化療藥物引起的藥物性肝損傷的研究進(jìn)展

程多　姜軍　趙君慧

摘要：化療藥物在抗腫瘤的過程中，也可引起藥物性肝損傷。近年來對這一方面的關(guān)注越來越多，現(xiàn)對化療藥物引起的藥物性肝損傷的定義、發(fā)生機制、臨床和病理表現(xiàn)、診斷及防治的研究進(jìn)展進(jìn)行闡述。

關(guān)鍵詞：化療藥物；藥物性肝損傷；機制；診斷

隨著人口逐漸增長，人口老齡化的出現(xiàn)，中國未來將會進(jìn)入一個癌癥的高發(fā)階段，根據(jù)2014年《世界癌癥報告》，中國新增的癌癥病例約占全球的20%，癌癥的治療則將成為未來醫(yī)療界的重要問題。化療藥物在癌癥治療中被廣泛的應(yīng)用，其導(dǎo)致的藥物性肝損傷（drug-induced liver injury，DILI）的危險性也逐步增加。因此，應(yīng)對化療藥物引起的藥物性肝損傷進(jìn)一步了解和關(guān)注。

1 DILI的定義

DILI是指在應(yīng)用藥物（包括處方藥及非處方藥）的過程中，由藥物或其代謝產(chǎn)物引起的肝臟疾病。Petronijevic等對38個國家的6370例肝功能衰竭患者進(jìn)行了回顧性分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)在DILI所致的急性肝衰竭中，抗腫瘤藥物占11.9%，居所有藥物分類的第二位[1]。一項關(guān)于我國1999年～2012年DILI病因變化特點的meta分析發(fā)現(xiàn)，在2005年～2012年，抗腫瘤化療藥物所占比例（構(gòu)成比為10.26%）較1999年～2005年（構(gòu)成比為8.73%）增加，成為了DILI的主要病因之一[2]。

2導(dǎo)致DILI的常見化療藥物

研究表明，多種化療藥物都可產(chǎn)生肝臟毒性，如鉑類、紫杉類、氟尿嘧啶類、伊立替康及分子靶向藥物等。劉美岑等[3]對109例化療引起的藥物性肝損傷的消化道腫瘤患者的各項資料進(jìn)行統(tǒng)計，研究表明抗代謝藥、抗腫瘤抗生素、作用于微管的抗腫瘤藥、鉑類、烷化劑及其他藥物如伊立替康、血管內(nèi)皮抑制素等多種化療藥物均能引起肝損傷，主要以多種藥物綜合作用引起的肝損傷為主。一項關(guān)于抗微管藥多烯紫杉醇與DNA合成酶類抑制劑（卡培他濱或吉西他濱）聯(lián)合使用的實驗表明，兩者聯(lián)合使用后引起的藥物性肝損傷的發(fā)病風(fēng)險會增加1.47 倍[4]。葉冬梅等[5]通過在小鼠體內(nèi)輸注多烯紫杉醇發(fā)現(xiàn)，輸注多烯紫杉醇的小鼠可出現(xiàn)肝細(xì)胞的大量變性，可見點狀壞死，片狀、橋接壞死，其周圍有炎性細(xì)胞，并且發(fā)現(xiàn)天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶、堿性磷酸酶較正常組明顯升高。

3化療藥物引起的DILI的發(fā)病機制

DILI的發(fā)病機制尚缺乏明確的闡釋，目前大致被概括為以下幾個方面[6]：①藥物及其在肝臟內(nèi)代謝產(chǎn)物的直接作用；②藥物介導(dǎo)的免疫損傷：少數(shù)個體、藥物或其活性代謝產(chǎn)物，可與內(nèi)源性蛋白質(zhì)結(jié)合形成免疫復(fù)合物，從而引發(fā)機體的細(xì)胞免疫或體液免疫；③遺傳因素：主要表現(xiàn)為藥物代謝過程中的細(xì)胞色素P450酶、谷胱甘肽轉(zhuǎn)移酶及白介素-11等的基因多態(tài)性[7]；④炎癥反應(yīng)；⑤其他危險因素：如性別、年齡[8]等。

4化療藥物引起的DILI的臨床及病理表現(xiàn)

化療藥物引起的DILI的臨床癥狀可表現(xiàn)為各種急、慢性肝病，其表現(xiàn)可與急性病毒性肝炎、肝臟脂肪變、原發(fā)性膽汁淤積膽管炎、自身免疫性肝炎相似[9]。輕者可從無癥狀，只有轉(zhuǎn)氨酶輕度升高到輕微癥狀，如乏力、惡心伴發(fā)轉(zhuǎn)氨酶的升高，多數(shù)可在停藥后恢復(fù)。重者可出現(xiàn)黃疸、腹痛等臨床癥狀，最終發(fā)展為重癥肝炎、肝硬化、急性肝衰竭。

DILI最常見的病理表現(xiàn)為肝細(xì)胞的氣球樣變、小泡性的脂肪變性，在中央靜脈周圍還可出現(xiàn)點灶狀甚至融合性壞死、嚴(yán)重可累及整個肝葉，肝細(xì)胞內(nèi)可見膽汁顆粒淤積，膽管擴張，出現(xiàn)膽汁淤積，并且肝小葉中可見較多的kupffer細(xì)胞活化增生，嗜中性及嗜酸性粒細(xì)胞浸潤[10]。

5化療藥物引起的DILI的診斷及分型

由于DILI缺乏特異性的臨床癥狀及病理表現(xiàn)，所以其診斷屬于排除性診斷，尚缺乏統(tǒng)一的診斷標(biāo)準(zhǔn)。目前，國際上主要采用RUCAM評分表作為DILI的診斷標(biāo)準(zhǔn)，它主要從7 個方面進(jìn)行量化評分，分別為使用藥物至發(fā)病時間、病程、易感因素、伴隨用藥、排除其他病因、藥物肝毒性的已知情況和再用藥反應(yīng)，隨后根據(jù)累計分?jǐn)?shù)將DILI 的關(guān)聯(lián)性評價分為5個等級：極有可能（>8 分）、很可能（6～8分）、可能（3～5 分）、可能無關(guān)（1～2分） 和無關(guān)（≤0分），從而更準(zhǔn)確地評估用藥與肝損傷之間的關(guān)聯(lián)性程度[11]。

根據(jù)美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）藥物肝毒性委員會修訂的標(biāo)準(zhǔn)[12]，DILI可分為以下三種類型：肝細(xì)胞損傷型：丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）>2倍正常值上限或ALT/堿性磷酸酶（ALP）≥5；膽汁淤積型：ALT>2倍正常值上限，ALP升高，且ALT/ALP≤2；混合型：ALT>2倍正常值上限，ALP升高，且2

6化療藥物引起的DILI的防治

為有效防治腫瘤患者在化療過程中發(fā)生DILI，臨床醫(yī)生應(yīng)從以下幾個方面著手：①醫(yī)師在制定化療方案前應(yīng)詢問患者的病史、藥物過敏史及是否曾因某種藥物導(dǎo)致DILI，從而避免大劑量、長療程地使用導(dǎo)致肝損傷的化療藥物。對于已明確可能造成肝損傷的藥物非用不可時，應(yīng)小劑量，短期使用，并給予保肝藥物預(yù)防DILI的發(fā)生[13]。②在化療過程中，應(yīng)密切關(guān)注患者生物標(biāo)志物的變化，主要是天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)氨酶（AST）、ALT、ALP 和總膽紅素（ TBIL）。其中，雖然AST的敏感性和特異性較ALT偏低，但可作為ALT 的良好補充。TBIL也可作為一補充指標(biāo)，但應(yīng)用前需排除他能引起TBIL 升高的情況[14]。③一旦患者出現(xiàn)DILI，應(yīng)及時停藥，給予保肝藥物應(yīng)用，減少進(jìn)一步損傷，重度肝損傷的患者應(yīng)盡早進(jìn)行人工肝治療，或考慮作肝臟移植[15]。

隨著新型化療藥物的出現(xiàn)，DILI的防治成為了癌癥患者治療過程中的重要問題。早發(fā)現(xiàn)、早預(yù)防、早治療是DILI的重要處理方式。這將要求臨床醫(yī)師充分認(rèn)識了解DILI的相關(guān)知識，及時給予相應(yīng)的處理。同時，希望科研工作者能盡早發(fā)現(xiàn)新的生物學(xué)標(biāo)記，盡快建立化療藥物肝損傷分子檢測平臺，對預(yù)測藥物肝損傷的發(fā)生，從而進(jìn)一步指導(dǎo)臨床化療藥物的使用。

參考文獻(xiàn)：

[1]Petronijevic M， Ilic K. Associations of gender and age with the reporting of drug-induced hepatic failure：data from the VigiBase[J]. J Clin Pharmacol， 2013，53：435-443.

[2]Zhou Y， Yang L， Liao Z， et al. Epidemiology of drug-induced liver injury in China：a systematic analysis of the Chinese literature including 21， 789 patients[J]. Eur J Gastroenterol Hepatol， 2013，25：825-829.

[3]劉美岑，郭麗珍，沈潔.惡性腫瘤化療藥物性肝損傷109例臨床特點分析[J].福建醫(yī)藥雜志， 2014，36（1）：24-27.

[4]Wang Z， Liang X，Yu J， et al. Non-genetic risk factors and predicting efficacy for docetaxel-drug-induced liver injury among metastatic breast cancer patients[J]. J Gastroenterol Hepatol， 2012， 27（8）： 1348-1352.

[5]葉冬梅，韋海明，蘭順，等.紫杉醇和多烯紫杉醇致肝損害的實驗研究[J].時珍國醫(yī)藥，2011， 22（01）：182-184.

[6]李季泓.藥物性肝病發(fā)病機制研究進(jìn)展[J].工企醫(yī)刊，2014，27（2）：727-728.

[7]Liang X， Zhang J， Zhu Y ， et al. Specific genetic polymorphisms of IL10-592 AA and ILl0-819 TT genotypes lead to the key role for inducing docetaxel-induced liver injury in breast cancer patients[J]. Clin Transl Oncol， 2013，15（4）： 331-334.

[8]Andrade RJ1， Lucena MI， Fernández MC， et al. Drug-Induced Liver Injury： An Analysis of 461 Incidences Submitted to the Spanish Registry Over a 10-Year Period[J]. Gastroenterology， 2005，129（2）：512-521.

[9]Lewis JH， Ahmed M， Shobassy A， et al. Drug-induced liver disease[J]. Curr Opin Gastroenterol， 2006，22（3）：223-33

[10]祖可佳，張立潔，常靜，等.藥物性肝損傷臨床病理分析[J].航空航天醫(yī)藥，2009，20（10）：4-7.

[11]任曉非，許建明.急性藥物性肝損傷診斷方法及評價[J].安徽醫(yī)藥，2008，12（5）：390-393.

[12]Leise MD， Poterucha JJ， Talwalkar JA.Drug-induced liver injury[J]. Mayo Clin Proc， 2014，89（1）：95-106.

[13]張艷梅，莊潔，陳瑞玲.藥物性肝損傷的文獻(xiàn)分析[J].中國藥物警戒，2012，9（35）：30-32.

[14]孔明，戴菁，孫旖，等.藥物性肝損傷生物標(biāo)志物研究進(jìn)展[J].中國新藥雜志，2013，22（3）： 290-293.

[15]王娟，馮萍，江峰，等.藥物性肝損害防治現(xiàn)狀[J].現(xiàn)代預(yù)防醫(yī)學(xué)，2013，40（6）：1195-1197.

編輯/申磊