鮮紅斑痣的光動力治療

楊千里 盧忠

鮮紅斑痣的光動力治療

楊千里 盧忠

鮮紅斑痣是一種好發(fā)于頭面部等暴露部位的先天性真皮層毛細(xì)血管網(wǎng)進(jìn)行性擴(kuò)張畸形，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量。脈沖染料激光作為鮮紅斑痣治療的標(biāo)準(zhǔn)手段，其完全清除率并不高。光動力療法以光、光敏劑和氧的相互作用為基礎(chǔ)，利用光動力效應(yīng)破壞畸形的血管組織，成為治療鮮紅斑痣安全有效的新手段，具有很好的應(yīng)用前景。光動力治療鮮紅斑痣，光敏劑和光源的選擇對療效和不良反應(yīng)有很大的影響，其作用機(jī)制尚待深入研究。

葡萄酒色痣；面部；光化學(xué)療法；治療應(yīng)用；光敏感藥；激光療法

1 概述

鮮紅斑痣又稱葡萄酒色斑（PWS）和微靜脈畸形，是一種先天性、低血流量的真皮層毛細(xì)血管網(wǎng)進(jìn)行性擴(kuò)張畸形。組織病理學(xué)上表現(xiàn)為真皮中上部毛細(xì)血管擴(kuò)張，擴(kuò)張的血管直徑大多在 10～150 μm，深達(dá)真皮乳頭層 300～600 μm；擴(kuò)張的血管隨年齡增長而延及真皮深層和皮下組織，但血管內(nèi)皮細(xì)胞并不增殖［1］。

該病常在出生時(shí)發(fā)病，一般不能自行消退。剛出生時(shí)皮損不出現(xiàn)或不明顯，常為斑片，隨年齡增大，病灶區(qū)血管直徑、密度、深度逐漸增加，皮損逐漸擴(kuò)大顏色增深，出現(xiàn)結(jié)節(jié)，創(chuàng)傷后易出血。因此，治療越早療效越好［2］。PWS好發(fā)于顏面部和胸背部，40%以上的PWS分布在三叉神經(jīng)區(qū)域。發(fā)生于頭面部等身體暴露部位會嚴(yán)重影響容貌，若伴有其他臟器損害，如青光眼、癲癇等即為Sturge-Weber綜合征；皮損伴有患側(cè)肢體肥大、深靜脈曲張、動靜脈瘺、肢體溫度高、肢體汗多及骨肥大即為Klipple-Trenaunay Weber綜合征［3］。PWS的分型至今尚無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)。臨床上，根據(jù)皮損的病變情況通常將PWS分為粉紅型、鮮紅型、紫紅型、增厚型4 型［4］。

PWS傳統(tǒng)的治療方法包括外科植皮、淺層X線照射或同位素敷貼、冷凍、電灼、局部注射和多種激光治療，但療效有限、瘢痕形成多限制了這些方法廣泛使用。自1985年出現(xiàn)了脈沖染料激光（PDL），基于選擇性光熱作用原理，顯著提高了PWS的療效，尤其適用于新生兒PWS，很少出現(xiàn)增生性瘢痕，目前PDL仍是治療PWS的標(biāo)準(zhǔn)方法。但文獻(xiàn)報(bào)道，PDL對于增生型和粉紅型皮損療效差［5］；單純應(yīng)用PDL 治療 PWS，＜ 10%患者能達(dá)到痊愈［6］。因此，探索更為安全有效的PWS的治療方法成為熱點(diǎn)。

2 光動力療法

光動力療法（PDT）是一種以光、光敏劑和氧的相互作用為基礎(chǔ)進(jìn)行疾病診斷和治療的技術(shù)。20世紀(jì)90年代即有PDT治療PWS的報(bào)道。至今，PDT治療PWS的機(jī)制尚不明確，可能因?yàn)楣饷魟┙?jīng)靜脈迅速進(jìn)入血管內(nèi)皮細(xì)胞，聚集并逐漸達(dá)到峰值，此時(shí)給予適當(dāng)波長的激光照射，使得富集在血管內(nèi)皮的光敏劑在激光的激發(fā)下，啟動光動力效應(yīng)，將能量傳遞給周圍的氧，產(chǎn)生高活性的單態(tài)氧等自由基，與細(xì)胞內(nèi)生物大分子作用，產(chǎn)生毒性光化學(xué)反應(yīng)，破壞血管內(nèi)皮細(xì)胞的結(jié)構(gòu)和功能，使血管封閉，而覆蓋在皮損上方的表皮由于光敏劑含量較少，破壞有限而得到保護(hù)［7］。自PDT投入臨床應(yīng)用至今，其總體療效優(yōu)于 PDL［1，8］。

研究顯示，以倍頻YAG激光等為光源，血啉甲醚等為光敏劑治療PWS患者1 385例、1 949處PWS，經(jīng)1次PDT治療后，6.6%能達(dá)到＞95%的清除率，38.3%僅有少量顏色殘余，47.4%見顏色明顯變淺，7.4%見顏色輕度變淺，僅0.3%的皮損未見明顯變化；且不良反應(yīng)少見［9］。PDT的不良反應(yīng)包括：即刻反應(yīng)（腫脹、變色、疼痛）、治療后反應(yīng)（水腫、結(jié)痂）、短期反應(yīng)（水皰、濕疹性皮炎、皮膚光敏）和長期反應(yīng)（色素改變、瘢痕形成等）［10］。

PDT治療PWS要達(dá)到高度選擇性需要3個(gè)要素：①光敏劑靶向性分布：光敏劑在體內(nèi)尤其易被血管內(nèi)皮細(xì)胞迅速吸收，與其他組織相比，光敏劑在內(nèi)皮細(xì)胞中高度富集；②光的選擇性作用：采用合適波長的激光，接近光敏劑的吸收峰，能高度選擇性地被其吸收；③氧濃度的分布：PWS病變部位由血管組織構(gòu)成，其氧含量較周圍其他組織高，在PDT過程中，可產(chǎn)生活性氧物質(zhì)。因此，應(yīng)用PDT治療PWS，光敏劑和光源的選擇對療效和不良反應(yīng)有很大的影響。

3 光敏劑

光敏劑（或其代謝產(chǎn)物）能選擇地濃集于靶組織，將吸收的光能迅速傳遞給生物組織，產(chǎn)生光動力效應(yīng)，破壞靶細(xì)胞［11］。光敏劑分為卟啉類、葉綠素類、染料類和中草藥，治療PWS理想的光敏劑應(yīng)有以下特點(diǎn)：①組分單一，結(jié)構(gòu)明確，性質(zhì)穩(wěn)定；②在光照時(shí)具有強(qiáng)的光敏性，對機(jī)體無毒副作用；③能高度選擇性地分布于病變的血管組織中；④在體內(nèi)滯留時(shí)間短，可迅速代謝；⑤對合適波長的光有強(qiáng)吸收，而對其他波長的光照無顯著光敏特性。

中國常用的第一代光敏劑包括血卟啉衍生物（HpD），如癌光啉（PSD-007）等在體內(nèi)代謝慢，因此，術(shù)后需要長時(shí)間避光，限制了其臨床應(yīng)用。第二代光敏劑血卟啉單甲醚（HMME）是近年來我國自主研發(fā)的一種新型單體卟啉類光敏劑，有組成單一、結(jié)構(gòu)穩(wěn)定、高光毒性、代謝迅速、不良反應(yīng)小等優(yōu)點(diǎn)［12］，治療后避光時(shí)間明顯縮短，具有較好的應(yīng)用前景。目前，HMME-PDT已成功用于PWS的治療，并取得了良好療效［9，13-15］。

另外，使用光敏劑單L天冬氨氯e6（NPe6）聯(lián)合半導(dǎo)體激光，在劑量達(dá)到90 J/cm2以上時(shí)，能使血管永久性的閉塞，對難治性PWS有一定療效［16］。

4 光源

PDT光源分為傳統(tǒng)光源和激光［17］。激光波長對PDT的療效有重要影響，合適波長的光能選擇性地、高效地激發(fā)光敏劑，充分誘導(dǎo)光動力效應(yīng)。數(shù)學(xué)模型顯示，PDT治療PWS的理想波長應(yīng)當(dāng)接近光敏劑的吸收峰，同時(shí)人體本身的色素基團(tuán)（如血紅蛋白、黑素）對其吸收很少［18］。

常見用于PWS治療的光敏劑主要為卟啉類衍生物，如血卟啉單甲醚多在410 nm附近有最大吸收峰，在512、546、590和 645 nm等波長附近則有較弱吸收峰。目前PDT的常用波長有410、510、532、578 nm等，均能被光敏劑較好地吸收，有較好的治療效用［1，8］。近年來，還有學(xué)者發(fā)現(xiàn)，457 nm 激光有可能作為治療嬰兒PWS的PDT光源［19］。

5 影響療效的自身因素

自20世紀(jì)90年代應(yīng)用PDT治療PWS以來，不同研究中心均發(fā)現(xiàn)粉紅型的總體療效明顯優(yōu)于紫紅型和增厚型。粉紅型是相對初期和表淺的類型，其病變畸形的血管可能較少，可以達(dá)到較好的療效，而紫紅型和增厚型兩種皮損畸形的血管直徑大，數(shù)量多并且重疊，位置也較深，激光穿透深度有限，治療不能完全清除，因此，總體療效低于粉紅型［9，13］。不同療法對比研究中顯示，在粉紅型患者中應(yīng)用PDT的療效優(yōu)于 PDL［14］。

有文獻(xiàn)報(bào)道，皮損部位對療效也有影響。治療面部PWS時(shí)，PDT和PDL的療效差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，且二者療效明顯高于IPL；頸部PWS對3種治療均顯示了良好療效，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；PDT組和PDL組中均顯示頸部皮損的療效明顯優(yōu)于面部［14］。但面中部和三叉神經(jīng)下頜支分布區(qū)療效欠佳，原因尚不清楚，可能與此部位畸形血管的位置較其他部位深有關(guān)［20-21］。

綜上所述，光動力治療PWS療效顯著，安全性較高，具有很好的應(yīng)用前景。關(guān)于影響其療效及安全性的因素及作用機(jī)制，尚待深入地研究。

［1］Gao K,Huang Z,Yuan KH,et al.Side-by-side comparison of photodynamic therapy and pulsed-dye laser treatment of portwine stain birthmarks ［J］.Br J Dermatol,2013,168 （5）:1040-1046.

［2］Minkis K,Geronemus RG,Hale EK.Port wine stain progression:a potential consequence of delayed and inadequate treatment?［J］.Lasers Surg Med,2009,41（6）:423-426.

［3］Chen JK,Ghasri P,Aguilar G,et al.An overview of clinical and experimental treatment modalities for port wine stains ［J］.J Am Acad Dermatol,2012,67（2）:289-304.

［4］Adamic M,Troilius A,Adatto M,et al.Vascular lasers and IPLS:guidelinesforcare from the European Society forLaser Dermatology （ESLD）［J］.J Cosmet Laser Ther,2007,9（2）:113-124.

［5］Athavale SM,Ries WR,Carniol PJ.Laser treatment of cutaneous vascular tumors and malformations ［J］.Facial Plast Surg Clin North Am,2011,19（2）:303-312.

［6］Achauer BM,Vander Kam VM,Padilla JF 3rd.Clinical experience with the tunable pulsed-dye laser （585 nm）in the treatment of capillary vascular malformations ［J］.Plast Reconstr Surg,1993,92（7）:1233-1241.

［7］Lee Y,Baron ED.Photodynamic therapy:current evidence and applications in dermatology［J］.Semin Cutan Med Surg,2011,30（4）:199-209.

［8］Xiao Q,Li Q,Yuan KH,et al.Photodynamic therapy of portwine stains:long-term efficacy and complication in Chinese patients［J］.J Dermatol,2011,38（12）:1146-1152.

［9］Qiu H,Gu Y,Wang Y,et al.Twenty years of clinical experience with a new modality of vascular-targeted photodynamic therapy for port wine stains ［J］.Dermatol Surg,2011,37 （11）:1603-1610.

［10］Yuan KH,Gao JH,Huang Z.Adverse effects associated with photodynamic therapy （PDT） ofport-wine stain （PWS）birthmarks［J］.Photodiagnosis Photodyn Ther,2012,9（4）:332-336.

［11］Ibbotson S.Oxygen saturation and perfusion changes during photodynamic therapy:use of noninvasive monitoring ［J］.Br J Dermatol,2011,165（6）:1158-1159.

［12］Pu Y,Chen W,Yu Z.Research progress of Hemoporfin:part one:preclinical study［J］.Photodiagnosis Photodyn Ther,2012,9（2）:180-185.

［13］張斌,苑凱華,李勤,等.光動力療法治療兒童面部鮮紅斑痣療效分析［J］.中國美容整形外科雜志,2012,23（11）:678-681.

［14］Yuan KH,Li Q,Yu WL,et al.Comparison of photodynamic therapy and pulsed dye laser in patients with port wine stain birthmarks:a retrospective analysis［J］.Photodiagnosis Photodyn Ther,2008,5（1）:50-57.

［15］魯元剛,伍津津,楊宏珍,等.兩種光敏劑對鮮紅斑痣光動力學(xué)療法的療效影響［J］.中國激光醫(yī)學(xué)雜志,2008,17（1）:28-31.

［16］Moy WJ,Patel SJ,Lertsakdadet BS,et al.Preclinicalin vivo evaluation of NPe6-mediated photodynamic therapy on normal vasculature［J］.Lasers Surg Med,2012,44（2）:158-162.

［17］Liu A,Moy RL,Ross EV,et al.Pulsed dye laser and pulsed dye laser-mediated photodynamic therapy in the treatmentof dermatologic disorders ［J］.Dermatol Surg,2012,38 （3）:351-366.

［18］Wang Y,Gu Y,Zuo Z,et al.Choosing optimal wavelength for photodynamic therapy ofportwine stainsby mathematic simulation［J］.J Biomed Opt,2011,16（9）:098001.

［19］Wang Y,Zuo Z,Gu Y,et al.New optional photodynamic therapy laser wavelength for infantile port wine stains:457 nm ［J］.J Biomed Opt,2012,17（6）:068003.

［20］Fiskerstrand EJ,Svaasand LO,Volden G.Pigmentary changes after pulsed dye laser treatment in 125 northern European patients with port wine stains ［J］.Br J Dermatol,1998,138（3）:477-479.

［21］Eubanks LE,McBurney EI.Videomicroscopy of port-wine stains:correlation of location and depth of lesion ［J］.J Am Acad Dermatol,2001,44（6）:948-951.

全國皮膚病理培訓(xùn)班及蘇魯浙病理年會通知

中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院皮膚病研究所定于2015年10月在南京舉辦國家級繼續(xù)醫(yī)學(xué)教育項(xiàng)目全國皮膚病理培訓(xùn)班，內(nèi)容如下。

全國皮膚病理初級培訓(xùn)班：2015年10月17-20日。主要講授皮膚病理基礎(chǔ)知識，從臨床角度著手了解常見炎癥性皮膚病和皮膚腫瘤的組織病理特點(diǎn)，內(nèi)容包括淺表血管周圍浸潤性皮炎、肉芽腫、血管炎、水皰病、脂膜炎、表皮腫瘤、黑素瘤和淋巴瘤的組織病理，并配合大量閱片和臨床病例解析，是往皮膚病理方向發(fā)展的入門培訓(xùn)，并幫助皮膚科醫(yī)生提高臨床診斷能力。結(jié)業(yè)者授予國家繼續(xù)醫(yī)學(xué)教育學(xué)分8分。

全國皮膚病理高級培訓(xùn)班：2015年10月21-23日，重點(diǎn)講授皮膚淋巴瘤和附屬器腫瘤的組織病理診斷和鑒別診斷，并對歷屆皮膚病理年會的疑難病例進(jìn)行回顧和討論。歡迎學(xué)員自帶病例和組織切片，有知名專家為你答疑解惑。結(jié)業(yè)者授予國家繼續(xù)醫(yī)學(xué)教育學(xué)分6分。

蘇魯浙皮膚病理年會：2015年10月24-25日在南京召開。對疑難皮膚病的病理診斷問題進(jìn)行討論和交流，歡迎相關(guān)單位送片參會，會議授予Ⅰ類省級繼續(xù)教育學(xué)分。

咨詢和聯(lián)系方式：210042，南京蔣王廟街12號皮膚病研究所病理科姜祎群、邵雪寶，電話：025－85478016，Email：pysblk@sina.cn或yiqunjiang@qq.com。

Photodynamic therapy of port wine stains

Yang Qianli,Lu Zhong.Department of Dermatology,Huashan Hospital,Fudan University,Shanghai 200040,China

Port wine stains （PWS） are a congenital progressive dilation and malformation of dermal capillaries,usually occur on sun-exposed sites such as the head and face,and seriously affects the patient's quality of life.Pulsed-dye laser,as the standard treatment of PWS,is still unsatisfactory in terms of total clearance.Based on the interaction between lasers,photosensitizers and oxygen,photodynamic therapy （PDT）is capable of destroying malformed vascular tissues through photodynamic effects,and has become a novel safe and effective treatment for PWS with encouraging prospects.Photosensitizers and light sources have great influence on the efficacy of and adverse reactions to PDT in the treatment of PWS,and further study is needed to elucidate the underlying mechanisms.

Port-wine stain;Face;Photochemotherapy;Therapeutic uses;Photosensitizing agents;Laser therapy

Lu Zhong,Email:luzhong20100806@qq.com

10.3760/cma.j.issn.1673-4173.2015.03.006

200040上海，復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院皮膚科

盧忠，Email:luzhong20100806@qq.com

本文主要縮寫：PWS：鮮紅斑痣，PDL：脈沖染料激光，PDT：光動力療法，HpD：血卟啉衍生物，HMME：血卟啉單甲醚，ALA：氨基酮戊酸

2014-05-29）