特應(yīng)性皮炎自身免疫發(fā)病機制的研究進展

孫婧 弓娟琴 姚煦

特應(yīng)性皮炎自身免疫發(fā)病機制的研究進展

孫婧 弓娟琴 姚煦

特應(yīng)性皮炎主要表現(xiàn)為皮膚廣泛紅斑、丘疹、脫屑和頑固的瘙癢和皮膚干燥。在過去的30年中，世界多數(shù)國家特應(yīng)性皮炎的患病率大幅度增加。皮膚屏障破壞、免疫功能異常、皮膚菌群改變是其發(fā)病的主要原因。近期研究發(fā)現(xiàn)，機體針對自身抗原的免疫反應(yīng)可能是其頑固遷延的一個重要原因。自身抗原既可以通過與環(huán)境過敏原特異性IgE的交叉反應(yīng)致病，也可通過直接激活T細胞發(fā)生自身免疫反應(yīng)而致病。

皮炎，特應(yīng)性；自身抗原；自身免疫疾病；交叉反應(yīng)；T淋巴細胞；環(huán)境

特應(yīng)性皮炎（AD）是一種常見的慢性復(fù)發(fā)性、炎癥性皮膚病，主要表現(xiàn)為濕疹樣皮炎和頑固的瘙癢及皮膚干燥。本病通常于嬰幼兒期發(fā)病，不同年齡階段有不同的特征性表現(xiàn)，病程中常伴有哮喘和（或）過敏性鼻炎。流行病學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，在過去的30年中，許多國家AD的患病率大幅度增加，兒童發(fā)病率達17%，成人發(fā)病率為2%～10%，并以每年以＞1%的速度增長［1］。

AD的發(fā)病機制復(fù)雜，是遺傳、免疫、環(huán)境、生理病理等多種因素相互作用的結(jié)果，其中皮膚屏障功能的異常、免疫異常和皮膚菌群改變是發(fā)病的主要機制［2］。由于AD患者普遍存在皮膚屏障功能的破壞，加之嚴重瘙癢經(jīng)常搔抓致角質(zhì)形成細胞內(nèi)自身抗原暴露，機體針對自身抗原的免疫反應(yīng)可能是AD頑固遷延的一個重要原因。

1 自身抗原與AD

正常情況下，機體的免疫系統(tǒng)對自身的細胞或分子形成免疫耐受而不發(fā)生病理學(xué)免疫應(yīng)答，但當機體受到外傷或感染等刺激時，就會使隱蔽的自身抗原暴露或改變自身的抗原結(jié)構(gòu)，亦可通過交叉反應(yīng)而誘發(fā)免疫反應(yīng)。針對自身抗原的免疫反應(yīng)可引起AD的持續(xù)炎癥，有兩種現(xiàn)象支持這種觀點［3］：第一，AD的長期“復(fù)發(fā)-緩解”模式類似于多發(fā)性硬化、銀屑病等自身免疫性疾病，如角質(zhì)形成細胞中的K17在銀屑病的發(fā)病中發(fā)揮重要作用，因此推測，可能存在類似的針對自身抗原的免疫反應(yīng)參與AD的持續(xù)性炎癥過程；第二，在AD皮損處，自身抗原可引起Ⅰ型超敏反應(yīng)。在慢性皮損中?？蓹z測到由Th2為主的急性期反應(yīng)向以Th1為主的慢性期反應(yīng)轉(zhuǎn)化的細胞因子，如干擾素（IFN）γ、白細胞介素（IL）12等。這種轉(zhuǎn)變可導(dǎo)致自身反應(yīng)性T細胞的產(chǎn)生，從而通過表位擴展引發(fā)炎癥反應(yīng)，表明自身免疫機制在AD的發(fā)病過程中可能起作用。Altrichter等［4］對192例AD患者進行了上皮細胞系A(chǔ)431的IgE反應(yīng)性研究顯示，28%AD患者血清中含有針對上皮細胞質(zhì)和細胞膜相關(guān)蛋白等多種自身抗原蛋白的IgE。在這種情況下，即使AD患者沒有接觸外界過敏原也仍然可以產(chǎn)生慢性自身免疫性反應(yīng)，從而誘發(fā)和加重AD病情。

盡管環(huán)境過敏原在AD的發(fā)病中起著重要作用，但研究發(fā)現(xiàn)，約2/3的兒童AD患者并沒檢測到外源性過敏原特異性IgE抗體［5］。研究表明，慢性感染是促使炎癥持續(xù)存在的一個重要因素，＞90%AD患者皮損表面有金黃色葡萄球菌定植，其通過刺激T細胞的活化而產(chǎn)生持續(xù)炎癥反應(yīng)［2］。然而，一項對AD患者抗金黃色葡萄球菌治療的系統(tǒng)評價發(fā)現(xiàn)，抗金黃色葡萄球菌治療并未明顯改善患者慢性炎癥的癥狀，表明在未接觸外源性過敏原或去除感染因素后，自身抗原有可能在AD的發(fā)生發(fā)展過程中發(fā)揮作用。

研究發(fā)現(xiàn)，與環(huán)境中外源性過敏原有同源序列的自身抗原，如超氧化物歧化酶（MnSOD）、核糖體P2蛋白、硫氧還原蛋白等可與AD患者血清中的IgE結(jié)合，并引發(fā)皮膚的Ⅰ型超敏反應(yīng)［6］。在特應(yīng)性斑貼試驗中，人MnSOD可引發(fā)濕疹反應(yīng)，并在AD患者的皮損中表達上調(diào)［7］。另一部分自身抗原，如Homs1、2、3、5雖不具有與已知環(huán)境過敏原的同源序列，但仍可引發(fā)皮膚的Ⅰ型超敏反應(yīng)［8］。而且，Homs2還可刺激過敏或非過敏個體的外周血單個核細胞分泌IFN-γ，進而引起表皮細胞損傷和角質(zhì)形成細胞凋亡［9］。

2 自身抗原交叉反應(yīng)機制

研究發(fā)現(xiàn)，環(huán)境過敏原與人體許多自身抗原有結(jié)構(gòu)和免疫的相似之處，它們具有同源序列。例如，對戶塵螨的cDNA進行克隆擴增、測序、重組蛋白、免疫印跡和質(zhì)譜分析等發(fā)現(xiàn)的新克隆，展示了與原肌球蛋白的同源性，被命名為Lep d10。Schmid-Grendelmeier等［7］研究發(fā)現(xiàn)，煙曲霉或馬拉色菌的MnSOD與人MnSOD的化學(xué)結(jié)構(gòu)幾乎相同，已被證實，可引起AD患者陽性皮膚反應(yīng)和特異性T細胞增殖，并可以與馬拉色菌的MnSOD競爭結(jié)合IgE。對馬拉色菌過敏的29例AD患者中，馬拉色菌的特異性IgE抗體同樣可以與人MnSOD反應(yīng)。同時，作者還應(yīng)用免疫組化方法證實，對煙曲霉或馬拉色菌過敏的AD患者中，其正常皮膚上的人MnSOD的表達也上調(diào)。自身抗原既可通過交叉反應(yīng)與特異性IgE結(jié)合，也可激活自身反應(yīng)性T細胞，進而引起炎癥因子或促炎癥因子的釋放，引發(fā)過敏反應(yīng)［10］。

有研究表明，血清中自身反應(yīng)性IgE抗體的水平與AD患者的皮損炎癥程度相關(guān)［8］。具有IgE自身抗體的AD患者病情往往比未檢測到的患者更為嚴重，某些AD患者病情發(fā)作時，常可檢測到自身反應(yīng)性IgE的升高。AD患者在出現(xiàn)皮膚癥狀后血清中可檢測到針對自身抗原α-NAC的IgE抗體水平增高，而環(huán)孢素A治療好轉(zhuǎn)的AD患者自身抗原α-NAC的 IgE 抗體則減少［11］。

針對自身抗原的克隆序列分析顯示，一部分抗原（如Hom1）優(yōu)先表達在過敏性疾病的靶器官（皮膚、肺和胃腸道），而另一部分（如Homs2～5）則廣泛分布于各個組織和器官。推測可能有以下3種機制導(dǎo)致自身抗原的釋放：①皮膚接觸外源性過敏原后誘發(fā)炎癥反應(yīng)和組織損傷；②搔抓可能導(dǎo)致對皮膚的機械性刺激進而導(dǎo)致細胞內(nèi)蛋白的釋放；③部分AD患者皮損處存在細菌感染，可導(dǎo)致慢性炎癥和組織損傷致使自身抗原釋放［12］。

3 自身抗原直接刺激活化T細胞

T細胞介導(dǎo)的遲發(fā)性超敏反應(yīng)在AD發(fā)病中發(fā)揮作用。研究表明，與環(huán)境過敏原有高度同源序列的重組人自身抗原，如錳MnSOD、Homs2可以刺激外周血單個核細胞分泌IFN-β，介導(dǎo)上皮細胞損傷和角質(zhì)形成細胞凋亡，并增加T細胞型別相關(guān)細胞因子 IL4 和 IL13 的釋放［12］。Zeller等［6］的研究表明，α微管蛋白等重組自身蛋白不僅可以與血清特異性IgE結(jié)合，激活嗜堿性粒細胞，還可誘導(dǎo)致敏個體的外周血單個核細胞增殖。

α-NAC是細胞內(nèi)一種異二聚體，由α/β蛋白組成，參與細胞內(nèi)蛋白質(zhì)的合成，目前認為，其可作為一種自身抗原，可以激活自身反應(yīng)性T細胞，參與AD的發(fā)病過程。用α-NAC刺激AD患者的外周血單個核細胞，發(fā)現(xiàn)CLA+T細胞較CTL-T細胞顯著增殖（P＜0.05）。α-NAC特異性T細胞的增殖依賴于抗原提呈的機制，將α-NAC與抗原提呈細胞共同培養(yǎng)后，再刺激分離出的T細胞，可觀察到T細胞的增殖，并產(chǎn)生 IFN-γ、IL-4 等細胞因子［11］。

對馬拉色菌的硫氧還原蛋白Mala S過敏的AD患者進行特應(yīng)性斑貼試驗發(fā)現(xiàn)［8］，Mala S和人硫氧還原蛋白rhTrx均可以引起患者正常皮膚發(fā)生濕疹樣皮炎改變。從患者外周血分離出來的T細胞經(jīng)與抗原提呈細胞共培養(yǎng)后的Mala S和rhTrx刺激后均可增殖，且大多數(shù)為CD4+的T細胞，而對馬拉色菌不過敏的AD患者及健康人群和銀屑病患者中則觀察不到刺激后的T細胞增殖?，F(xiàn)已從對馬拉色菌過敏的AD患者外周血中分離并克隆出65個T細胞克隆，在進行抗原再刺激實驗中44個T細胞克隆特異性針對Mala S，且44個中的43個對rhTrx存在交叉反應(yīng)。將這44個T細胞克隆與rhTrx共培養(yǎng)5 d后，ELISA檢測其上清液中發(fā)現(xiàn)有大量Th1型別相關(guān)的細胞因子，少量Th2、Th17和Th22型別相關(guān)的細胞因子［13］。

綜上所述，AD的自身免疫發(fā)病機制可能在其慢性病程持續(xù)炎癥中發(fā)揮重要作用，為治療AD提供了新的治療思路，除了避免接觸外界過敏原，修護皮膚屏障，消炎抗感染治療外，亦應(yīng)該重視自身抗原引發(fā)自身免疫反應(yīng)。

［1］SpergelJM.Epidemiology ofatopic dermatitisand atopic march in children ［J］.Immunol Allergy Clin North Am ，2010， 30（3）:269-280.

［2］Kim KH Overview of atopic dermatitis ［J］.Asia Pac Allergy,2013,3（2）:79-87.

［3］Bieber T.Atopic dermatitis ［J］.Ann Dermatol,2010,22（2）:125-137.

［4］Altrichter S,KriehuberE,MoserJ,etal.Serum IgE autoantibodiestargetkeratinocytesin patients with atopic dermatitis［J］.J Invest Dermatol,2008,128（9）:2232-2239.

［5］Tang TS,Bieber T,Williams HC.Does “autoreactivity” play a role in atopic dermatitis?［J］.J Allergy Clin Immunol,2012,129（5）:1209-1215.

［6］Zeller S,Rhyner C,Meyer N,et al.Exploring the repertoire of IgE-binding self-antigens associated with atopic eczema ［J］.J Allergy Clin Immunol,2009,124（2）:278-285.

［7］Schmid-Grendelmeier P,Flückiger S,Disch R,et al.IgE-mediated and T cell-mediated autoimmunity against manganese superoxide dismutase in atopic dermatitis ［J］.J Allergy Clin Immunol,2005,115（5）:1068-1075.

［8］Valenta R,Seiberler S,Natter S,et al.Autoallergy:a pathogenetic factor in atopic dermatitis? ［J］.J Allergy Clin Immunol,2000,105（3）:432-437.

［9］Mittermann I,Reininger R,Zimmermann M.The IgE-reactive autoantigen Hom s 2 induces damage of respiratory epithelial cells and keratinocytes via induction of IFN-gamma ［J］.J Invest Dermatol,2008,128（6）:1451-1459.

［10］James EA,Kwok WW.Autoreactive CD4+T cells in patients with atopic dermatitis ［J］.J Allergy Clin Immunol,2011,128 （1）:100-101.

［11］Heratizadeh A,Mittermann I,Balaji H,et al.The role of T-cell reactivity towards the autoantigen α-NAC in atopic dermatitis［J］.Br J Dermatol,2011,164（2）:316-324.

［12］Cipriani F,Ricci G,Leoni MC,et al.Autoimmunity in atopic dermatitis:biomarker or simply epiphenomenon?［J］.J Dermatol,2014,41（7）:569-576.

［13］Balaji H,Heratizadeh A,Wichmann K,et al.Malassezia sympodialis thioredoxin-specific T cells are highly cross-reactive to human thioredoxin in atopic dermatitis ［J］.J Allergy Clin Immunol,2011,128（1）:92-99.

第二屆皮膚疾病超聲影像診斷新技術(shù)研討學(xué)習(xí)班通知

為提高皮膚醫(yī)師超聲診療技能，普及并推動甚高頻超聲影像技術(shù)在皮膚病超聲影像診斷應(yīng)用。我們定于2015年6月5-7日在北京舉辦第二屆皮膚疾病超聲影像新技術(shù)研討學(xué)習(xí)班。本項目由首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京同仁醫(yī)院超聲醫(yī)學(xué)科主辦，北京協(xié)和醫(yī)院皮膚科、北京大學(xué)第一醫(yī)院皮膚科、首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京兒童醫(yī)院皮膚科、武漢第一醫(yī)院皮膚科、河北省中醫(yī)院皮膚科聯(lián)合協(xié)辦，天津邁達醫(yī)學(xué)科技股份有限公司承辦，授予Ⅰ類6學(xué)分［2015-09-02-141（國）］。屆時邀請國內(nèi)知名的超聲醫(yī)學(xué)、皮膚病學(xué)、超聲工程學(xué)的教授聯(lián)合授課。學(xué)習(xí)期間提供皮膚超聲影像診斷系統(tǒng)的操作、實踐、指導(dǎo)、答疑。歡迎廣大的皮膚科醫(yī)師于2015年5月20日前報名參加。聯(lián)系人：許葵、王曦曦；電話010-67080517、010-58268057；郵件:xukui@meda.com.cn、wangxixi1215@qq.com。網(wǎng)站：meda.com.cn。

“中國中藥杯”全國皮膚鏡攝影賽暨病例征集賽征稿通知

為了促進皮膚鏡在我國的應(yīng)用，提高臨床診斷水平，促進中國皮膚科事業(yè)發(fā)展，中華醫(yī)學(xué)會皮膚性病學(xué)分會皮膚病數(shù)字化診斷亞學(xué)組與中國中藥有限公司共同舉辦以“鏡善鏡美”為主題的“中國中藥杯”全國皮膚鏡攝影賽暨病例征集賽。

一、征集內(nèi)容：包含皮膚鏡照片（臨床皮膚病照片、皮膚鏡照片各1張）及配套病例。

二、作品要求：個人原創(chuàng)作品；內(nèi)容圍繞皮膚科病例的主旨，主題明確，內(nèi)容健康。

三、投稿郵箱和截止時間：投稿郵箱pifujing@163.com，截止時間：2015年6月30日。

四、獎品設(shè)置：一等獎：1名，便攜式皮膚鏡1臺（價值10 000元）；二等獎：2名，便攜式皮膚鏡1臺（價值6 500元）；三等獎：3名，皮膚放大鏡1臺（價值2 500元）。所有參賽人員均可獲得紀念禮品，決賽于2015年7月中華醫(yī)學(xué)會第二十一次皮膚性病學(xué)術(shù)年會期間舉行，優(yōu)秀作品可在年會展出。

詳細投稿須知及賽程安排可登陸中華醫(yī)學(xué)會皮膚性病學(xué)分會網(wǎng)站http://csd.cma.org.cn/查詢。

Autoimmune pathogenesis of atopic dermatitis

Sun Jing,Gong Juanqin,Yao Xu.Institute of Dermatology,Chinese Academy of Medical Sciences and Peking Union Medical College,Nanjing 210042,China

Atopic dermatitis （AD） is mainly characterized by generalized erythema,papules,desquamation,obstinate itching and skin xerosis.In the past 30 years,the prevalence of AD has been greatly increasing in most countries in the world.The occurrence of AD is mainly associated with destruction of the skin barrier,abnormality of immune function and changes of bacterial skin flora.Latest research has found that immune responses to autoantigens may be an important reason for the persistence of AD.Autoantigens cause AD not only by cross reactions with environmental allergen-specific IgEs,but also through direct activation of T cells followed by the occurrence of autoimmune reactions.

Dermatitis,atopic;Autoantigens;Autoimmune diseases;Cross reactions;T-lymphocytes;Environment

Yao Xu,Email:dryao_xu@126.com

10.3760/cma.j.issn.1673-4173.2015.03.013

國家自然科學(xué)基金（81371735）

210042南京，中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院皮膚病研究所

姚煦，Email：dryao_xu@126.com

本文主要縮寫：AD：特應(yīng)性皮炎，IFN：干擾素，IL：白細胞介素，MnSOD：超氧化物歧化酶，CLA：皮膚T淋巴細胞相關(guān)抗原

2014-08-06）