胰高血糖素樣肽-1類藥物與胰腺安全性

趙荷珺 洪天配

胰高血糖素樣肽-1類藥物與胰腺安全性

趙荷珺 洪天配

近年來，胰高血糖素樣肽-1類降糖藥物的胰腺安全性引起了廣泛關(guān)注，主要是因?yàn)槠淇赡艽龠M(jìn)急性胰腺炎的發(fā)生，誘發(fā)與慢性胰腺炎相關(guān)的組織學(xué)改變，遠(yuǎn)期還可能誘發(fā)胰腺癌。流行病學(xué)研究和基礎(chǔ)研究中存在一些相互矛盾的研究數(shù)據(jù)，其中的一些研究問題不容被忽視。因此，對現(xiàn)有的研究資料進(jìn)行回顧和分析可為后續(xù)研究的開展和問題的闡明奠定基礎(chǔ)。

胰高血糖素樣肽-1；糖尿?。灰认傺?；胰腺癌

1 胰高血糖素樣肽(GLP)-1類藥物的胰腺安全性受到關(guān)注

近年來， GLP-1類藥物，包括GLP-1受體激動劑和二肽基肽酶(DPP)-4抑制劑，先后有多個制劑被批準(zhǔn)上市，并且在臨床上得到廣泛應(yīng)用。這類藥物除了可以有效控制血糖外，還具有潛在的心血管保護(hù)作用。此外，潛在的有益作用還可能包括在未成年的嚙齒類動物中促進(jìn)胰島β細(xì)胞的生長和增殖[1]。然而，這類藥物的長期安全性問題近期開始受到關(guān)注，因?yàn)橛醒芯刻崾疽訥LP-1為基礎(chǔ)的治療可能與急性胰腺炎和胰腺癌發(fā)生風(fēng)險增加相關(guān)。

艾塞那肽是第一個應(yīng)用于臨床的GLP-1受體激動劑，于2005年4月29日被批準(zhǔn)在美國上市。2006年首次報道艾塞那肽有急性胰腺炎的潛在風(fēng)險。隨后美國食品和藥品監(jiān)督管理局(FDA)在 2007年10月發(fā)布了第一份安全性通告[2]。迄今為止，學(xué)術(shù)界對該類藥物的胰腺安全性問題進(jìn)行了大量的分析和研究，但結(jié)果各異。

2 臨床流行病學(xué)和隨機(jī)對照研究的證據(jù)

2.1 胰腺炎和胰腺癌風(fēng)險增加 2011年，一項(xiàng)來自FDA不良事件報告系統(tǒng)數(shù)據(jù)庫的橫斷面研究發(fā)現(xiàn)，在西格列汀或艾塞那肽治療組中，胰腺炎的發(fā)生風(fēng)險分別是其他藥物治療組的6.7倍和10.7倍，胰腺癌的發(fā)生風(fēng)險則分別是2.7倍和2.9倍[3]。雖然該研究結(jié)果為這類藥物的胰腺安全性敲響了警鐘，但是也受到了極大的質(zhì)疑和挑戰(zhàn)。首先，該數(shù)據(jù)庫報道的胰腺炎病例并沒有嚴(yán)格遵從診斷標(biāo)準(zhǔn)。其次，患者的基本情況記錄不完整，如肥胖、吸煙、飲酒或者是否患有長期胰腺炎等，而這些因素都是胰腺疾病的危險因素。同時，患者是否正在應(yīng)用其他藥物治療也并不清楚，血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑和他汀類藥物也會增加胰腺炎的發(fā)生風(fēng)險。因此，該項(xiàng)研究存在導(dǎo)致研究結(jié)果不準(zhǔn)確的許多混雜因素[4]。

Dore等[5]分析了一個醫(yī)療保險索賠數(shù)據(jù)庫中急性胰腺炎的發(fā)生率，該數(shù)據(jù)庫包含了接受艾塞那肽治療(曾經(jīng)用過或正在使用)的25 719例患者與接受其他降糖藥物治療的234 536例患者。該研究顯示，正在使用艾塞那肽治療組的胰腺炎發(fā)生率降低，而曾經(jīng)用過艾塞那肽治療的患者經(jīng)過傾向性校正后的相對風(fēng)險為2.8。但后一個分析結(jié)果的可信性不高，因?yàn)槟切┭芯繉ο笤谝认傺装l(fā)作時已經(jīng)不再使用艾塞那肽治療。然而，如果停藥的原因是由于先兆的腹痛癥狀，或者即使停藥但艾塞那肽引起胰腺炎的發(fā)病機(jī)制可能仍然存在，那么排除這些患者的這種相關(guān)性似乎又是不合理的[6]。

最近，對美國一個大型住院患者管理數(shù)據(jù)庫中登記的2型糖尿病患者進(jìn)行的病例對照研究顯示，在當(dāng)前(30 d內(nèi))或近期(30 d～2年)使用以GLP-1為基礎(chǔ)的治療藥物的患者中，發(fā)生急性胰腺炎的相對風(fēng)險增加2倍[7]。雖然該研究已經(jīng)對年齡、性別、糖尿病并發(fā)癥嚴(yán)重度指數(shù)、糖尿病病程等因素進(jìn)行了匹配，但是鑒于GLP-1類藥物對體重的有利作用，通常用這類藥物治療的患者一般都比較胖，而肥胖是與膽石癥和高甘油三酯血癥相聯(lián)系的，它們都是胰腺炎的危險因素。因此，GLP-1類藥物治療組的患者在治療開始時就可能具有更容易發(fā)生胰腺炎的傾向，如果單用統(tǒng)計學(xué)上的多因素分析無法將這些混雜因素完全消除。

2.2 胰腺炎和胰腺癌風(fēng)險不增加

2.2.1 臨床流行病學(xué)研究 2009年，一項(xiàng)研究利用2005年6月至2008年6月的一個藥物安全監(jiān)測系統(tǒng)數(shù)據(jù)庫對GLP-1類藥物與胰腺炎的相關(guān)性進(jìn)行分析。研究共納入27 996例應(yīng)用艾塞那肽和16 276例應(yīng)用西格列汀治療的2型糖尿病患者，并選取應(yīng)用二甲雙胍或格列本脲治療的2型糖尿病患者作為相匹配的對照組。結(jié)果顯示，與其他降糖藥物治療組相比，GLP-1類藥物并不增加胰腺炎的發(fā)生率[8]。隨后，多個基于商業(yè)保險索賠數(shù)據(jù)庫進(jìn)行的調(diào)查研究同樣顯示，在艾塞那肽或西格列汀治療組中，急性胰腺炎的發(fā)生率與對照組相比未見顯著差異。然而，這些以數(shù)據(jù)庫為基礎(chǔ)的觀察性研究仍然存在一定的局限性，如診斷不準(zhǔn)確、資料不完整、隨訪時間不夠長、統(tǒng)計效能有限、混雜因素的干擾等，這些都會影響研究結(jié)果的準(zhǔn)確性。此外，這些研究所顯示的比值比雖然均接近1，但其95%可信區(qū)間卻相當(dāng)寬，故并不能完全排除存在風(fēng)險增加的可能性。

最近，由諾和諾德制藥有限公司發(fā)起了一項(xiàng)評估利拉魯肽安全性的前瞻性、隊列研究。在平均隨訪15個月后進(jìn)行的中期分析顯示，與非GLP-1類藥物相比，利拉魯肽不增加糖尿病患者的急性胰腺炎和胰腺癌發(fā)生風(fēng)險[9]。然而，目前的隨訪時間對于研究胰腺癌的發(fā)生來說太短，并且還需要后期對診斷進(jìn)行再次確認(rèn)。因此，在后續(xù)研究中，需要規(guī)模更大的隊列、更長的隨訪時間及通過復(fù)審醫(yī)療記錄來確認(rèn)事件的結(jié)局，從而為評估利拉魯肽的胰腺安全性提供更多的資料。

2.2.2 薈萃分析 除觀察性研究和隊列研究之外，多個薈萃分析都證明了GLP-1類藥物并不增加胰腺炎和胰腺癌的發(fā)生風(fēng)險。Monami等[10]對在2013年3月之前完成的134項(xiàng)治療12周以上、比較DPP-4抑制劑與安慰劑或其他降糖藥物的隨機(jī)對照臨床試驗(yàn)(RCT)數(shù)據(jù)進(jìn)行薈萃分析，發(fā)現(xiàn)DPP-4抑制劑組的胰腺炎和胰腺癌的整體風(fēng)險與對照組相比差異均沒有統(tǒng)計學(xué)意義。這是迄今為止規(guī)模最大的一項(xiàng)有關(guān)DPP-4抑制劑在胰腺安全性方面的薈萃分析，并且與以往的多項(xiàng)薈萃分析的結(jié)果相一致[11-13]。但是，這些薈萃分析同樣存在局限性，如胰腺炎和胰腺癌病例數(shù)量較少，觀察周期較短等。因此，根據(jù)這些薈萃分析結(jié)果，目前無法對基于GLP-1藥物與胰腺炎或胰腺癌之間的關(guān)系進(jìn)行明確的推論。

2.2.3 評估心血管終點(diǎn)的大型臨床研究 大型RCT研究是評估藥物安全性的金標(biāo)準(zhǔn)。2013年，評估沙格列汀和阿格列汀心血管安全性的大型RCT研究SAVOR-TIMI 53研究和評估阿格列汀的EXAMINE研究把胰腺炎和胰腺腫瘤指定為關(guān)注事件之一，并且為此制定了明確的診斷標(biāo)準(zhǔn)和篩查流程。這兩項(xiàng)研究分別入選16 492例和5 380例2型糖尿病患者，平均觀察時間為2.1年和1.5年。結(jié)果顯示，沙格列汀或阿格列汀組與安慰劑組之間的胰腺炎或胰腺腫瘤發(fā)生率沒有顯著差異[14-15]。此外，其他DPP-4抑制劑和GLP-1受體激動劑的大型RCT研究目前還有多項(xiàng)正在進(jìn)行之中，相信它們將會為GLP-1類藥物與胰腺炎或胰腺腫瘤之間的關(guān)系提供更多的重要證據(jù)。

2.3 爭議的焦點(diǎn) 估算急性胰腺炎的患病率非常不容易，確定胰腺炎的致病原因更難。因此，明確糖尿病人群中急性胰腺炎的患病率本身就是一件具有挑戰(zhàn)性的工作。此外，由于急性和慢性胰腺炎都可能導(dǎo)致糖尿病，故這種反向的因果關(guān)系也將是一個重要的混雜因素。目前大多數(shù)臨床研究都是針對數(shù)據(jù)庫中的資料進(jìn)行分析，其研究結(jié)果的可信性和局限性值得商榷。首先，胰腺炎的診斷標(biāo)準(zhǔn)。正式的胰腺炎診斷標(biāo)準(zhǔn)(典型疼痛、胰酶升高以及CT檢查的影像學(xué)變化)在藥品監(jiān)管機(jī)構(gòu)數(shù)據(jù)庫中可能記錄不全，并且通常可能缺乏CT影像學(xué)異常這個明確的指標(biāo)。如果單用胰酶升高作出胰腺炎的診斷，則會產(chǎn)生錯誤的結(jié)論，因?yàn)镚LP-1受體激動劑會導(dǎo)致脂肪酶和淀粉酶的升高，但是并不代表有胰腺炎的發(fā)生[16]。其次，已有研究表明，肥胖和2型糖尿病的患者發(fā)生胰腺炎和胰腺癌的風(fēng)險增加[17]。通過對肥胖和非肥胖2型糖尿病患者尸檢的組織病理學(xué)分析發(fā)現(xiàn)，肥胖患者存在胰腺導(dǎo)管細(xì)胞增殖，而這種組織學(xué)變化本身就是胰腺炎和胰腺癌發(fā)生的危險因素[18]。鑒于GLP-1受體激動劑通常用于肥胖的2型糖尿病患者，故而尚不明確到底哪個因素真正發(fā)揮了作用。再次，基于FDA發(fā)布的安全性通告，臨床醫(yī)生遇到GLP-1類藥物治療的病例發(fā)生胰腺炎時會馬上報告，而其他降糖藥物如磺脲類和雙呱類已經(jīng)應(yīng)用很久，很少有人會懷疑他們與胰腺疾病的聯(lián)系，因此這種主觀因素也應(yīng)考慮在內(nèi)[19]。

3 動物實(shí)驗(yàn)和基礎(chǔ)研究的證據(jù)

3.1 GLP-1類藥物促發(fā)胰腺炎和胰腺癌 2009年，Matveyenko等[20]研究發(fā)現(xiàn)，應(yīng)用西格列汀治療2型糖尿病模型人胰島淀粉樣多肽轉(zhuǎn)基因大鼠，8只大鼠中有1只發(fā)生出血性胰腺炎，其余大鼠有些表現(xiàn)為明顯的腺泡到導(dǎo)管的化生，而化生是慢性胰腺炎引起的癌前病變的一種特征性改變。此外，這項(xiàng)研究還證明了血糖水平與導(dǎo)管化生之間的聯(lián)系，西格列汀治療組在不伴有高血糖的時候不會有導(dǎo)管的改變。這項(xiàng)動物實(shí)驗(yàn)第一次在組織學(xué)上提出了對GLP-1類藥物治療不利的證據(jù)。然而，隨后在小鼠人胰島淀粉樣多肽轉(zhuǎn)基因模型中進(jìn)行的類似研究并沒有重復(fù)出相同的研究結(jié)果[21]。

Gier等[22]研究顯示，在艾塞那肽治療12周后的大鼠中，其胰腺導(dǎo)管腺擴(kuò)增，并伴隨有黏液腺化生和柱形細(xì)胞異型性，與非典型增生的胰腺上皮內(nèi)成瘤(PanIN)病變十分相似。在胰腺Kras變異(KrasG12D)的小鼠中，艾塞那肽能夠加速外分泌胰腺的破壞以及帶有黏液腺化生的慢性胰腺炎的產(chǎn)生，并且加速小鼠PanIN病變的形成。在人胰腺導(dǎo)管細(xì)胞中，艾塞那肽也能夠誘導(dǎo)促增殖信號通路的激活。PanIN病變作為一種癌前病變，早于胰腺癌的發(fā)生，并且可預(yù)測胰腺癌的發(fā)病風(fēng)險。在中年人群中，高達(dá)50%的個體存在PanIN病變，并且PanIN病變和胰腺癌組織中均可表達(dá)GLP-1受體[22-23]。上述結(jié)果提示，GLP-1受體在PanIN病變組織中的激活似乎可以增加PanIN病變進(jìn)展為胰腺癌的可能性。然而，需要注意的是，胰腺癌的發(fā)生和發(fā)展需要經(jīng)歷多個基因和表觀遺傳變異的形成[24]。雖然低度的PanIN病變會包含有基因的變異(如Kras)，但是還需要一些其他的抑癌基因和癌基因的變異來驅(qū)動PanIN病灶從低度病變向高度病變的發(fā)展并最終發(fā)展為胰腺癌[25]。因此，PanIN病變增加并不代表就會有腫瘤形成，雖然艾塞那肽能增加PanIN病變組織的增殖，但是還沒有證據(jù)顯示它能誘發(fā)基因變異和影響基因的不穩(wěn)定性。

2013年發(fā)表的第一篇在人類供體胰腺的組織病理學(xué)研究入選了7例應(yīng)用西格列汀治療和1例接受艾塞那肽治療的糖尿病患者，并且以12例應(yīng)用其他降糖藥物治療的糖尿病患者和14名非糖尿病個體作為對照組。結(jié)果顯示，GLP-1類藥物治療組的胰腺增大了40%，伴有胰腺外分泌細(xì)胞增殖比率升高，并且PanIN病變增加，這與KrasG12D小鼠模型中的研究結(jié)果相一致。此外，在這8例患者中有3例存在表達(dá)胰高血糖素的微腺瘤，1例存在表達(dá)胰高血糖素的神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤[26]。研究者據(jù)此認(rèn)為，GLP-1類藥物可能會增加胰腺腫瘤的發(fā)生率。該研究結(jié)果雖然值得加以關(guān)注，但是其仍有許多不足。一方面，該研究所用的胰腺組織是從糖尿病胰腺器官捐贈網(wǎng)得到的胰腺標(biāo)本，組間存在很大的異質(zhì)性[27]。死亡前的臨床狀況也不同，如重癥監(jiān)護(hù)病房住院治療時間長短、某些延長生命的維持治療手段等因素，已經(jīng)被證實(shí)可導(dǎo)致胰腺組織細(xì)胞的增殖和復(fù)制。另一方面，GLP-1類藥物治療組和非GLP-1類藥物治療組之間的平均年齡相差18歲，并且有幾個非GLP-1類藥物治療組的胰腺組織可能來自于1型糖尿病患者，而眾所周知1型糖尿病患者的胰腺會變小[28]。這些差異本身足以導(dǎo)致胰腺重量和PanIN病變的差異。因此，該研究存在上述無法回避的缺陷，其研究結(jié)果不能作為確定這類藥物與胰腺腫瘤之間存在因果關(guān)系的證據(jù)。未來需要設(shè)計更合理的研究，通過更大型、更具有代表性的胰腺組織標(biāo)本進(jìn)行證實(shí)或證偽。

3.2 GLP-1類藥物不會促發(fā)胰腺炎和胰腺癌 2012年，Nyborg等[29]在猴子、小鼠和大鼠這3個物種中進(jìn)行了一項(xiàng)長期的高劑量的利拉魯肽研究，所用的利拉魯肽最大劑量高于臨床最大治療劑量的60倍以上。結(jié)果顯示，無論是肉眼還是在顯微鏡下，在10只接受利拉魯肽治療87周的猴子中，其胰腺外分泌腺未見胰腺導(dǎo)管細(xì)胞增殖或化生等變化，并且對小鼠和大鼠進(jìn)行了長達(dá)兩年的干預(yù)也未發(fā)現(xiàn)胰腺炎的發(fā)生率增加。該研究首次提供了在靈長類動物中的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)，似乎是證明GLP-1類藥物不增加胰腺疾病的有力證據(jù)。然而，由于這項(xiàng)研究是在非糖尿病動物模型中進(jìn)行的，而且只進(jìn)行了常規(guī)的組織學(xué)檢查，因此還需要由獨(dú)立的胰腺病理學(xué)專家對整個胰腺組織進(jìn)行一個全面的評判[30]。

隨后，按照FDA的要求開展了兩項(xiàng)短期研究，在2型糖尿病模型Zucker糖尿病肥胖大鼠中給予高劑量的艾塞那肽或利拉魯肽治療13周，用體視學(xué)和組織病理學(xué)兩種研究方法進(jìn)一步評估GLP-1受體激動劑對胰腺外分泌腺可能存在的不利影響，實(shí)驗(yàn)結(jié)果同樣也證明了GLP-1類藥物對整個胰腺包括外分泌腺和胰腺導(dǎo)管細(xì)胞的數(shù)量和增殖都沒有影響，并且也沒有任何胰腺炎的跡象[31-32]。

3.3 GLP-1類藥物抑制胰腺炎和胰腺癌 GLP-1類藥物不僅不會誘發(fā)胰腺炎和胰腺癌，而且有研究發(fā)現(xiàn)它還能在正常、胰腺炎和胰腺癌的動物模型中發(fā)揮保護(hù)作用。2009年的一項(xiàng)研究顯示，給正常小鼠注射艾塞那肽或利拉魯肽治療1周，雖然能夠增加胰腺重量，但是卻能誘導(dǎo)一些抗炎性細(xì)胞因子的表達(dá)。對于高脂喂養(yǎng)的小鼠，給予長期的艾塞那肽治療還能降低一些促炎性細(xì)胞因子的表達(dá)[33]。該研究具有一些不足之處，如每組動物數(shù)量太少，藥物干預(yù)時間相對較短，并且沒有進(jìn)行胰腺組織學(xué)檢測等[34]。隨后的一項(xiàng)研究顯示，艾塞那肽不僅不影響正常嚙齒類動物的血漿促炎性細(xì)胞因子水平和胰腺重量，還可使蛙皮素(caerulein)誘發(fā)正常大鼠和ob/ob小鼠的實(shí)驗(yàn)性胰腺炎動物的淀粉酶和脂肪酶釋放減少，并能減輕急性炎性反應(yīng)、空泡形成、腺泡細(xì)胞壞死等胰腺炎的組織學(xué)改變[35]。近期，一項(xiàng)細(xì)胞體外研究觀察了利拉魯肽對胰腺癌細(xì)胞生長的直接作用，結(jié)果顯示利拉魯肽對人胰腺癌細(xì)胞具有抑制增殖和促進(jìn)凋亡的作用，但仍需反復(fù)驗(yàn)證和長期觀察[36]。

4 結(jié)語

對于一類新藥的安全性進(jìn)行全面評估，是一項(xiàng)任重而道遠(yuǎn)的工作。以GLP-1為基礎(chǔ)的治療藥物上市時間尚短，其不良反應(yīng)很難快速被人們充分的認(rèn)識，但是隨著相關(guān)研究的不斷深入將有助于明確GLP-1類藥物與胰腺炎及胰腺癌的相關(guān)性。目前研究中的一些問題是不容被忽視的。一方面，這些爭論者之間缺乏一個共同的研究背景，如Gier等[22]的研究主要聚焦在組織學(xué)改變和細(xì)胞機(jī)制方面的研究。而其他人卻把研究重點(diǎn)放在了不同種類的動物研究或者是一些管理數(shù)據(jù)庫所提示的不安全信號上[3,29]。另一方面，必須明確所觀察到的早期增殖或癌前病變并不能作為證據(jù)來說明最終就會發(fā)展為胰腺癌，盡管這些實(shí)驗(yàn)結(jié)果似乎說明了胰腺癌的增加是由于這些藥物引起的慢性、亞臨床的胰腺炎所導(dǎo)致，但是事實(shí)上用胰腺炎的發(fā)生風(fēng)險來解釋胰腺癌的產(chǎn)生似乎是不可能的。胰腺炎導(dǎo)致胰腺癌的過程只是出現(xiàn)于那些有遺傳背景的人群在幾十年中持續(xù)、反復(fù)發(fā)生胰腺炎之后，通過一種長期慢性的炎性刺激的形式來使癌癥的發(fā)生風(fēng)險增加，而不是一種短期的由藥物誘導(dǎo)的胰腺炎所產(chǎn)生的結(jié)果[37]。

毫無疑問，需要警惕以GLP-1為基礎(chǔ)的治療誘發(fā)胰腺炎和胰腺癌的可能性，但也需要認(rèn)識到目前這種相關(guān)性尚未得到確認(rèn)。同時，該類藥物給2型糖尿病患者帶來的益處又是毋庸置疑的，特別是對血糖控制和體重的有利影響。因此，應(yīng)在明確的機(jī)制性研究結(jié)果和充分完整的流行病學(xué)分析資料基礎(chǔ)上，提供有關(guān)這類藥物對外分泌胰腺的長期作用的更多信息。

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Glucagon-likepeptide-1-basedtherapiesandpancreaticsafety

ZhaoHejun*,HongTianpei.

*DepartmentofEndocrinology,TianjinFirstCentralHospital,Tianjin300192,China

There has been a debate over the pancreatic safety of glucagon-like peptide-1-based hypoglycemic therapies in recent years, especially about their potential to promote acute pancreatitis, cause histological changes related to chronic pancreatitis, and possibly, in the long run, induce pancreatic cancer. Clearly conflicting data exist between epidemiologic studies and basic studies, some of which cannot be ignored. Therefore, a full summary and analysis of these studies will lay the foundation for the future investigation.

Glucagon-like peptide-1; Diabetes mellitus; Pancreatitis; Pancreatic cancer

(IntJEndocrinolMetab，2015，35：319-323)

10.3760/cma.j.issn.1673-4157.2015.05.008

300192 天津市第一中心醫(yī)院內(nèi)分泌科(趙荷珺)；100191 北京大學(xué)第三醫(yī)院內(nèi)分泌科(洪天配)

2015-01-23)