小劑量?jī)尚悦顾谺脂質(zhì)體對(duì)惡性血液病患者腎功能及血鉀的影響

李景賀，李彥卿，姚子龍，姚 盛，楊 嵐，劉 靜，石亞男，劉占祥，盧 檸，李文君，靖 彧

1解放軍總醫(yī)院 血液科，北京 100853；2吉林大學(xué)第二醫(yī)院 腫瘤血液科，吉林長(zhǎng)春 130041

小劑量?jī)尚悦顾谺脂質(zhì)體對(duì)惡性血液病患者腎功能及血鉀的影響

李景賀1,2，李彥卿1，姚子龍1，姚 盛1，楊 嵐1，劉 靜1，石亞男1，劉占祥1，盧 檸1，李文君1，靖 彧1

1解放軍總醫(yī)院 血液科，北京 100853；2吉林大學(xué)第二醫(yī)院 腫瘤血液科，吉林長(zhǎng)春 130041

目的探討小劑量?jī)尚悦顾谺脂質(zhì)體對(duì)惡性血液病患者的安全性。方法回顧性分析解放軍總醫(yī)院血液科2013年6月- 2015年4月收治的46例惡性血液病患者，其中男性33例，女性13例，平均年齡為39(17 ～ 77)歲。觀察患者小劑量?jī)尚悦顾谺脂質(zhì)體治療前、后的肌酐(Cre)、尿素氮(BUN)及血鉀(K+)水平，分析治療后肌酐、尿素氮、血鉀的變化情況。結(jié)果小劑量?jī)尚悦顾谺脂質(zhì)體治療后肌酐較治療前升高4.24μmol/L，血鉀較治療前降低0.05 mmol/L，但均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P＞0.05)；尿素氮較治療前升高0.94 mmol/L(P＜0.05)。結(jié)論小劑量?jī)尚悦顾谺脂質(zhì)體的腎毒性發(fā)生率極低，對(duì)肌酐影響不明顯，對(duì)尿素氮有一定影響，可使血鉀降低，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

兩性霉素B脂質(zhì)體；腎功能；低鉀血癥

兩性霉素B是抗真菌藥物之一，因其抗真菌譜廣、療效確切，使其成為臨床應(yīng)用較廣的抗真菌藥物。雖有研究報(bào)道伏立康唑治療侵襲性曲霉菌感染的療效優(yōu)于兩性霉素B[1]，但也有其他的研究得到伏立康唑與兩性霉素B的療效相當(dāng)?shù)慕Y(jié)論[2]。兩性霉素B價(jià)格便宜，但其腎毒性限制了其在血液科惡性疾病患者中的臨床應(yīng)用[3]。對(duì)于血液病患者來(lái)說(shuō)，化療藥物已對(duì)腎造成潛在的損傷，其腎代償能力低于其他患者，故血液科醫(yī)生對(duì)兩性霉素B的應(yīng)用有一定顧慮。兩性霉素B脂質(zhì)體是將兩性霉素B用雙層的脂質(zhì)體包裹起來(lái)，以減輕對(duì)腎的損害及降低低鉀血癥的發(fā)生率[4-5]，且其抗真菌作用較兩性霉素B有所增強(qiáng)或至少等效[6-7]。有報(bào)道認(rèn)為，兩性霉素B有免疫調(diào)節(jié)作用，通過(guò)誘導(dǎo)TNF-α、IFN-γ、IL-β等炎癥因子的釋放產(chǎn)生不良反應(yīng)，而兩性霉素B脂質(zhì)體的免疫調(diào)節(jié)作用明顯減小，故其不良反應(yīng)小[8]。本文觀察了我科46例血液病患者應(yīng)用小劑量?jī)尚悦顾谺脂質(zhì)體的安全性，其中主要包括腎毒性及低鉀血癥的發(fā)生率。結(jié)果表明，小劑量?jī)尚悦顾谺脂質(zhì)體應(yīng)用于血液系統(tǒng)疾病患者安全性好，較少發(fā)生腎毒性及低鉀血癥。現(xiàn)將觀察結(jié)果報(bào)告如下。

資料和方法

1 一般資料 2013年6月- 2015年4月收治于解放軍總醫(yī)院血液科惡性血液病患者共46例，男性33例，女性13例，平均年齡為39(17 ～ 77)歲。46例中，急性髓系白血病27例(58.7%)，急性淋巴細(xì)胞白血病11例(23.9%)，骨髓增生異常綜合征2例(4.3%)，慢性粒細(xì)胞白血病2例(4.3%)，霍奇金淋巴瘤2例(4.3%)，非霍奇金淋巴瘤2例(4.3%)。入組條件：1)發(fā)熱考慮合并真菌感染；2)兩性霉素B治療前腎功能正常。

2 治療方法 給予小劑量?jī)尚悦顾谺脂質(zhì)體治療，0.3 ～ 0.9 mg/(kg·d)，該藥物加入5%葡萄糖注射液250 ml緩慢靜脈輸注6 ～ 8 h，同時(shí)加入地塞米松1 ～ 2 mg減輕兩性霉素B脂質(zhì)體的輸液反應(yīng)。發(fā)熱好轉(zhuǎn)或出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)時(shí)停藥。治療時(shí)間為3 ～ 46 d，平均10.4 d。

3 腎功能及血鉀觀察 1)觀察治療前、治療后肌酐、尿素氮、血鉀水平；2)治療后肌酐水平異?；颊弑壤?我院肌酐參考值：30 ～ 110μmol/L)及治療后肌酐水平較治療前升高30%以上患者比例；3)治療后尿素氮異?；颊弑壤?我院尿素氮參考值：1.8 ～ 7.5 mmol/L)及較治療前升高30%以上患者比例；4)治療后血鉀水平低于我院正常低限值患者比例(我院血鉀參考值：3.5 ～ 5.5 mmol/L)及較治療前降低30%以上患者比例。

4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 所有數(shù)據(jù)分析采用SPSS17.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，計(jì)量資料以表示。用藥前后數(shù)據(jù)分析采用t檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

治療后肌酐水平較治療前平均升高4.24μmol/ L(P＞0.05)，尿素氮水平較治療前平均升高0.94 mmol/L(P＜0.05)，血鉀水平較治療前平均降低0.05 mmol/L(P＞0.05)。肌酐、血鉀變化無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，尿素氮變化有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(表1)。治療后肌酐水平異?；颊弑壤秊?.35%，治療后肌酐水平較治療前升高30%以上患者占13.04%。治療后尿素氮異常患者比例為19.57%，較治療前升高30%以上患者比例占43.48%。治療后血鉀水平低于我院正常低限值患者比例為21.74%，較治療前降低30%以上患者比例為8.7%。

表1 治療前、后Cre、BUN、K+水平Tab. 1 Value of Cre， BUN， K+before and after treatment

討 論

真菌感染尤其深部真菌感染是血液科患者化療后粒細(xì)胞缺乏期最常見(jiàn)的合并癥。兩性霉素B為多烯類(lèi)抗真菌藥物，它通過(guò)與真菌細(xì)胞膜上的麥角固醇結(jié)合造成膜通透性改變而起到抗真菌作用。研究表明，兩性霉素B的抗真菌譜廣，特別是對(duì)克柔假絲酵母、近平滑假絲酵母、毛菌、隱球菌均有較好的藥效[9]，且其可透過(guò)血腦屏障，對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)真菌感染有治療作用[10]。故很長(zhǎng)一段時(shí)間內(nèi)兩性霉素B被認(rèn)為是抗真菌感染的金標(biāo)準(zhǔn)。但它也能與哺乳動(dòng)物細(xì)胞膜上的膽固醇結(jié)合從而造成毒性，尤其腎損害限制了它在血液科患者中的應(yīng)用[11-12]。兩性霉素B脂質(zhì)體是用雙層的脂質(zhì)體將兩性霉素B包裹起來(lái)，使其易于與真菌的麥角固醇結(jié)合而遠(yuǎn)離人體細(xì)胞膜的膽固醇，從而增強(qiáng)兩性霉素B的殺傷真菌作用并減小其不良反應(yīng)[6]。盡管如此，兩性霉素B脂質(zhì)體的應(yīng)用過(guò)程中仍有如下不良反應(yīng)[13]：1)靜滴中或靜滴后出現(xiàn)寒戰(zhàn)、高熱、嚴(yán)重頭痛，有時(shí)可出現(xiàn)血壓下降；2)不同程度腎功能損害，尿中可出現(xiàn)紅細(xì)胞、白細(xì)胞、蛋白和管型，血尿素氮和肌酐增高，肌酐清除率降低，腎小管性酸中毒；3)低鉀血癥；4)血液系統(tǒng)毒性；5)肝毒性；6)靜滴過(guò)快可引起心室顫動(dòng)或心搏驟停；7)神經(jīng)系統(tǒng)可引起嚴(yán)重頭痛、嘔吐、項(xiàng)強(qiáng)及尿潴留；8)過(guò)敏性休克、皮疹等偶有發(fā)生。以上發(fā)生率最高的是腎毒性及低鉀血癥。既往認(rèn)為腎損害是可逆的，但2012年有報(bào)道通過(guò)腎活檢發(fā)現(xiàn)腎小管永久性損害。血鉀低可引起嚴(yán)重的心律失常甚至心搏驟停[14]。故關(guān)注該類(lèi)藥物的腎毒性、低鉀血癥尤為重要。已有研究表明，小劑量0.6 ～0.8 mg/(kg·d)兩性霉素B脂質(zhì)體對(duì)老年患者真菌感染療效確切且腎功能影響較常規(guī)劑量明顯減小[13]。

本研究入組了46例患者，應(yīng)用的兩性霉素B脂質(zhì)體劑量為0.3 ～ 0.9 mg/(kg·d)，患者平均年齡為39(17 ～ 77)歲，用藥時(shí)間平均為10.41(3 ～ 46) d。雖有研究表明兩性霉素B輸注時(shí)間＞24 h或靜脈注射0.9%氯化鈉注射液可減少腎毒性[15-16]，但長(zhǎng)時(shí)間輸液會(huì)影響患者的休息并加大護(hù)理工作的強(qiáng)度，故本研究選用輸注6 h的常規(guī)輸液方式。從表1可以看出，小劑量?jī)尚悦顾谺脂質(zhì)體治療后血肌酐、尿素氮均有一定程度升高，血鉀亦有一定程度降低，但肌酐、血鉀的改變無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。雖然治療后尿素氮的改變有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，但尿素氮的生成除了受腎功能的影響，同時(shí)也受高蛋白飲食、高分解代謝狀態(tài)、缺水等其他因素的影響，而惡性血液病患者往往處于負(fù)氮平衡狀態(tài)，故尿素氮的改變并不能完全代表腎功能的改變，需進(jìn)一步的研究。分別有13.04%及43.48%的患者在治療后肌酐及尿素氮水平上升超過(guò)30%，但用藥后肌酐、尿素氮超過(guò)正常高限值的比例為4.35%及15.97%，遠(yuǎn)低于前兩個(gè)數(shù)值，這說(shuō)明兩性霉素B脂質(zhì)體仍有一定的、潛在的、程度較輕的腎毒性，但目前的小劑量引起腎功能不全未觀察到統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。用藥后低鉀血癥的發(fā)生率較高，為21.74%，這與其他報(bào)道接近。原因可能為入組的血液病患者基礎(chǔ)血鉀值偏低。總的分析，小劑量?jī)尚悦顾谺脂質(zhì)體可引起肌酐及尿素氮一定程度的升高，但一般不超過(guò)正常上限，很少引起腎功能不全，肌酐的改變無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。小劑量?jī)尚悦顾谺脂質(zhì)體可引起21.74%的低鉀血癥發(fā)生率，遠(yuǎn)低于國(guó)外報(bào)道的兩性霉素B導(dǎo)致的低鉀血癥的發(fā)生率(75% ～ 90%)[17]，且血鉀的改變也無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

本研究表明，小劑量?jī)尚悦顾谺脂質(zhì)體的腎毒性發(fā)生率極低，低鉀血癥的發(fā)生可控，可作為血液病患者真菌感染的用藥選擇。

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Effect of low dosage of liposomal amphotericin B on renal function and serum potassium in patients with malignant hematological disease

LI Jinghe1,2, LI Yanqing1, YAO Zilong1, YAO Sheng1, YANG Lan1, LIU Jing1, SHI Ya'nan1, LIU Zhanxiang1, LU Ning1, LI Wenjun1, JING Yu1
1Center of Hematology, Chinese PLA General Hospital, Beijing 100853, China;2Department of Hematology and Oncology, The Second Hospital of Jilin University, Changchun 130041, Jilin Province, China

JING Yu． Email: jingyu301@．126．com

ObjectiveTo evaluate the potential toxicity of low dosage of liposomal amphotericin B on renal function and serum potassium in patients with malignant hematological disease．MethodsA total of 46 patients with malignant hematological disease (33 male and 13 female with mean age of 39 years, range 17-77 years) from June 1, 2013 to April 30, 2015 in Chinese PLA General Hospital were enrolled in this study． The data of serum Cre, BUN, and potassium K+were collected before and after liposomal amphotericin B was given． The changes of serum Cre, BUN, and potassium K+after treatment and the incidence of serum Cre, BUN, and potassium K+with change level more than 30% after treatment were analyzed．ResultsCompared with patients before treatment, the creatinine increased 4．24μmol/L and serum potassium decreased 0．05 mmol/L after treatment with low dosage of liposomal amphotericin B, but the difference were not statistically significant (P＞0．05)． While, urea nitrogen increased 0．94 mmol/L after treatment compared with patients before treatment with significant difference (P＜0．05)．ConclusionThe incidence of toxicity to renal function in patients with low dosage of liposomal amphotericin B is quite low． There is no effect on serum creatinine, while it has a certain effect on serum urea nitrogen． And no significant difference is found in decreased potassium．

liposomal amphotericin B; renal function; hypokalemia

R 551；R 453.2

A

2095-5227(2015)12-1192-03

10.3969/j.issn.2095-5227.2015.12.009

時(shí)間：2015-10-21 09:44:13

http://www.cnki.net/kcms/detail/11.3275.R.20151021.0944.004.html

2015-07-22

海南省醫(yī)藥衛(wèi)生科研項(xiàng)目(瓊衛(wèi)2013資助-096)；海南省產(chǎn)學(xué)研一體化專(zhuān)項(xiàng)資金(CXY20140013)

李景賀，女，博士，副主任醫(yī)師。研究方向：白血病的治療。Email: lijinghe616@126.com

靖彧，女，博士，副主任醫(yī)師，副教授。Email: jingyu 301@126.com