變應(yīng)原特異性免疫治療在特應(yīng)性皮炎中的應(yīng)用進(jìn)展

常欣悅 竇俠 馬剛

變應(yīng)原特異性免疫治療在特應(yīng)性皮炎中的應(yīng)用進(jìn)展

常欣悅 竇俠 馬剛

變應(yīng)原和特應(yīng)性皮炎的發(fā)病有著密切的相關(guān)性，目前已有研究肯定了皮下注射免疫治療和舌下免疫治療這兩種途徑的免疫治療在特應(yīng)性皮炎中應(yīng)用的有效性和安全性，變應(yīng)原特異性免疫治療被認(rèn)為是唯一針對病因可以改變變應(yīng)性疾病自然進(jìn)程的治療方法。也有一些新的有應(yīng)用前景的免疫途徑如淋巴管內(nèi)免疫治療和經(jīng)皮免疫治療等。

皮炎，特應(yīng)性；變應(yīng)原；變態(tài)反應(yīng)和免疫學(xué)；治療應(yīng)用；病人安全

變應(yīng)原特異性免疫治療（ASIT）是指給部分Ⅰ型變應(yīng)性疾病患者連續(xù)注射或通過其他途徑給予誘導(dǎo)其變態(tài)反應(yīng)的變應(yīng)原（過敏原），并逐漸遞增劑量，從而增強(qiáng)患者對此類變應(yīng)原的耐受性，達(dá)到減輕或消除癥狀的目的，舊稱脫敏治療。目前，認(rèn)為ASIT是唯一針對病因治療可以改變變應(yīng)性疾病自然進(jìn)程的治療措施。ASIT的方法有很多種，根據(jù)變應(yīng)原進(jìn)入機(jī)體的途徑可將ASIT分為皮下注射免疫治療（SCIT）、舌下免疫治療（SLIT）、淋巴管（結(jié)）內(nèi)免疫治療［1］（ILIT）和經(jīng)皮免疫治療（EPIT）等。ASIT已經(jīng)得到世界衛(wèi)生組織和世界過敏組織的認(rèn)可。目前，特應(yīng)性皮炎（AD）雖然不是ASIT的適應(yīng)證，但是近年來開展的相關(guān)研究顯示其在AD治療中的價(jià)值。

1 變應(yīng)原是AD發(fā)病的重要誘因

AD是一種與遺傳過敏素質(zhì)有關(guān)的慢性炎癥性皮膚病，表現(xiàn)為瘙癢及濕疹樣皮膚改變，常伴發(fā)哮喘、過敏性鼻炎，嚴(yán)重影響患者及其家庭成員的生活質(zhì)量。AD的病因及發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，目前認(rèn)為與遺傳易感、免疫調(diào)節(jié)失衡以及環(huán)境促發(fā)因素相關(guān)。在一定的遺傳背景下，環(huán)境因素作用于皮膚誘發(fā)Th2細(xì)胞為主的免疫炎癥，同時(shí)伴有多種炎癥相關(guān)細(xì)胞的活化，包括樹突細(xì)胞、T細(xì)胞、角質(zhì)形成細(xì)胞、肥大細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞、嗜堿性粒細(xì)胞、單核/巨噬細(xì)胞等。

有研究表明，AD發(fā)病與多種外源性變應(yīng)原有關(guān)，如塵螨、花粉、食物、金黃色葡萄球菌等［2-3］。屋塵螨被認(rèn)為是與變態(tài)反應(yīng)性疾病發(fā)病相關(guān)的最重要的氣傳變應(yīng)原，且很難完全避免。另有研究發(fā)現(xiàn)，食入過敏原會(huì)誘發(fā)近40%的中重度AD患兒出現(xiàn)濕疹樣皮疹，且有食物過敏的患者一般均伴有相應(yīng)的過敏原皮試陽性及血清總IgE和特異性IgE升高。更重要的是，食物過敏相關(guān)的特異性T細(xì)胞在AD患者皮損處增加，為這些食物過敏原引起皮炎反應(yīng)提供了更為直接的證據(jù)［4］。另外，在AD患者中進(jìn)行氣傳變應(yīng)原和食入過敏原的特應(yīng)性斑貼試驗(yàn)可誘發(fā)特征性的濕疹樣皮損，也提示變應(yīng)原與AD發(fā)病的相關(guān)性。以上證據(jù)均證實(shí)，環(huán)境中變應(yīng)原是導(dǎo)致AD發(fā)作、加重及復(fù)發(fā)的常見誘發(fā)因素［5-6］，因此在AD治療中應(yīng)采取回避治療或針對變應(yīng)原治療的策略。

2 ASIT的治療機(jī)制

ASIT治療變應(yīng)性疾病的免疫學(xué)機(jī)制至今尚未完全闡明。近年來的研究提示可能涉及以下免疫調(diào)節(jié)機(jī)制：

2.1 ASIT的極早期脫敏效應(yīng)：研究發(fā)現(xiàn)，在第1次皮下注射變應(yīng)原進(jìn)行ASIT治療后便可以降低肥大細(xì)胞和嗜堿性粒細(xì)胞的活性，減少過敏性休克的發(fā)生，這可能是肥大細(xì)胞和嗜堿性粒細(xì)胞中炎癥介質(zhì)在嚴(yán)重過敏反應(yīng)的閾值之下多次釋放而被耗竭，因此再接觸變應(yīng)原時(shí)肥大細(xì)胞和嗜堿性粒細(xì)胞短時(shí)間內(nèi)無法大量釋放炎癥介質(zhì)從而發(fā)揮了保護(hù)效應(yīng)［7-8］。

2.2 誘導(dǎo)生成變應(yīng)原特異性調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Treg細(xì)胞）：ASIT可引起某些特異性Treg細(xì)胞和免疫抑制性細(xì)胞因子白細(xì)胞介素（IL）10、轉(zhuǎn)化生長因子β等的產(chǎn)生，從而誘導(dǎo)和維持免疫耐受。ASIT能引起特異性IL-4+T細(xì)胞減少，也可引起分泌IL-10的CD4+CD25+T細(xì)胞增多［9］。IL-10可從多方面抑制T細(xì)胞的活化，如通過酪氨酸磷酸酶SHP-1來抑制T細(xì)胞的CD2和CD28表達(dá)、誘導(dǎo)共刺激分子從而抑制變應(yīng)原特異性T細(xì)胞的活化。IL-10也可抑制單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞的活化，還可抑制單核細(xì)胞和樹突細(xì)胞表面的共刺激分子表達(dá)、下調(diào)主要組織相容性復(fù)合體Ⅱ類分子并抑制這些細(xì)胞的抗原提呈能力等［10］。

2.3 調(diào)節(jié)抗體應(yīng)答：在ASIT早期，使用低劑量變應(yīng)原治療2～4周時(shí)，IL-10即開始升高，但當(dāng)使用較高劑量變應(yīng)原治療6～12周時(shí)，特異性IgG、IgA、IgE才開始升高［11］。研究發(fā)現(xiàn)，變應(yīng)原特異性IgG4的升高意味著抗炎免疫和免疫耐受機(jī)制被激活，過敏癥狀即緩解［12］。而特異性IgE則為一過性升高，在類變應(yīng)原免疫治療建立后逐漸下降，IgG4的升高大于IgE的升高。

2.4 抑制效應(yīng)細(xì)胞功能：研究發(fā)現(xiàn)，ASIT能有效地提高肥大細(xì)胞和嗜堿性粒細(xì)胞活化的閾值，降低IgE介導(dǎo)的組胺釋放，同時(shí)減少CD4+T細(xì)胞和嗜酸性粒細(xì)胞等效應(yīng)細(xì)胞進(jìn)入靶組織［13］。

3 ASIT在AD中的應(yīng)用

雖然ASIT用于治療變應(yīng)性疾病已有百年的歷史，但關(guān)于其在AD中的臨床應(yīng)用并不多。

Novak等［14］在德國21個(gè)中心進(jìn)行的一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照的研究，對168例塵螨過敏的AD患者采用螨提取物進(jìn)行皮下注射，療程18個(gè)月。主要療效評價(jià)指標(biāo)是特應(yīng)性皮炎評分（SCORAD）和基礎(chǔ)治療藥物用量。結(jié)果顯示，SCIT組和安慰劑組總體有效率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。但在SCORAD＞50的重度AD患者中，SCIT組與安慰劑組相比SCORAD評分降低18%，兩組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。對樺樹花粉過敏的AD患者的ASIT治療研究較少。Novak等［15］對55例臨床確診樺樹花粉過敏的中重度AD患者連續(xù)進(jìn)行SCIT治療12周，之后在樺樹花粉季節(jié)繼續(xù)進(jìn)行SCIT治療共持續(xù)1年。治療結(jié)束時(shí)對SCORAD評分、安全性及皮膚病生活質(zhì)量指數(shù)進(jìn)行評估，結(jié)果顯示，SCORAD評分降低34%（P＜0.001），DLQI增高 49%（P＜0.001），均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。14.5%的患者出現(xiàn)輕度系統(tǒng)性反應(yīng)，34.5%的患者出現(xiàn)輕度局部反應(yīng)，沒有患者因不良反應(yīng)而中斷治療。

也有一些學(xué)者開展了SIT和其他治療聯(lián)合治療AD的臨床研究。Nahm等［16］對20例塵螨過敏的AD患者使用塵螨浸出液和組胺免疫球蛋白皮下注射聯(lián)合治療12個(gè)月，分別在治療6個(gè)月和12個(gè)月時(shí)進(jìn)行SCORAD評分并與基線進(jìn)行比較。18例患者完成試驗(yàn)，6個(gè)月時(shí)SCORAD評分由基線的43.6±15.9降低為27.8±18.3，12個(gè)月時(shí)降低為18.3±14.9（P＜0.001），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。試驗(yàn)過程中無嚴(yán)重不良反應(yīng)。該研究結(jié)果提示，SIT和組胺免疫球蛋白聯(lián)合治療AD有效，但仍需要更多的雙盲、對照試驗(yàn)來驗(yàn)證。

Nahm和Kim［17］聯(lián)合SCIT和環(huán)孢素治療 9例屋塵螨過敏的AD患者，治療持續(xù)12個(gè)月，其中8例受試者完成試驗(yàn)。試驗(yàn)中根據(jù)患者臨床改善情況調(diào)整每日環(huán)孢素用量及療程。結(jié)果顯示，治療6個(gè)月時(shí)，SCORAD評分由基線的71.5±15.5降低為20.4±14.6，12個(gè)月時(shí)降低為26.3±13.6，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。其中4例患者在治療開始后8個(gè)月內(nèi)停用了環(huán)孢素。試驗(yàn)過程中均未出現(xiàn)嚴(yán)重不良事件。

SLIT由于患者免受SCIT時(shí)注射的痛苦，并可自行在家中進(jìn)行治療，近年來被更多地用于免疫治療。一項(xiàng)隨機(jī)對照臨床研究比較了107例AD患者進(jìn)行基礎(chǔ)治療加粉塵螨滴劑與單純基礎(chǔ)治療的療效，結(jié)果顯示，粉塵螨滴劑治療組的總有效率高于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，并且粉塵螨滴劑治療組每日基礎(chǔ)治療用藥指數(shù)較對照組少［18］。國內(nèi)也有研究顯示，SLIT可改善AD的臨床癥狀，降低AD復(fù)發(fā)率，無嚴(yán)重不良反應(yīng)，容易被兒童接受，安全性也更高，值得臨床推薦使用［19］。

4 其他途徑的ASIT

SCIT和SLIT是應(yīng)用最為廣泛的變應(yīng)原特異性免疫療法，但僅有5%的過敏患者選擇并堅(jiān)持接受ASIT治療，這或許是由于治療持續(xù)時(shí)間長或治療方法不便而造成患者依從性差。因此，也有學(xué)者嘗試改變免疫途徑來進(jìn)行治療如ILIT和EPIT。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，ILIT治療時(shí)注射變應(yīng)原的量可以少于1/1 000 SCIT注射劑量，抗體應(yīng)答反應(yīng)則可達(dá)SCIT反應(yīng)的10倍以上，并且患者疼痛感并不增加［20］。

EPIT治療原理為利用皮膚所具有的免疫功能來達(dá)到療效。EPIT的疫苗治療流感已在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中取得成功［21］。在對變應(yīng)性疾病的治療研究中，Mondoulet等［22］對4種變應(yīng)原過敏小鼠進(jìn)行的試驗(yàn)結(jié)果顯示，EPIT和SCIT具有相同的療效。Senti等［23］在一項(xiàng)單中心、雙盲、安慰劑對照的試驗(yàn)中，對132例花粉過敏的鼻炎患者進(jìn)行持續(xù)3年的EPIT治療和隨訪觀察，在第1年花粉季節(jié)時(shí)，持續(xù)6周EPIT的治療，發(fā)現(xiàn)在4～5個(gè)月后開始起效，最高劑量組患者的癥狀和對照組相比在第1年下降30%以上，第2年下降24%，未發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重的全身不良反應(yīng)。由于皮膚角質(zhì)層的屏障作用，EPIT時(shí)需要在皮膚上劃痕或者透明膠帶剝脫以促使變應(yīng)原能夠透皮并接觸效應(yīng)細(xì)胞，有研究表明，未來的EPIT治療可與微針聯(lián)合以達(dá)到更好的透皮效果［21，24］。

5 結(jié)語

ASIT作為唯一針對變應(yīng)性疾病病因治療的方法，已在部分臨床試驗(yàn)中證實(shí)了其治療AD的有效性和安全性。SCIT和SLIT是目前較普遍的治療方法，新的給藥途徑如，ILIT和EPIT在變應(yīng)性疾病治療中的療效還在驗(yàn)證中，需要大量對照的臨床試驗(yàn)來證實(shí)其有效性和安全性。

［1］雍磊，高春芳，程相鐸，等.淋巴免疫治療成人特應(yīng)性皮炎臨床療效及安全性［J］.中華皮膚科雜志，2015,48（1）:19-23.

［2］Gomes PL,Malavige GN,Fernando N,et al.Characteristics of Staphylococcusaureuscolonization in patientswith atopic dermatitis in Sri Lanka ［J］.Clin Exp Dermatol,2011,36（2）:195-200.

［3］Katsarou A,Armenaka M.Atopic dermatitis in older patients:particular points ［J］.J Eur Acad Dermatol Venereol,2011,25（1）:12-18.

［4］Leung DY.New insights into atopic dermatitis:role of skin barrier and immune dysregulation［J］.Allergol Int,2013,62（2）:151-161.

［5］Johansson SG,Bieber T,Dahl R,et al.Revised nomenclature for allergy for global use:report of the Nomenclature Review Committee of the World Allergy Organization,October 2003［J］.J Allergy Clin Immunol,2004,113（5）:832-836.

［6］Novak N.Allergen specific immunotherapy for atopic dermatitis［J］.Curr Opin Allergy Clin Immunol,2007,7（6）:542-546.

［7］Akdis CA,Akdis M.Mechanisms ofallergen-specific immunotherapy［J］.J Allergy Clin Immunol,2011,127（1）:18-27.

［8］Liu FT,Goodarzi H,Chen HY.IgE,mast cells,and eosinophils in atopic dermatitis［J］.Clin Rev Allergy Immunol,2011,41（3）:298-310.

［9］Pereira-Santos MC,Baptista AP,Melo A,et al.Expansion of circulating Foxp3+）D25bright CD4+T cells during specific venom immunotherapy［J］.Clin Exp Allergy,2008,38（2）:291-297.

［10］Taylor A,Akdis M,Joss A,et al.IL-10 inhibits CD28 and ICOS costimulations of T cells via src homology 2 domain-containing protein tyrosine phosphatase 1［J］.J Allergy Clin Immunol,2007,120（1）:76-83.

［11］Francis JN,James LK,Paraskevopoulos G,et al.Grass pollen immunotherapy:IL-10 induction and suppression of late responses precedes IgG4 inhibitory antibody activity ［J］.J Allergy Clin Immunol,2008,121（5）:1120-1125.

［12］Schroeder HW Jr,Cavacini L.Structure and function of immunoglobulins ［J］.J Allergy Clin Immunol,2010,125 （2 Suppl 2）:S41-S52.

［13］Soyer OU,Akdis M,Akdis CA.Mechanisms of subcutaneous allergen immunotherapy ［J］.Immunol Allergy Clin North Am,2011,31（2）:175-190.

［14］Novak N,Bieber T,Hoffmann M,et al.Efficacy and safety of subcutaneous allergen-specific immunotherapy with depigmented polymerized mite extract in atopic dermatitis ［J］.J Allergy Clin Immunol,2012,130（4）:925-931.

［15］Novak N,ThaciD,Hoffmann M,etal.Subcutaneous immunotherapy with a depigmented polymerized birch pollen extract:a new therapeutic option forpatientswith atopic dermatitis ［J］.Int Arch Allergy Immunol,2011,155 （3）:252-256.

［16］Nahm DH,Lee ES,Park HJ,et al.Treatment of atopic dermatitis with a combination of allergen-specific immunotherapy and a histamine-immunoglobulin complex ［J］.Int Arch Allergy Immunol,2008,146（3）:235-240.

［17］Nahm DH,Kim ME.Treatment of severe atopic dermatitis with a combination ofsubcutaneous allergen immunotherapy and cyclosporin［J］.Yonsei Med J,2012,53（1）:158-163.

［18］Nahm DH,Kim ME.Treatment of severe atopic dermatitis with a combination ofsubcutaneous allergen immunotherapy and cyclosporin［J］.Yonsei Med J,2012,53（1）:158-163.

［19］蔡冰.20例兒童特應(yīng)性皮炎舌下特異性免疫治療的療效初探［J］. 醫(yī)學(xué)綜述,2012,18（12）:1960-1961.

［20］Kündig TM.Immunotherapy concepts under investigation ［J］.Allergy,2011,66（Suppl 95）:60-62.

［21］Sullivan SP,Koutsonanos DG,Del Pilar Martin M,et al.Dissolving polymer microneedle patches for influenza vaccination［J］.Nat Med,2010,16（8）:915-920.

［22］Mondoulet L,Dioszeghy V,Ligouis M,et al.Epicutaneous immunotherapy on intact skin using a new delivery system in a murine model of allergy［J］.Clin Exp Allergy,2010,40（4）:659-667.

［23］Senti G,von Moos S,Tay F,et al.Epicutaneous allergen-specific immunotherapyamelioratesgrasspollen-inducedrhinoconjunctivitis:A double-blind,placebo-controlled dose escalation study ［J］.J Allergy Clin Immunol,2012,129（1）:128-135.

［24］Senti G,von Moos S,Kündig TM.Epicutaneous allergen administration: is this the future of allergen-specific immunotherapy?［J］.Allergy,2011,66（6）:798-809.

Application of allergen-specific immunotherapy in atopic dermatitis

Chang Xinyue,Dou Xia,Ma Gang.Department of Dermatology,Peking University Shenzhen Hospital,Shenzhen 518036,China

Allergens are closely related to the occurrence of atopic dermatitis （AD）.Studies have verified the effectiveness and safety of subcutaneous injection immunotherapy and sublingual immunotherapy for the treatment of AD.Allergen-specific immunotherapy has been considered to be the only etiotropic treatment that can change the natural course of allergic diseases.Moreover,there have been some new promising immune approaches,such as intralymphatic immunotherapy and epicutaneous immunotherapy,to the treatment of AD.

Dermatitis,atopic;Allergens;Allergy and immunology;Therapeutic uses;Patient safety

Ma Gang,Email:szmagang@medmail.com.cn

10.3760/cma.j.issn.1673-4173.2015.03.012

518036深圳，北京大學(xué)深圳醫(yī)院皮膚科（常欣悅、竇俠、馬剛）；汕頭大學(xué)醫(yī)學(xué)院（常欣悅）

馬剛，Email:szmagang@medmail.com.cn

本文主要縮寫：ASIT：變應(yīng)原特異性免疫治療，SCIT：皮下注射免疫治療，SLIT：舌下免疫治療，ILIT：淋巴管內(nèi)免疫治療，EPIT：經(jīng)皮免疫治療，AD：特應(yīng)性皮炎，IL：白細(xì)胞介素，SCORAD：特應(yīng)性皮炎評分

2014-05-27）