Betatrophin:糖尿病再生治療的新希望

呂丹 李曉思 陳樹春 王澤普

Betatrophin:糖尿病再生治療的新希望

呂丹 李曉思 陳樹春 王澤普

肝源性因子betatrophin可特異性的引起胰島β細(xì)胞增殖。動物研究已證實betatrophin誘導(dǎo)增殖的β細(xì)胞具有正常功能。人體研究也發(fā)現(xiàn)糖尿病患者體內(nèi)betatrophin水平升高，并且與胰島素抵抗相關(guān)，這可能是一種代償性反應(yīng)，但其具體機(jī)制并不清楚。因此進(jìn)一步研究betatrophin與糖尿病的關(guān)系可為糖尿病的再生治療帶來希望。

Betatrophin；β細(xì)胞增殖；糖尿病

目前糖尿病的治療主要是通過胰島素替代、提高β細(xì)胞功能、提高組織對胰島素的敏感性和調(diào)節(jié)肝糖輸出使血糖恢復(fù)正常。但這些治療方法都不能與內(nèi)源性功能健全的β細(xì)胞控制血糖的能力完全等同。因此，其根治性的治療方法就是使損傷或功能障礙的β細(xì)胞得以恢復(fù)，進(jìn)而使血糖得到長期控制。在胚胎發(fā)育期間和新生兒時期胰腺重量和β細(xì)胞數(shù)量急劇增加，但在成人中，β細(xì)胞的復(fù)制率明顯降低[1-2]。然而，在生理應(yīng)激或病理狀態(tài)下胰島β細(xì)胞仍保留著強(qiáng)大的復(fù)制能力[3]。因此，進(jìn)一步研究可調(diào)控β細(xì)胞增殖的相關(guān)因素會使β細(xì)胞再生治療成為可能。

1 Betatrophin概述

Betatrophin是在2013年由Yi等[4]首次發(fā)現(xiàn)。其先前已被3個獨立的實驗室描述為其他3個名稱：lipasin、再喂養(yǎng)誘導(dǎo)的脂肪和肝臟蛋白(RIFL)和人血管生成素樣蛋白(ANGPTL)8，它們是同一基因的表達(dá)產(chǎn)物，具有相同的遺傳本質(zhì)[5-6]。Betatrophin是一個含有198個氨基酸的分泌蛋白，在所有哺乳類動物中高度保守[7]。其在小鼠的肝臟、白色脂肪組織和棕色脂肪組織中的表達(dá)最豐富,在人類肝臟中的表達(dá)，比心臟、腦、胰腺和骨骼肌中高250倍以上。

先前研究指出betatrophin是脂蛋白脂肪酶的抑制劑，參與調(diào)節(jié)脂肪酸代謝[8]。 ANGPTL3和ANGPTL4是血脂的重要調(diào)節(jié)劑，而betatrophin與ANGPTL3的氨基末端結(jié)構(gòu)域(脂質(zhì)調(diào)節(jié)中所需要)和ANGPTL4的氨基末端片段(介導(dǎo)脂蛋白脂肪酶的結(jié)合)具有同源性[9]。動物研究發(fā)現(xiàn)，betatrophin基因敲除小鼠的血清甘油三酯水平較低；相反，通過腺病毒介導(dǎo)的過表達(dá)betatrophin小鼠的血清甘油三酯水平增加[10-11]。并且體外重組的betatrophin也可抑制脂蛋白脂肪酶的活性。此外還有研究證明，betatrophin與ANGPTL3在小鼠體內(nèi)可以直接相互作用，betatrophin可促進(jìn)ANGPTL3在體內(nèi)裂解并暴露其N末端結(jié)構(gòu)域，從而抑制脂蛋白脂肪酶的活性[12]。因此，betatrophin是通過抑制脂蛋白脂肪酶的活性，減少了甘油三酯的清除，從而使血清中甘油三酯水平升高。

2 Betatrophin與糖尿病

2.1 基礎(chǔ)研究 動物研究已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，db/db小鼠和ob/ob小鼠肝臟betatrophin mRNA的表達(dá)較野生型小鼠高3～4倍[13]。Yi等[4]也發(fā)現(xiàn)，betatrophin誘導(dǎo)的胰腺細(xì)胞增殖具有高度特異性，它僅引起胰島β細(xì)胞的迅速增殖，而對其他類型的胰腺細(xì)胞(如外分泌細(xì)胞、導(dǎo)管細(xì)胞和非β內(nèi)分泌細(xì)胞)和其他組織(肝、白色脂肪和棕色脂肪)幾乎沒有任何影響。此外，對轉(zhuǎn)染betatrophin質(zhì)粒的小鼠和對照組小鼠的離體胰島進(jìn)行葡萄糖刺激的胰島素分泌(GSIS)分析，發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)染betatrophin質(zhì)粒小鼠的胰島具有正常的GSIS。并且，注射betatrophin質(zhì)粒小鼠的糖耐量有所改善，說明betatrophin誘導(dǎo)增殖的β細(xì)胞具有正常的功能[14]。

2.2 臨床研究

2.2.1 Betatrophin與1型糖尿病 Yamada等[15]在日本人群中進(jìn)行了一項研究，比較健康對照者和1型糖尿病患者的血漿betatrophin水平。結(jié)果顯示，1型糖尿病患者的betatrophin水平比健康對照者增加了4.1～5.4倍；并且1型糖尿病患者的betatrophin水平與C肽免疫反應(yīng)性呈線性正相關(guān)。同樣，Espes等[16]也發(fā)現(xiàn)1型糖尿病患者體內(nèi)的betatrophin水平增加，但并未發(fā)現(xiàn)與C肽水平的相關(guān)性。但是，1型糖尿病患者體內(nèi)betatrophin水平增加的機(jī)制并不清楚，可能是對胰島素缺乏和血糖濃度增加的反饋。

2.2.2 Betatrophin與2型糖尿病 有關(guān)2型糖尿病患者體內(nèi)betatrophin的表達(dá)情況，目前的臨床研究結(jié)果并不一致?？赡苁怯捎赽etatrophin在體內(nèi)可被裂解為不同的片段，不同試劑盒反映的是不同種類的betatrophin片段的表達(dá)水平[17]。

在印度年輕的2型糖尿病人群中進(jìn)行的一項研究顯示，betatrophin與腰圍、胰島素抵抗、空腹和餐后2 h血糖、糖化血紅蛋白呈負(fù)相關(guān)，與空腹C肽水平呈正相關(guān)；與健康對照組相比，2型糖尿病組的betatrophin水平明顯降低，并且在校正了年齡、性別和腰圍后仍然具有統(tǒng)計學(xué)意義，但在校正了胰島素抵抗后不具有統(tǒng)計學(xué)意義[18]。因此，胰島素抵抗是betatrophin水平變化的一個重要機(jī)制。

但是，更多的研究結(jié)果與上述相反。在日本人群中的一項研究發(fā)現(xiàn)，betatrophin水平與2型糖尿病的持續(xù)時間呈正相關(guān)，與空腹C肽水平呈負(fù)相關(guān)，校正年齡和2型糖尿病的持續(xù)時間后，betatrophin與空腹C肽水平的關(guān)系仍具有統(tǒng)計學(xué)意義[19]。提示胰島素分泌不足是調(diào)節(jié)betatrophin水平的一個因素。研究發(fā)現(xiàn)，betatrophin水平在新診斷未經(jīng)治療的2型糖尿病患者體內(nèi)升高，并且與胰島素抵抗相關(guān)，但在已經(jīng)存在胰島素抵抗的糖尿病前期個體中不升高，可能只有當(dāng)胰島素抵抗達(dá)到一定程度時才可引起betatrophin的代償性增加[20]。Espes等[21]研究也顯示，2型糖尿病患者的betatrophin水平比對照組高約40%，并且與糖化血紅蛋白呈正相關(guān)。另外兩項研究也得出相同的結(jié)果，即2型糖尿病患者的血漿betatrophin水平升高，并且與肝臟的胰島素敏感性呈負(fù)相關(guān)，與口服葡萄糖耐量試驗餐后2 h血糖水平和餐后血漿胰島素水平呈正相關(guān)[22-23]。

2.2.3 Betatrophin與妊娠糖尿病 研究顯示，betatrophin濃度與年齡、體重指數(shù)、空腹血糖和穩(wěn)態(tài)模型評估-胰島素抵抗指數(shù)呈正相關(guān)，其中與空腹血糖水平呈獨立相關(guān)。并且，妊娠糖尿病患者與對照組人群相比血漿betatrophin水平較高。另外， Ebert等[24]也發(fā)現(xiàn)妊娠糖尿病患者與健康妊娠者相比血漿betatrophin水平升高。妊娠糖尿病患者betatrophin水平的增加可能是對胰島素抵抗和β細(xì)胞功能減退的代償性反應(yīng)。

3 小結(jié)與展望

雖然betatrophin可以升高血清甘油三酯水平，但其誘導(dǎo)的β細(xì)胞增殖又可能發(fā)揮積極的作用。在動物體內(nèi)以及不同類型的糖尿病患者體內(nèi)的研究都證實，betatrophin水平升高是對胰島素抵抗或胰島素分泌不足的一種代償性反應(yīng)。目前betatrophin促進(jìn)β細(xì)胞增殖的具體機(jī)制并不清楚，需要進(jìn)一步的研究來闡明。此外，還應(yīng)考慮到其引起脂代謝變化可能引起的不良反應(yīng)。無論如何，betatrophin作為特異性誘導(dǎo)β細(xì)胞增殖的一種循環(huán)因子，為糖尿病的再生治療帶來了希望。

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Betatrophin:newhopeforregenerationtherapyofdiabetes

LyuDan*,LiXiaosi,ChenShuchun,WangZepu.

*GraduateSchoolofHebeiMedicalUniversity,Shijiazhuang050017,China

ChenShuchun,Email:guang6701@sina.com

Hepatogenic factor betatrophin can cause islet β cells proliferation specifically. Animal studies have confirmed that proliferative β cells induced by betatrophin have normal function. Studies in human also found that betatrophin level is elevated in patients with diabetes and is associated with insulin resistance. It may be a compensatory response, but the specific mechanism is unclear. Therefore, further research of the relationship between betatrophin and diabetes may provide hope for the regeneration therapy of diabetes.

Betatrophin；Beta cells proliferation；Diabetes mellitus

(IntJEndocrinolMetab，2015，35：351-353)

10.3760/cma.j.issn.1673-4157.2015.05.016

050017 石家莊，河北醫(yī)科大學(xué)研究生學(xué)院(呂丹，李曉思，王澤普)；050051 石家莊，河北醫(yī)科大學(xué)研究生學(xué)院內(nèi)科學(xué)教研室，河北省人民醫(yī)院內(nèi)分泌一科(陳樹春)

陳樹春，Email：guang6701@sina.com

2015-04-07)