斑駁病致病基因的研究進(jìn)展

楊萍 張正中 牟韻竹 陳星 熊芬 楊浩 劉一平

斑駁病致病基因的研究進(jìn)展

楊萍 張正中 牟韻竹 陳星 熊芬 楊浩 劉一平

斑駁病是一種較少見(jiàn)的由黑素細(xì)胞發(fā)育不良引起的常染色體顯性遺傳病，典型臨床特征是先天性額部中央呈三角形或菱形的白斑和白發(fā)。該病具有遺傳異質(zhì)性，大多數(shù)斑駁病由kit基因突變引起。遺傳分析揭示，kit基因突變點(diǎn)與臨床表型關(guān)系密切，少數(shù)報(bào)告表明，可能存在其他因素引起基因型與表型不一致，有學(xué)者對(duì)該病的常染色體顯性遺傳特點(diǎn)提出質(zhì)疑。kit基因編碼蛋白屬Ⅲ型酪氨酸激酶受體，kit基因突變導(dǎo)致受體酪氨酸激酶功能下降或失活，信號(hào)傳導(dǎo)功能受損，成黑素細(xì)胞在胚胎發(fā)育期的增殖和遷移發(fā)生障礙，從而導(dǎo)致斑駁病的發(fā)生。

基因；黑素細(xì)胞；遺傳；斑駁??；基因，kit；致病基因

斑駁?。╬iebaldism）是一種少見(jiàn)的常染色體顯性遺傳病。該病發(fā)病率少于1∶20 000，種族及男女發(fā)病率無(wú)明顯差異［1］。臨床表現(xiàn)為先天性白斑，其大小通常不隨年齡增長(zhǎng)而變化；白斑主要累及額部中央，呈三角形或菱形，常合并白發(fā)，稱為白色額發(fā)，胸、腹、四肢等部位亦可見(jiàn)白斑，白斑內(nèi)或正常皮膚可見(jiàn)色素沉著斑。部分患者還可見(jiàn)咖啡斑［2］。組織病理學(xué)顯示，白斑部位黑素細(xì)胞完全缺失。該病具有遺傳異質(zhì)性，大多數(shù)由kit基因突變引起，kit基因突變使發(fā)育早期的成黑素細(xì)胞在神經(jīng)嵴的增殖或遷移缺陷，引起黑素細(xì)胞缺失，從而導(dǎo)致斑駁病的發(fā)生［1］。目前研究表明，該病尚存在其他致病基因，如SLUG基因、MC1R基因。

1 kit基因

1.1 概述：kit基因是一種原癌基因，也稱為c-kit或CD117基因，起源于HZ4貓肉瘤病毒，主要編碼受體酪氨酸激酶（RTK）。1991年，F(xiàn)leischman 等［3］采用DNA印跡法對(duì)7例斑駁病患者進(jìn)行突變檢測(cè)，發(fā)現(xiàn)所有患者kit基因均為雜合子，其中1例出現(xiàn)kit基因缺失，證實(shí)kit基因突變是斑駁病的致病基因。kit基因位于人染色體4q12，長(zhǎng)70 kb，包含21個(gè)外顯子，最長(zhǎng)的轉(zhuǎn)錄片段為5 230 bp。RTK的相對(duì)分子質(zhì)量為145 000，由胞外配體結(jié)合域、信號(hào)跨膜域、跨膜后區(qū)域、胞內(nèi)酪氨酸激酶活性域組成，屬于Ⅲ型酪氨酸激酶超家族成員，操縱多種類型細(xì)胞的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)過(guò)程。胞外配體結(jié)合域包含5個(gè)免疫球蛋白樣子域（D1 ～ D5），D1、D2、D3在識(shí)別和結(jié)合干細(xì)胞生長(zhǎng)因子（SCF）蛋白起著重要的作用；D4、D5子域在穩(wěn)定SCF及誘導(dǎo)kit受體二聚化方面發(fā)揮重要作用［4］。胞內(nèi)酪氨酸激酶活性域包含1個(gè)近膜結(jié)構(gòu)域和1個(gè)TK域，TK域細(xì)分為TK1域、激酶插入域、TK2 域［5］。

1.2 kit基因的作用：kit在多種細(xì)胞中表達(dá)，其中有胃腸道Cajal細(xì)胞、肥大細(xì)胞、造血干細(xì)胞、生殖細(xì)胞、黑素細(xì)胞以及這些細(xì)胞的腫瘤等。kit蛋白和SCF結(jié)合導(dǎo)致其同源二聚體化，酪氨酸自身磷酸化（磷酸化級(jí)聯(lián)反應(yīng)），激活蛋白酪氨酸激酶，最終激活不同類型細(xì)胞不同的轉(zhuǎn)錄因子，從而調(diào)節(jié)細(xì)胞凋亡、分化、增殖、趨化及黏附。人kit的失活突變導(dǎo)致巨紅細(xì)胞性貧血、不育、皮膚色素減退，而kit的功能獲得性突變導(dǎo)致kit依賴性細(xì)胞和kit陽(yáng)性細(xì)胞形成腫瘤，如肥大細(xì)胞增多癥、急性髓細(xì)胞白血病、精原細(xì)胞瘤、胃腸道間質(zhì)腫瘤［6］，其致癌機(jī)制尚未完全明確。

1.3 kit基因的突變研究：kit基因是斑駁病的主要致病基因，約75%斑駁病患者存在kit基因雜合突變［7］。2012 年，Oiso 等［2］統(tǒng)計(jì)超過(guò) 60 個(gè)不同的 kit基因突變已被報(bào)告，其中32個(gè)錯(cuò)義突變，17個(gè)缺失突變，4個(gè)插入突變，7個(gè)剪接位點(diǎn)突變，2個(gè)無(wú)義突變，1個(gè)染色體臂間倒位。近年來(lái)，又相繼報(bào)告4個(gè)錯(cuò)義突變［8-11］，3 個(gè)剪接位點(diǎn)突變［5，9］，1 個(gè)缺失突變［12］，2 個(gè)插入突變［11，13］。

1.4 kit基因型與臨床表型的關(guān)系：斑駁病臨床表型的嚴(yán)重程度與kit基因突變位點(diǎn)密切相關(guān)，且與kit受體蛋白功能缺失程度一致。kit基因細(xì)胞外配體結(jié)合域的突變，形成無(wú)功能kit受體蛋白，約50%kit受體蛋白功能缺失，導(dǎo)致kit依賴的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路出現(xiàn)單倍劑量不足效應(yīng)，引起輕的臨床表型，患者表現(xiàn)為白額及腹側(cè)軀干較小的白斑，或僅有白色額發(fā)，甚至無(wú)白斑及白發(fā)；跨膜區(qū)附近的突變及胞內(nèi)TK域的移碼突變，使翻譯提前終止，產(chǎn)生截短的kit受體蛋白，截短的kit受體蛋白與配體結(jié)合形成不穩(wěn)定的二聚體，kit受體蛋白功能減少約50%～75%，導(dǎo)致單倍劑量不足與顯性負(fù)效應(yīng)結(jié)合，使臨床表現(xiàn)介于輕至重型之間；胞內(nèi)酪氨酸激酶結(jié)構(gòu)域的突變，主要是錯(cuò)義突變，引起氨基酸的替換，形成異常的kit受體蛋白，使kit受體蛋白功能減少75%以上稱為“顯性負(fù)效應(yīng)”，導(dǎo)致典型的嚴(yán)重的臨床表型，患者額部中央出現(xiàn)典型的白斑及白發(fā)，胸腹四肢出現(xiàn)較大的白斑［2，14-15］。但有少數(shù)研究報(bào)道斑駁病的臨床表型與kit突變位點(diǎn)不相符［16-18］。

1.4.1 臨床表現(xiàn)輕型：2007 年，Bondanza 等［7］在 7 例斑駁病患者中檢測(cè)到6個(gè)kit基因突變，移碼突變30 dupT使外顯子1下游45位密碼子平移截?cái)?，?dǎo)致配體結(jié)合域kit多肽縮短，50%kit蛋白功能丟失，臨床表現(xiàn)為輕型。2010 年，Chong 等［16］報(bào)道 1 個(gè)臨床表現(xiàn)為輕型的印度家系，該家系突變位于胞內(nèi)酪氨酸激酶結(jié)構(gòu)域，導(dǎo)致亮氨酸在611位密碼子被苯丙氨酸替換（p.Leu611Phe）。該學(xué)者推測(cè)，造成該家系表型輕的原因可能是突變位于酪氨酸激酶域N末端分裂區(qū)的一個(gè)環(huán)內(nèi)，導(dǎo)致亮氨酸向苯丙氨酸的轉(zhuǎn)變對(duì)酪氨酸激酶影響較輕。

1.4.2 臨床表型中型：Yang等［13］在1個(gè)中國(guó)斑駁病家系中發(fā)現(xiàn)kit外顯子13的雜合突變c.1900ins4（ATGA），該移碼突變導(dǎo)致翻譯提前終止，截短的kit多肽由胞外配體結(jié)合域、跨膜域和胞內(nèi)TK域近端部分組成，使該家系14例患者白斑累及皮膚表面積從少于5%到大于40%不等，臨床表型介于輕至重型之間。Murakami等［15］對(duì)6個(gè)斑駁病家系進(jìn)行kit突變分析發(fā)現(xiàn)6個(gè)突變，其中M541L突變位于橫跨膜區(qū)，作者推測(cè)，該突變損害kit受體嵌入細(xì)胞膜的能力或影響kit多肽二聚體化，導(dǎo)致臨床表型為中型。1768～1769delAG、2246～2249delAAAG、2139delC突變均為發(fā)生在胞內(nèi)酪氨酸激酶域的移碼突變，kit功能減少50%～75%，導(dǎo)致單倍劑量不足與顯性負(fù)效應(yīng)結(jié)合使臨床表型為中型。其2139delC突變的家系白斑出現(xiàn)復(fù)色。Matsunaga等［19］推測(cè)，白斑復(fù)色可能是kit發(fā)生特殊突變，導(dǎo)致出生后黑素細(xì)胞仍在繼續(xù)遷移。Makino等［20］對(duì)復(fù)色區(qū)用Fontana-Masson銀染色法染色發(fā)現(xiàn)濾泡間上皮連續(xù)分布來(lái)自頂端汗管的黑素細(xì)胞及黑素體，作者推測(cè)斑駁病復(fù)色域表皮的黑素細(xì)胞不僅來(lái)自毛囊還來(lái)自汗腺周圍。

1.4.3 臨床表型重型：Wen等［8］在1個(gè)中國(guó)斑駁病家系檢測(cè)到錯(cuò)義突變c.2590T＞C，該突變位于kit蛋白的TK2域，導(dǎo)致絲氨酸轉(zhuǎn)變?yōu)楦彼幔╬.ser864pro），引起嚴(yán)重的臨床表型。該學(xué)者指出大多數(shù)中國(guó)斑駁病患者的突變位于kit的TK1和TK2域，且導(dǎo)致嚴(yán)重的臨床表型，并提出這是中國(guó)斑駁病不同于其他種族的特點(diǎn)。Chiu等［10］報(bào)告1個(gè)斑駁病家系，先證者出生時(shí)即出現(xiàn)白額，隨后出現(xiàn)多個(gè)咖啡牛奶斑及腋窩、腹股溝皺褶部位雀斑，無(wú)神經(jīng)纖維瘤、耳聾、虹膜異色癥、內(nèi)眥移位、虹膜色素缺陷瘤。其父親有相似表現(xiàn)。作者對(duì)所有DNA編碼域進(jìn)行全基因序列分析，僅發(fā)現(xiàn)kit基因雜合突變（p.E640D:c.1920A＞T），該突變導(dǎo)致胞內(nèi)酪氨酸激酶域的一個(gè)氨基酸被置換。他指出這可能是發(fā)生在細(xì)胞內(nèi)酪氨酸激酶域的一個(gè)新的嚴(yán)重的斑駁病表型。

1.4.4 遺傳方式與外顯：目前大多數(shù)斑駁病家系遺傳方式支持常染色體顯性遺傳，但有學(xué)者提出，斑駁病的常染色體顯性遺傳方式可能需要重新評(píng)估，可以被描述為中間型而不是真正的顯性遺傳方式［12］。2011年，Narita等［18］報(bào)道1個(gè)斑駁病家庭，其 4歲女兒和7歲兒子出生后均表現(xiàn)出皮膚穩(wěn)定存在的白斑，臨床表型輕。其父親無(wú)白斑和白發(fā)。通過(guò)對(duì)kit基因序列分析，3人均發(fā)現(xiàn)kit外顯子11的錯(cuò)義突變，在1 750核苷酸位置T轉(zhuǎn)變?yōu)镃導(dǎo)致酪氨酸激酶域的584位氨基酸苯丙氨酸轉(zhuǎn)變?yōu)榱涟彼幔踦.phe584leu（TTT-CTT）］，母親及健康人均未檢出該突變。該作者提出，kit突變導(dǎo)致的斑駁病白斑特征可能不完全外顯。2013年，Kilsby等［12］在對(duì)1個(gè)巴基斯坦斑駁病家系進(jìn)行kit突變分析，發(fā)現(xiàn)先證者存在kit基因外顯子20和21的純合子缺失突變，臨床表現(xiàn)為皮膚和毛發(fā)色素脫失、耳聾、發(fā)育遲緩、自閉癥；其父母存在kit基因外顯子20和21雜合缺失突變，臨床表現(xiàn)僅為皮膚色素丟失。斑駁病純合子的臨床表型比雜合子更嚴(yán)重。

2 SLUG基因

SLUG（SNAI2）基因，又稱鋅指神經(jīng)嵴轉(zhuǎn)錄因子，位于人染色體8q11，長(zhǎng)4034 bp，包含3個(gè)外顯子，其編碼蛋白為SLUG蛋白，相對(duì)分子質(zhì)量約30 000，由5個(gè)鋅指結(jié)構(gòu)組成，是鋅指蛋白基因家族的一員。SLUG通過(guò)支配胚胎發(fā)育期上皮間葉細(xì)胞的轉(zhuǎn)化，與SCF/kit信號(hào)通路協(xié)同調(diào)節(jié)表達(dá)kit神經(jīng)嵴細(xì)胞的遷移，從而影響黑素細(xì)胞的發(fā)育［21］。2003 年，Sánchez-Martín 等［22］用 Southern 印跡法及實(shí)時(shí)定量PCR對(duì)無(wú)kit突變的17例斑駁病患者進(jìn)行SLUG基因突變檢測(cè)分析，發(fā)現(xiàn)3例有SLUG基因雜合缺失，證實(shí)SLUG基因是導(dǎo)致斑駁病的另一個(gè)致病基因。2013年，Yang等［23］報(bào)告1例輕型斑駁病合并嚴(yán)重的X性連鎖少汗性外胚葉發(fā)育不良的患者，作者對(duì)其進(jìn)行kit、EDA1和SLUG進(jìn)行突變篩選，僅發(fā)現(xiàn)EDA1的雜合突變c.911A＞G（p.Tyr304Cys）和 SLUG 的 5，非翻譯區(qū)（UTR）相鄰的 2bp的變體（Chr.8:49，833，972-3.GC ＞ AT），該突變改變了相鄰的剪接位點(diǎn)。

3 人類黑質(zhì)皮素受體1（MC1R）基因

MC1R基因位于染色體16q24.3，目前認(rèn)為由1個(gè)外顯子組成。MC1R編碼的蛋白質(zhì)屬于G蛋白耦聯(lián)受體家族，α促黑素細(xì)胞激素與促腎上腺皮質(zhì)激素是MC1R的兩個(gè)配體，當(dāng)MC1R被α-MSH激活，膜上的腺苷酸環(huán)化酶系統(tǒng)被激活導(dǎo)致胞內(nèi)的環(huán)腺苷酸水平增加，環(huán)腺苷酸進(jìn)一步激活酪氨酸激酶，最終合成真黑素；拮抗刺鼠信號(hào)蛋白與α促黑素細(xì)胞激素競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合MC1R，當(dāng)拮抗刺鼠信號(hào)蛋白完全阻斷或抑制α促黑素細(xì)胞激素時(shí)，導(dǎo)致合成偽黑素［24］。Oiso 等［25］對(duì) 1 例患斑駁病和赤褐色頭發(fā)的日本女孩進(jìn)行kit和MC1R編碼區(qū)的DNA基因組進(jìn)行測(cè)序，發(fā)現(xiàn)kit基因的錯(cuò)義突變p.P832L和MC1R基因的純合子變異體p.I120T。p.P832L突變位于kit基因的TK2域的高度保守的酶切位點(diǎn)，這兩個(gè)突變共同存在的情況下導(dǎo)致獨(dú)特的頭發(fā)顏色。但是Yang等［13］對(duì)一臨床表現(xiàn)為赤褐色頭發(fā)的中國(guó)斑駁病家系進(jìn)行kit及MC1R基因篩查，僅發(fā)現(xiàn)kit基因的一個(gè)剪接位點(diǎn)突變（c.2484+1G＞A），MC1R基因與赤褐色頭發(fā)共分離。

4 結(jié)語(yǔ)

大多數(shù)斑駁病是常染色體顯性遺傳，但是否存在其他遺傳特點(diǎn)或不完全外顯尚需進(jìn)一步統(tǒng)計(jì)分析。盡管kit基因突變位點(diǎn)與臨床表型的關(guān)系密切，但有少數(shù)研究報(bào)告其基因型與臨床表型不相符，原因尚需進(jìn)一步探討。SLUG、MC1R基因突變與斑駁病的發(fā)生相關(guān)，但對(duì)這兩個(gè)基因的研究很少。

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3.曲線圖大小、比例應(yīng)適中，線條均勻，主輔線分明，高度與寬度之比一般以5∶7左右為宜?？v、橫標(biāo)目的量和單位符號(hào)應(yīng)齊全，置于縱、橫坐標(biāo)軸的外側(cè)居中排列。

4.條圖各直條寬度以及各直條之間的間隙應(yīng)相等。條圖指標(biāo)數(shù)量的尺度必須從“0”開(kāi)始，等距，不能折斷，否則會(huì)改變各直條長(zhǎng)短的比例，使人產(chǎn)生錯(cuò)覺(jué)。復(fù)式條圖一組包括2個(gè)及以上直條，直條所表示的類別應(yīng)使用圖例予以說(shuō)明。同一組的直條間不留空隙，各組內(nèi)直條的排列順序應(yīng)一致。

5.半對(duì)數(shù)圖的縱坐標(biāo)沒(méi)有零點(diǎn)，起點(diǎn)根據(jù)資料的情況可為……0.1，1，10……。若起點(diǎn)為0.1，則第一單元為0.1～1.0，第二單元為1～10……；起點(diǎn)為1，則第一單元為1～10，第二單元為10～100……，即后一單元的對(duì)數(shù)尺標(biāo)指示數(shù)值為前一單元的10倍。各單元距離相同，但同一單元內(nèi)不等距。

6.點(diǎn)圖的橫軸代表自變量，縱軸代表因變量。縱軸和橫軸尺度的起點(diǎn)不一定從“0”開(kāi)始，可根據(jù)資料情況來(lái)定。點(diǎn)圖的點(diǎn)一般用大小相等的實(shí)心圓表示，應(yīng)注意核對(duì)圖內(nèi)畫(huà)出的點(diǎn)數(shù)與圖題中注明的總例（次）數(shù)相一致。

7.照片圖要求主要顯示的部分輪廓清晰，層次分明，反差適中，無(wú)雜亂的背景。人體照片只需顯示必要部位，但應(yīng)能看出是人體的哪一部分。顯微照片應(yīng)標(biāo)明染色方法和放大倍數(shù)（物鏡與目鏡的乘積），如，HE×200，剛果紅×200。顯微照片中使用的符號(hào)、箭頭或字母應(yīng)該與背景有很好的對(duì)比度。涉及尺寸的照片應(yīng)附有表示目的物尺寸大小的標(biāo)度。

8.圖中的量、單位、符號(hào)、縮略語(yǔ)等必須與正文中的使用一致。為保持圖的自明性，圖中使用的縮略語(yǔ)應(yīng)有注釋。

Causative genes of piebaldism

Yang Ping,Zhang Zhengzhong,Mu Yunzhu,Chen Xing,Xiong Fen,Yang Hao,Liu Yiping.Department of Dermatology and Venereology,Affiliated Hospital of North Sichuan Medical College,Nanchong 637000,Sichuan,China

Piebaldism is a rare autosomal dominant disease induced by melanocytic dysplasia,and is typically characterized by congenital triangular or rhombic white patches and forelock on the mid-forehead.Piebaldism has genetic heterogeneity,and most cases of this disease are caused by kit gene mutations.Genetic analyses reveal that mutational sites of the kit gene are closely related to clinical phenotypes of piebaldism.However,a few reports have indicated that there may be other factors causing the inconsistency between piebaldism genotypes and phenotypes,and the autosomal dominant inheritance pattern of piebaldism is also queried.The kit gene mainly encodes a typeⅢtyrosine kinase receptor.Mutations in the kit gene may lead to a decrease in the function or inactivation of the tyrosine kinase receptor,impairment of signal transduction,abnormalities in melanoblast proliferation and migration during embryonic development,which finally cause the occurrence of piebaldism.

Genes;Melanocytes;Heredity;Piebaldism;Genes,kit;Virulence gene

Zhang Zhengzhong,Email:laowaiaeo@163.com

10.3760/cma.j.issn.1673-4173.2015.03.014

637000四川南充，川北醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院皮膚性病科

張正中，Email：laowaiaeo@163.com

本文主要縮寫(xiě)：RTK：受體酪氨酸激酶，SCF：干細(xì)胞生長(zhǎng)因子，MC1R：人類黑質(zhì)皮素受體1

2014-05-16）