肝硬化基礎(chǔ)上慢加急性肝衰竭：一種新發(fā)現(xiàn)的臨床綜合征將重新分類肝硬化（急性）失代償患者

李海 王十錦

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肝硬化基礎(chǔ)上慢加急性肝衰竭：一種新發(fā)現(xiàn)的臨床綜合征將重新分類肝硬化（急性）失代償患者

李海 王十錦

肝硬化失代償被認(rèn)為是一種以肝功能逐漸惡化、腎功能損害、肝性腦病等肝外器官損害并伴有較高死亡率的疾病綜合征。但在過去的十幾年中，許多專家認(rèn)為這一系列臨床表現(xiàn)中可能存在一種獨(dú)立的臨床疾病實(shí)體，即慢加急性肝衰竭（acute on chronic liver failure，ACLF）。這種新定義的綜合征以肝硬化急性失代償（acute decompensation，AD）、單或多個(gè)臟器官/系統(tǒng)衰竭和極高短期（3個(gè)月）死亡率為特點(diǎn)。

一、ACLF的CANONIC研究

（一）研究對(duì)象 歐洲慢性肝衰竭研究聯(lián)盟（CLIF）針對(duì)1343例肝硬化患者進(jìn)行了一項(xiàng)29個(gè)歐洲肝病中心參與的前瞻性觀察研究（CANONIC研究），該研究目的為探索肝硬化基礎(chǔ)上慢加急性肝衰竭的定義、診斷標(biāo)準(zhǔn)、誘因及預(yù)后。在該研究中，ACLF是指肝硬化基礎(chǔ)上發(fā)生的急性失代償綜合征，多伴器官衰竭，短期死亡率高。1343例肝硬化患者（70%為酒精性、10%為HCV）中入院首日即診斷及28天內(nèi)發(fā)展為ACLF的患者比例為30%，包括單純腎衰竭、單臟器衰竭（非腎衰）伴腎功能受損或1-2級(jí)肝性腦病、兩個(gè)臟器衰竭或超過兩個(gè)臟器衰竭的病例。

（二）病因和誘因 CANONIC研究中ACLF患者比非ACLF患者年輕，以活動(dòng)性飲酒為病因的患者占60%，丙型肝炎占13%，活動(dòng)性飲酒合并丙肝的患者占10%，只有5%的患者是HBV相關(guān)的肝硬化患者。該研究的結(jié)果并不支持器官衰竭和ACLF是長(zhǎng)期失代償性肝硬化的終末階段這一傳統(tǒng)觀點(diǎn)，因?yàn)橛薪咏话氲腁CLF患者并沒有AD史。

在該研究中，最常見的誘因?yàn)榧?xì)菌感染和活動(dòng)性飲酒，且單純的消化道出血與ACLF的發(fā)生無直接關(guān)系。另外還有一部分病例至今未發(fā)現(xiàn)明確的誘因。但ACLF的死亡率與誘因存在與否、是何種類并無關(guān)聯(lián)。

（三）臨床分級(jí) ACLF是一種動(dòng)態(tài)變化的臨床綜合征，按嚴(yán)重程度分為三級(jí)：ACLF-1型只有一種器官衰竭，ACLF-2型有兩種器官衰竭，ACLF-3型有3-6種器官衰竭。ACLF-1型患者的臨床緩解率高達(dá)55%，ACLF-2為35%，ACLF-3為15%。ACLF在發(fā)病后1-2天或3-7天進(jìn)展最快，故該疾病初期的進(jìn)展程度是決定短期死亡率的最主要因素。

（四）HBV相關(guān)性ACLF 李海等中國(guó)學(xué)者報(bào)道了890例HBV肝硬化AD患者的臨床特征，研究對(duì)象的篩選方式與CANONIC研究組一致，該研究是對(duì)CANONIC研究盲區(qū)的補(bǔ)充。該研究發(fā)現(xiàn)，乙肝肝硬化相關(guān)的ACLF臨床特點(diǎn)與酒精性ACLF或丙肝相關(guān)性ACLF大體相似，但也有一些不同之處。ACLF-2型是HBV相關(guān)性ACLF最常見的類型，隨后依次為ACLF-1和ACLF-3，且ACLF的發(fā)病率比CANONIC的研究結(jié)果要高。最常見的器官衰竭是肝衰竭和凝血系統(tǒng)衰竭，最常見的誘因?yàn)榧?xì)菌感染，其次是乙肝再激活和活動(dòng)性飲酒，還有一半左右的患者無明顯誘因。50%的患者既往無AD病史，死亡率與誘因有無、誘因類型以及AD病史亦無相關(guān)，該研究中關(guān)于死亡率的研究結(jié)果與CANONIC的結(jié)果基本一致。

二、ACLF的病理生理機(jī)制

在上述兩個(gè)研究中，ACLF患者的白細(xì)胞計(jì)數(shù)和血漿C反應(yīng)蛋白（CRP）水平比非ACLF患者要高，且這兩者水平越高，衰竭器官個(gè)數(shù)越多。據(jù)此可推測(cè)器官衰竭可能是由于過度的炎癥反應(yīng)，也是一種免疫病理反應(yīng)。

正常人群在細(xì)菌感染后，細(xì)菌會(huì)釋放病原相關(guān)分子模式（PAMPs），被固有免疫細(xì)胞表面的模式識(shí)別受體（PRRs）識(shí)別，激發(fā)一系列信號(hào)級(jí)聯(lián)反應(yīng)，激活炎性因子的轉(zhuǎn)錄，使體內(nèi)炎性因子水平升高。在感染初期，這種炎癥反應(yīng)對(duì)抗感染是有益的。但是隨著病情進(jìn)展，過度的炎癥反應(yīng)會(huì)造成組織損傷，進(jìn)而誘發(fā)器官衰竭。而感染后期機(jī)體多處于免疫抑制狀態(tài)，再感染風(fēng)險(xiǎn)增加。

而在肝硬化患者中，細(xì)菌感染最初的幾個(gè)小時(shí)內(nèi)，其血漿促炎因子水平明顯高于非肝硬化患者。新分離出的單核細(xì)胞或外周血單核細(xì)胞（PBMCs），脂多糖（LPS，由TLR4識(shí)別的一種PAMP）可介導(dǎo)促炎因子及趨化因子生成增多，這種現(xiàn)象在肝硬化患者中也更為明顯。但這種肝硬化相關(guān)的“細(xì)胞因子爆發(fā)”機(jī)制尚未闡明。感染后期，肝硬化患者體內(nèi)也存在免疫抑制，單核細(xì)胞HLA-DR表達(dá)水平及LPS誘導(dǎo)的單核細(xì)胞TNF-α水平下降，院內(nèi)感染風(fēng)險(xiǎn)增加，預(yù)后較差。

其實(shí)，ACLF的病理生理機(jī)制是一個(gè)復(fù)雜的過程。30%的ACLF患者有細(xì)菌感染，菌體釋放PAMPs，被PRRs識(shí)別，繼而觸發(fā)過度炎癥反應(yīng)。一部分無明顯感染的患者，其體內(nèi)細(xì)菌死亡后可釋放PAMPs，死亡的肝細(xì)胞也可釋放危險(xiǎn)/損傷相關(guān)模式分子（DAMPs），如H MGB1和部分細(xì)胞外基質(zhì)的產(chǎn)物，這些內(nèi)源性配體也可被TLRs識(shí)別，導(dǎo)致無菌性炎癥。死亡細(xì)胞還會(huì)釋放熱休克蛋白，經(jīng)TLRs等識(shí)別后也可介導(dǎo)炎癥反應(yīng)。通常，在ACLF發(fā)生之前，AD患者已有輕微的全身性炎癥和氧化應(yīng)激，細(xì)菌及其產(chǎn)物造成的過度炎癥反應(yīng)或任何造成機(jī)體耐受能力損傷的機(jī)制都能加重組織損傷，加速ACLF的發(fā)生和進(jìn)展。

三、ACLF的預(yù)后評(píng)估系統(tǒng)

為了規(guī)劃ACLF治療方案，對(duì)其進(jìn)行臨床評(píng)估，并為肝移植名單列序，建立可靠的ACLF評(píng)分系統(tǒng)是非常有必要的。CANONIC研究的主要目標(biāo)之一就是建立這樣的評(píng)分系統(tǒng)。

CANONIC研究對(duì)臨床數(shù)據(jù)和生化檢驗(yàn)結(jié)果進(jìn)行分析，篩選出CLIF-C OFs得分、年齡和白細(xì)胞計(jì)數(shù)三種與死亡率獨(dú)立相關(guān)的預(yù)后因子，建立了一個(gè)專業(yè)的預(yù)后模型CLIF-C ACLFs。與MELDs、MELD-Nas、CPs相比，這個(gè)評(píng)分系統(tǒng)能更好的預(yù)測(cè)28、90、180天及1年的死亡率，而且該評(píng)分系統(tǒng)可以隨著入院后的干預(yù)治療更新預(yù)測(cè)結(jié)果。

有學(xué)者認(rèn)為在非ACLF的AD患者中，有一組患者確實(shí)是低風(fēng)險(xiǎn)的，而另一組患者仍有ACLF發(fā)生可能的。區(qū)分這兩組患者有五個(gè)獨(dú)立的變量：年齡、血清鈉、白細(xì)胞計(jì)數(shù)、肌酐和INR。根據(jù)這些變量，非ACLF的肝硬化患者的CLIF-C急性失代償評(píng)分系統(tǒng)（CLIF-C ADs）也建立起來。與其他舊評(píng)分系統(tǒng)相比，CLIF-C ADs對(duì)3個(gè)月和12個(gè)月死亡率預(yù)測(cè)更加精確。在實(shí)際臨床應(yīng)用中，CLIF-C ADs對(duì)死亡率的預(yù)測(cè)精準(zhǔn)度比其他評(píng)分系統(tǒng)提高了10%～20%。

上述評(píng)分系統(tǒng)是為了應(yīng)用可測(cè)的臨床數(shù)據(jù)評(píng)估肝硬化患者的預(yù)后。CLIF-C OFs評(píng)分應(yīng)被應(yīng)用于入院時(shí)已有肝性腦病、出血、腹水等肝硬化嚴(yán)重并發(fā)癥的急性患者，如果結(jié)果提示他們已有ACLF，則應(yīng)進(jìn)入加強(qiáng)病房或重癥監(jiān)護(hù)室，CLIF-C ADs評(píng)分的結(jié)果則可以用來評(píng)估這些患者3-7天內(nèi)的臨床治療是否有效。如果尚無ACLF，則選用CLIF-C ADs評(píng)分對(duì)其進(jìn)行預(yù)后評(píng)估。

四、ACLF的臨床管理

（一）一般處理 ACLF患者一般處理的主要原則為早期發(fā)現(xiàn)和尋找誘因。ACLF患者應(yīng)安排在加強(qiáng)或重癥監(jiān)護(hù)病房，肝移植的候選人應(yīng)轉(zhuǎn)移到移植中心監(jiān)管。有器官衰竭的患者應(yīng)得到相應(yīng)的處理。循環(huán)系統(tǒng)或腎衰竭的液體復(fù)蘇需要謹(jǐn)慎進(jìn)行，避免過度輸液而導(dǎo)致水腫。用白蛋白或晶體擴(kuò)充血容量時(shí)應(yīng)限速，當(dāng)循環(huán)或腎功能不再改善時(shí)應(yīng)及時(shí)停止輸液。鈉排泄障礙和液體潴留會(huì)導(dǎo)致水腫和稀釋性低鈉血癥。腦功能應(yīng)實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)，一旦發(fā)生肝性腦病立刻處理。肝功能，尤其是血清膽紅素和凝血酶原時(shí)間，應(yīng)每日檢測(cè)。

（二）肝移植 肝移植是ACLF的一種有效治療方式，肝移植后1年生存率約為80%。然而，因?yàn)槟挲g、合并癥、器官衰竭等原因，并非所有的ACLF患者都能成為肝移植候選人，得到肝移植治療的患者比例仍然很小，我們需要更多地將肝移植與ACLF聯(lián)系起來。

（三）體外肝臟支持系統(tǒng) 近年來，一些體外肝臟支持系統(tǒng)被應(yīng)用于ACLF的臨床治療。這些系統(tǒng)建立在透析技術(shù)的基礎(chǔ)上，旨在消除一些可加速ACLF的物質(zhì)，如NO、前列腺素、活性氧類物質(zhì)和PAMPs。最常見的是MARS系統(tǒng)，除了能減少血漿中的上述物質(zhì)，它還能改善血液循環(huán)，糾正肝性腦病。然而，與ACLF標(biāo)準(zhǔn)治療患者相比，這些患者在生存率上并無明顯改善，其整體效用尚不明確。此外，血漿置換也可用于ACLF的治療，對(duì)提高存活率有利。

（四）其他方法 關(guān)于粒細(xì)胞集落刺激因子（G-CSF）對(duì)ACLF潛在治療效果的研究仍在進(jìn)行。有研究發(fā)現(xiàn)，部分ACLF患者應(yīng)用G-CSF后發(fā)生腎衰竭、肝性腦病和膿毒癥的危險(xiǎn)降低，短期存活率提高。另外，肝細(xì)胞或干細(xì)胞移植能促進(jìn)患者肝細(xì)胞再生，改善肝功能。間充質(zhì)干細(xì)胞對(duì)ACLF也有潛在的治療作用。但這些治療方式仍需進(jìn)一步探究。

1 Arroyo V，Moreau R，Jalan R，et al.Acute-on-chronic liver failure：A new syndrome that will re-classify cirrhosis.J Hepatol，2015，62：S131-S143.

2015-05-03）

（本文編輯：高潔）

200127上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院消化科，上海市消化疾病研究所（李海，王十錦）