強(qiáng)的抑制作用。對黑素細(xì)胞研究發(fā)現(xiàn)，MLS-2384能誘導(dǎo)PARP的剪切，抑制JAK2、Src及STAT3的磷酸化，誘導(dǎo)凋亡MLS-2384對，而對健康人細(xì)胞和常鼠毒性較低［20］。

7.5 oclacitinib：是JAK1選擇性抑制劑，對JAK1的IC50為10 nM，能抑制JAK1參與炎癥反應(yīng)，并能抑制IL-31所誘導(dǎo)的瘙癢。隨機(jī)對照研究發(fā)現(xiàn)，以0.4～0.6 mg/kg口服，每天2次，能迅速而有效的緩解狗因過敏性皮炎而致的瘙癢。最常見的不良反應(yīng)為胃腸道不適，包括食欲降低、嘔吐、腹瀉，但均輕微，很少因不良反應(yīng)而停藥［21-22］。

7.6 pyridone 6：是一種pan-JAK抑制劑，其抑制JAK2 、Tyk2、JAK3、JAK1 的 IC50 分別是 1、5 和15 nmol/L，但對其他蛋白酪氨酸激酶的結(jié)合力明顯較弱。通過其對動物模型研究發(fā)現(xiàn)，pyridone 6能強(qiáng)烈抑制Th2細(xì)胞發(fā)育、輕度抑制Th1細(xì)胞發(fā)育，而能促進(jìn)Th17細(xì)胞的發(fā)育。Th17細(xì)胞是一種能產(chǎn)生IL-17和IL-22的T細(xì)胞，其與自身免疫性疾病和炎病性疾病如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、多發(fā)性硬化、銀屑病、特應(yīng)性皮炎等的發(fā)病密切相關(guān)。IL-17參與了中性粒細(xì)胞趨化及誘發(fā)對致病菌的免疫反應(yīng)［23］。

8 結(jié)語

使用JAK抑制劑治療主要是基于：①JAK能介導(dǎo)多種細(xì)胞因子相關(guān)細(xì)胞信號傳導(dǎo)，如IL-4、IL-12、IL-23和IFN-γ等的信號傳遞需要JAK的參與，這些細(xì)胞因子參與了皮膚炎癥性疾病的發(fā)病過程，抑制正常的JAK功能具有免疫抑制作用；②JAK基因突變可以出現(xiàn)功能失活，也可出現(xiàn)激酶活性增強(qiáng)，后者會導(dǎo)致功能獲得性突，多種骨髓增生性疾病和腫瘤與該機(jī)制有關(guān)；③V617F突變會導(dǎo)致JAK2假激酶結(jié)構(gòu)域的異常，干擾了其正常的自身抑制作用，導(dǎo)致JAK2/STAT5信號通路的持續(xù)活化。目前大部分JAK抑制劑選擇性較低，既對固有免疫有影響也對適應(yīng)性免疫有作用。目前針對某一疾病的特異性的JAK抑制劑仍處在開發(fā)之中。

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Janus protein tyrosine kinases and their inhibitors in dermatoses

Ning Weixuan*,Wang Suiquan,Xu Ai′e.*Department of Dermatology,Guangxing Hospital Affiliated to Zhejiang Chinese Medical University,Hangzhou 310007,China

The Janus protein tyrosine kinases （Jaks）,a kind of nonreceptor tyrosine kinases,participate in the signal transduction of many cytokines and growth factors,play an important role in the differentiation of multiple cells,and are associated with various inflammatory and immune-mediated dermatoses as well as skin neoplasms.The changes of Jak activity can lead to overactivation or inactivation of signaling pathways,both of which can cause diseases.Jaks are also an important target for drug development.Abnormal activation of different Jaks exists in different dermatoses.Many Jak inhibitors have shown favorable therapeutic effects on multiple dermatoses.

Janus kinases;Protein-tyrosine kinases;Protein kinase inhibitors;Signal transduction;Therapeutic uses;Skin diseases

Xu Ai′e,Email:xuaiehz@msn.com

10.3760/cma.j.issn.1673-4173.2015.03.016

310007杭州，浙江中醫(yī)藥大學(xué)附屬廣興醫(yī)院皮膚科（寧維翾）；杭州市第三人民醫(yī)院皮膚科（王遂泉、許愛娥）

許愛娥，Email:xuaiehz＠m(xù)sn.com

2014-06-26）