MR擴散加權(quán)成像對甲狀腺良惡性結(jié)節(jié)鑒別診斷價值的Meta分析

譚慧，陳軍，何駿駒，陸婧

甲狀腺結(jié)節(jié)是最常見的一種甲狀腺疾病，大多無臨床癥狀，其中惡性結(jié)節(jié)約占所有結(jié)節(jié)的5%～10%［1］，甲狀腺結(jié)節(jié)的良惡性鑒別至關(guān)重要。目前B超是臨床上最常用的檢查方法，但診斷準(zhǔn)確性易受操作者的手法和經(jīng)驗影響，且目前還無單獨可靠標(biāo)準(zhǔn)能對甲狀腺良惡性結(jié)節(jié)進(jìn)行鑒別診斷［2］；CT對病灶中鈣化敏感，但是輻射劑量大，且增強掃描使用的含碘對比劑對伴有甲狀腺功能亢進(jìn)的患者不適用；甲狀腺核素掃描對甲狀腺自主高功能腺癌（熱結(jié)節(jié)）有診斷價值，大多數(shù)良性結(jié)節(jié)和甲狀腺癌一樣吸收核素較少，成為“冷結(jié)節(jié)”，并且核素掃描費用高昂，不適宜推廣；甲狀腺細(xì)針抽吸細(xì)胞學(xué)檢查是診斷甲狀腺結(jié)節(jié)最準(zhǔn)確、經(jīng)濟的方法，但有創(chuàng)且仍有15%～20%無法診斷。各種診斷方法的局限性促使人們尋找新型無創(chuàng)性、高準(zhǔn)確性和實用性的輔助檢查。2009年Schueller首次將DWI應(yīng)用于甲狀腺結(jié)節(jié)，認(rèn)為DWI是一種有效的診斷工具。近年來已有許多國內(nèi)外學(xué)者運用DWI進(jìn)行甲狀腺結(jié)節(jié)良惡性鑒別診斷的研究，結(jié)論各異，對DWI的優(yōu)缺點缺乏綜合的評價，因此筆者采用Meta分析方法對國內(nèi)外運用DWI鑒別甲狀腺結(jié)節(jié)良惡性的原始研究進(jìn)行客觀評價，旨在為臨床應(yīng)用提供參考。

材料與方法

1.資料來源

檢索Cochrane library、Pubmed、Embase、Ovid、Medline數(shù)據(jù)庫、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫（CBM）、中國學(xué)術(shù)期刊全文數(shù)據(jù)庫（CNKI）、維普中文科技期刊數(shù)據(jù)庫（VIP）、萬方數(shù)據(jù)知識服務(wù)平臺自建庫以來至2014年11月的中、英文獻(xiàn)，獲取研究DWI評價甲狀腺結(jié)節(jié)良惡性的文獻(xiàn)。本研究不包括尚未公開發(fā)表的文章，并將發(fā)表類型為“綜述”、“信件”、“評論”、“社論”和“病例報告”的文章排除。英文檢索策略為：“thyroid nodules”或“thyroid neoplasms”和“diffusionweighted imaging”或“DWI”；中文檢索策略為：“甲狀腺結(jié)節(jié)”或“甲狀腺腫瘤”和“彌散加權(quán)”或“擴散加權(quán)”和“磁共振”或“MRI”或“MR”；研究對象限定為“人類”。為盡量避免漏查文獻(xiàn)，采用網(wǎng)上檢索及手工檢索相結(jié)合的方法，對所檢索的文獻(xiàn)中提供的參考文獻(xiàn)進(jìn)行二次檢索。由2名評價員獨立進(jìn)行檢索，如遇不一致經(jīng)討論確定。

2.文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn)

具體納入標(biāo)準(zhǔn)如下：①國內(nèi)外公開發(fā)表的中文或英文文獻(xiàn)；②DWI用于鑒別診斷甲狀腺結(jié)節(jié)良惡性的試驗研究；③全部被研究的甲狀腺結(jié)節(jié)均有組織病理學(xué)檢查結(jié)果；④前瞻性或回顧性研究；⑤能直接或間接提取四格表數(shù)據(jù)，其中包括真陽性數(shù)（TP）、假陽性數(shù)（FP）、假陰性數(shù)（FN）、真陰性數(shù)（TN）；⑥補充數(shù)據(jù)后重新發(fā)表的同一題材文獻(xiàn)，納入最新發(fā)表的文獻(xiàn)研究結(jié)果；⑦以期刊全文和學(xué)位論文2種方式發(fā)表的同一題材研究，根據(jù)病例數(shù)、研究方法及發(fā)表時間，納入研究方法闡述詳細(xì)、數(shù)據(jù)準(zhǔn)確的較新材料。

3.文獻(xiàn)資料提取和質(zhì)量評價

由2名具有循證醫(yī)學(xué)教育背景的醫(yī)學(xué)研究生獨立閱讀文獻(xiàn)并提取資料，意見分歧時，增加1名研究人員，討論協(xié)商達(dá)成一致性意見。每項研究提取的信息包括第一作者、發(fā)表時間、作者所在國家、研究對象的平均年齡、樣本量、連續(xù)性、研究類型（前瞻性或回顧性）、是否為盲法；MR設(shè)備生產(chǎn)廠家、磁場強度、擴散敏感因子（b值），甲狀腺良、惡性結(jié)節(jié)的平均表觀擴散系數(shù)（apparent diffusion coefficient，ADC）值，區(qū)別良惡性結(jié)節(jié)的ADC閾值。文獻(xiàn)質(zhì)量評價采用診斷性試驗準(zhǔn)確性質(zhì)量評價工具（quality assessment of diagnostic accuracy studies，QUADAS）評價文獻(xiàn)質(zhì)量和發(fā)生偏倚的可能，每個項目按照“是”、“否”和“不清楚”3個標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評斷。

4.統(tǒng)計學(xué)分析

采用Meta－Disc 1.4軟件和Stata 12.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)處理，提取各獨立研究的TP，F(xiàn)P，F(xiàn)N，TN進(jìn)行異質(zhì)性檢驗，根據(jù)異質(zhì)性檢驗的結(jié)果使用固定效應(yīng)模型（P＞0.1，且I2＜50%），使用隨機效應(yīng)模型（P＜0.1，且I2＞50%）［3］，計算研究的合并后敏感度（SEN）、特異度（SPE）、陽性似然比（PLR）、陰性似然比（NLR）。如存在異質(zhì)性采用敏感度對數(shù)和（1－特異度）對數(shù)的spearman系數(shù)分析閾值效應(yīng)，回歸分析和亞組分析尋找異質(zhì)性的來源。繪制受試者操作特征曲線（ROC），并計算曲線下面積（area under curve，AUC）和Q＊指數(shù)［4－6］，曲線越接近坐標(biāo)軸左上角，說明檢查的診斷價值越高。繪制Deek漏斗圖，檢測是否存在發(fā)表偏倚［7］。建立似然比點狀圖，評價臨床應(yīng)用的價值。最后進(jìn)行敏感度分析將納入文獻(xiàn)研究逐一排除后，對剩余的文獻(xiàn)進(jìn)行穩(wěn)定性分析，如結(jié)果變化不大說明納入文獻(xiàn)穩(wěn)定性好；反之，納入文獻(xiàn)的穩(wěn)定性差。

結(jié) 果

1.文獻(xiàn)檢索和篩查結(jié)果

共檢索到文獻(xiàn)57篇，其中英文文獻(xiàn)30篇，中文文獻(xiàn)27篇。通過閱讀文獻(xiàn)題目和摘要排除不相關(guān)英文文獻(xiàn)21篇，中文文獻(xiàn)16篇，按照納入標(biāo)準(zhǔn)最終選定英文文獻(xiàn)6篇［8－13］，中文文獻(xiàn)7篇［14－20］，共納入13篇文獻(xiàn)，其中前瞻性研究11篇，回顧性研究2篇。納入甲狀腺結(jié)節(jié)患者700例，病灶數(shù)732個，良性病灶數(shù)530個，惡性病灶數(shù)202個，良、惡性結(jié)節(jié)及診斷閾值A(chǔ)DC值的各項研究基本特征見表1～2。

2.納入文獻(xiàn)的質(zhì)量評估

參照QUADAS質(zhì)量評價表14個條目對納入文獻(xiàn)進(jìn)行質(zhì)量評價，其中9篇文獻(xiàn)因檢查時間與最終病理檢查間隔時間不明確，12篇文獻(xiàn)病理檢測與待檢驗試驗是否實行雙盲法未明確，1篇文獻(xiàn)對金標(biāo)準(zhǔn)的操作描述不清。全部13篇文章均滿足10個以上評價標(biāo)準(zhǔn)，可認(rèn)為納入文章的質(zhì)量較高。

3.數(shù)據(jù)處理

異質(zhì)性分析：敏感度和特異度作為效應(yīng)量進(jìn)行異質(zhì)性分析，異質(zhì)性分析采用Q檢驗和I2檢驗。若Q值大于自由度為K－1的χ2的分布界值，I2＞50%，則拒絕同質(zhì)性假設(shè)，納入的資料存在異質(zhì)性。本組資料中DWI鑒別結(jié)節(jié)良、惡性的敏感度異質(zhì)性檢驗的Q＝13.86，P＝0.31（P＞0.05），I2＝13.42%（I2＜50%），說明不存在異質(zhì)性，使用固定效應(yīng)模型進(jìn)行合并；特異度異質(zhì)性檢驗Q＝26.02，P＝0.01（P＜0.05），I2＝53.88%（I2＞50%）結(jié)果表明存在異質(zhì)性，使用隨機效應(yīng)模型進(jìn)行合并。診斷性試驗的異質(zhì)性主要來源于閾值效應(yīng)和非閾值效應(yīng)。

表1 納入研究的基本情況

表2 納入研究的ADC值測量結(jié)果 （×10－3 mm2／ss）

表2 納入研究的ADC值測量結(jié)果 （×10－3 mm2／ss）

注：ND：文中未提及。

作者 b值（s／mm2）良性結(jié)節(jié)平均ADC值惡性結(jié)節(jié)平均ADC 150 2.56±0.56 1.75±0.43 1.99值 診斷閾值Ilica［8］ ND 0.15±0.35 0.81±0.18 0.90 Mutlu［9］ ND 1.60±0.10 0.80±0.20 1.00 Schueller［10］ 800 2.73±0.65 1.93±0.25 2.25 Nakahira［11］ 1000 1.93±0.37 1.20±0.25 1.60 Yingwei Wu［12］ 300 2.37±0.47 1.49±0.60 2.17 Hai Feng Shi［13］ 500 1.93±0.51 1.36±0.28 1.70劉潔［14］ 300 2.99±0.31 1.79±0.47 2.61岳秀慧［15］ 300 2.39±0.38 1.60±0.56 1.98靳勇［16］ 500 1.93±0.51 1.36±0.28 1.70汪欣［17］ 400 1.94±0.26 1.15±0.26 1.39閆斌［18］ 300 2.51±0.49 1.58±0.28 1.90任崧［19］ 400 2.00±0.30 1.00±0.40 1.48李若坤［20］

表3 排除結(jié)果差異較大的研究后異質(zhì)性分析和匯總敏感度特異度和曲線下面積

閾值效應(yīng)由采用不同的臨界值導(dǎo)致敏感度、特異度和診斷優(yōu)勢比產(chǎn)生，因此首先檢驗是否存在閾值效應(yīng)。通過計算敏感度對數(shù)和（1－特異度）對數(shù)的spearman相關(guān)系數(shù)檢驗閾值效應(yīng)，得到spearman系數(shù)為0.21，P＝0.303，結(jié)果顯示不存在閾值效應(yīng)。

非閾值效應(yīng)的異質(zhì)性可能由方法學(xué)異質(zhì)性或者研究人群的特征不同造成，進(jìn)行Meta回歸分析發(fā)現(xiàn)試驗設(shè)計類型、試驗人數(shù)（n＞50）、試驗質(zhì)量、盲法、設(shè)備生產(chǎn)廠家、磁場強度、b值和ADC閾值對異質(zhì)性無顯著影響。對以上影響因素進(jìn)行亞組分析未發(fā)現(xiàn)異質(zhì)性來源。

Meta分析：分析結(jié)果合并敏感度為0.90（95% CI：0.85～0.94），特異度為0.89（95%CI：0.84～ 0.93），根據(jù)敏感度和特異度繪制森林圖（圖1）。將陽性、陰性似然比繪制似然比點狀圖（圖2），其中陽性似然比為8.19（95%CI：5.50～12.20），陰性似然比為0.11（95%CI：0.07～0.17），診斷試驗比值比（DOR）為76.34（95%CI：42.98～135.58）。計算AUC為0.9365，Q＊指數(shù)為0.8730（圖3）。

發(fā)表偏倚分析：繪制Deek漏斗圖，采用線性回歸法檢驗漏斗圖不對稱性，斜率P＝0.70，提示漏斗圖對稱，表明納入文獻(xiàn)發(fā)表偏倚的可能性很小（圖4）。

敏感度分析：對文獻(xiàn)進(jìn)行敏感度分析，剔除評價質(zhì)量最差的文獻(xiàn)［14］后，異質(zhì)性檢驗Q值為21.44（P＝0.03），I2為48.70，合并敏感度為0.89（95%CI：0.84～0.93），合并特異度為0.90（95%CI：0.85～0.93）；剔除敏感度和特異度結(jié)果差異較大的文獻(xiàn)［12］，異質(zhì)性檢驗分析Q值為22.47（P＝0.02），I2為51.05，合并敏感度為0.89（95%CI：0.84～0.93），合并特異度為0.90（95%CI：0.85～0.93）（表3）。結(jié)果顯示合并結(jié)果穩(wěn)定性好，表明分析結(jié)論可靠。

圖1 敏感度和特異度森林圖。

討 論

DWI是目前唯一能觀察活體水分子微觀擴散運動的成像方法，最初在中樞神經(jīng)系統(tǒng)得到廣泛應(yīng)用。近年來，DWI在體部應(yīng)用方面也顯示出較好的前景，ADC值通常被用來鑒別病灶的良惡性。

惡性結(jié)節(jié)由于細(xì)胞核體積增大、細(xì)胞數(shù)目增多、細(xì)胞外間隙變小等原因使得水分子擴散受限，因此其ADC值通常低于良性結(jié)節(jié)［21］，但是采用不同的b值所測得ADC值也會不同，對納入研究進(jìn)行回顧發(fā)現(xiàn)，國外學(xué)者傾向于采用較高b值，普遍為800s／mm2以上，而國內(nèi)學(xué)者選擇的b值范圍集中在300～500s／mm2，Wu等［12］認(rèn)為b值取300s／mm2時，良惡性結(jié)節(jié)ADC值的差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），其研究與Bozgeyik等［22］研究結(jié)果一致，因此推測甲狀腺結(jié)節(jié)對低b值較為敏感，并建議以b值為300s／mm2為軸，細(xì)分b值進(jìn)行研究。

本研究納入文獻(xiàn)的ADC值最低為0.9× 10－3mm2／s［8］， 最 高 為2.61× 10－3mm2／s［14］。Mutlu等［9］將惡性結(jié)節(jié)95%CI上界作為診斷閾值；劉潔等［14］研究敏感度高達(dá)100%，而特異度僅為71%，其閾值選擇未作說明；汪欣等［17］研究敏感度僅為67%，而特異度高達(dá)93%。筆者建議可細(xì)分b值對大樣本甲狀腺結(jié)節(jié)患者進(jìn)行研究，橫向?qū)Ρ绕洳町悾罱K確定最佳b值范圍及最佳診斷閾值。

本研究匯總分析結(jié)果表明：DWI鑒別狀腺結(jié)節(jié)良惡性的敏感度為90%，特異度為89%，提示DWI對甲狀腺結(jié)節(jié)良惡性的診斷效能好。似然比是診斷性試驗綜合評價的理想指標(biāo)，綜合了敏感度和特異度的臨床意義，研究結(jié)果顯示陽性似然比為8.19（95%CI：5.50～12.20），陰性似然比為0.11（95%CI：0.07～0.17），其綜合效能接近縱軸紅線，說明DWI可主要用于排除甲狀腺惡性結(jié)節(jié)。對于一項診斷試驗而言，AUC在0.50以下、0.5～0.7、0.7～0.9及0.9以上時，分別表示為無診斷價值、較低準(zhǔn)確性、較高準(zhǔn)確性及很高準(zhǔn)確性［23］，本研究AUC為0.9365，表明DWI在鑒別甲狀腺結(jié)節(jié)良惡性上有很高的準(zhǔn)確性。

圖2 似然比圖。

圖3 SROC曲線。

圖4 Deek漏斗圖。

本研究存在一定的局限性，首先本研究僅納入已發(fā)表的中英文文獻(xiàn)，排除了讀者來信，評論性綜述，會議文獻(xiàn)、未發(fā)表的文獻(xiàn)和其他語言的文獻(xiàn)等，可能存在潛在的選擇偏倚；其次納入研究的樣本量較少，尚無法對不同機型及掃描參數(shù)進(jìn)行分層研究；同時為了測量結(jié)果的精確性，排除了短徑＜1cm結(jié)節(jié)，對于較小結(jié)節(jié)尚未進(jìn)行統(tǒng)計。

綜上所述，DWI成為鑒別甲狀腺結(jié)節(jié)的一種有效、無創(chuàng)性技術(shù)，相信隨著MRI軟硬件不斷發(fā)展及今后的定量化研究，將在甲狀腺結(jié)節(jié)診斷和鑒別診斷中發(fā)揮越來越重要作用。

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