核因子E2相關(guān)因子2信號通路及其在紫外線致皮膚蛋白氧化應(yīng)激損傷中的作用

江娜 朱慧蘭

核因子E2相關(guān)因子2信號通路及其在紫外線致皮膚蛋白氧化應(yīng)激損傷中的作用

江娜 朱慧蘭

紫外線照射產(chǎn)生活性氧及自由基，與皮膚光老化、皮膚癌等皮膚光損傷疾病的發(fā)生相關(guān)?；钚匝跫白杂苫粌H通過攻擊氨基酸主側(cè)鏈等方式氧化蛋白質(zhì)，而且能夠激活絲裂原活化蛋白激酶產(chǎn)生基質(zhì)金屬蛋白酶，降解皮膚結(jié)締組織中的膠原蛋白等蛋白質(zhì)，使皮膚發(fā)生光損傷。核因子E2相關(guān)因子2信號通路是細胞氧化應(yīng)激反應(yīng)的核心調(diào)控機構(gòu)，在應(yīng)激條件下，激活核因子E2相關(guān)因子2，通過調(diào)節(jié)抗氧化酶類和Ⅱ相解毒酶基因的表達，清除過多的核因子E2相關(guān)因子2和自由基，抑制基質(zhì)金屬蛋白酶的分泌，保護蛋白質(zhì)，增強機體抗氧化應(yīng)激的能力，對皮膚起到保護作用。核因子E2相關(guān)因子2信號通路及其調(diào)控機制與皮膚蛋白氧化應(yīng)激損傷間關(guān)系的深入研究，將有利于尋找蛋白氧化應(yīng)激損傷導(dǎo)致的相關(guān)皮膚光損傷疾病新的有效的治療防御措施。

紫外線；氧化性應(yīng)激；信號傳導(dǎo)；Nrf2

1 核因子（NF）E2相關(guān)因子2（Nrf2）信號通路及其調(diào)控機制

Nrf2能與NF-E2珠蛋白基因啟動子結(jié)合，是調(diào)節(jié)抗氧化應(yīng)激反應(yīng)的重要轉(zhuǎn)錄因子。Kelch樣ECH相關(guān)蛋白1（Keap1）是一種胞質(zhì)抑制蛋白，在細胞質(zhì)內(nèi)與Nrf2結(jié)合，抑制Nrf2進入細胞核。亮氨酸拉鏈轉(zhuǎn)錄因子家族有 6 個成員 NF-F2、Nrf1、Nrf2、Nrf3、Bach1和Bach2。Nrf2幾乎在所有組織中表達，Nrf2敲除小鼠的Ⅱ相解毒酶和內(nèi)源性抗氧化水平下降。近年來，一直認為，Nrf2只有6個功能域Neh1-6區(qū)，研究發(fā)現(xiàn)，Nrf2的第7個功能域Neh7，位于Neh5和Neh6區(qū)之間，包含209～316個氨基酸，是與視黃醇類受體相互作用的區(qū)域，該功能域是一潛在的藥物靶點，在腫瘤及代謝性疾病的防治中可能起作用［1］。

正常情況下，Nrf2與Keapl結(jié)合形成Nrf2-Keap1復(fù)合物，并在細胞質(zhì)中降解。Keapl的IVR結(jié)構(gòu)域中富含半胱氨酸殘基，在親電子物和氧化應(yīng)激等情況下，構(gòu)象發(fā)生改變，從而導(dǎo)致Nrf2與Keapl解離［2］，Nrf2被激活并與Keap1解離，由胞質(zhì)轉(zhuǎn)移至細胞核內(nèi)，Neh1結(jié)構(gòu)域中的bZip與sMafs蛋白形成異二聚體，識別并結(jié)合到Ⅱ相基因啟動區(qū)的抗氧化反應(yīng)元件(ARE）上，啟動其調(diào)控的Ⅱ相解毒酶，加速和調(diào)控抗氧化酶基因轉(zhuǎn)錄和表達［3-5］。ARE作為特異性DNA啟動子結(jié)合序列，主要存在于編碼Ⅱ相解毒酶和抗氧化蛋白基因的啟動子區(qū)域。ARE調(diào)控的Ⅱ相解毒酶能增強細胞對氧化應(yīng)激和親電子化學(xué)物質(zhì)的耐受性，提高細胞抗氧化應(yīng)激的能力，維持體內(nèi)氧化還原平衡［6］。因此，Nrf2-Keap1-ARE 信號通路是抗氧化應(yīng)答機制中最重要的信號通路。

蛋白激酶C（PKC）和絲裂原活化蛋白激酶（MAPK）等多種激酶途徑可能參與Nrf2的磷酸化過程。蛋白激酶C介導(dǎo)的Nrf2磷酸化可能是Nrf2核易位的關(guān)鍵因素，Nrf2磷酸化后，使得蛋白激酶對Nrf2 的降解作用減弱［7］。

生理狀態(tài)下，Bachl對Nrf2通路起抑制作用，Bach1與sMafs蛋白形成的異二聚體與ARE結(jié)合，但不具有轉(zhuǎn)錄活性。當細胞受到氧化應(yīng)激等刺激因素作用時，Bachl可與ARE解離，釋放出細胞核并降解，Nrf2從Keapl復(fù)合體中釋放后，進入細胞核與ARE結(jié)合，誘導(dǎo)Nrf2調(diào)控的下游基因表達［8］。

Nrf2的非Keap1依賴降解途徑與Neh6區(qū)相關(guān)，GSK-3能磷酸化Neh6區(qū)中的6個氨基酸，介導(dǎo)Nrf2非Keap1依賴泛素化降解作用，Rada等［9］提出了 Nrf2 的“雙重降解”機制。Chowdhry 等［10］研究發(fā)現(xiàn)，Neh6上的兩個模序 DSGIS338和 DSAPGS378與β-TrCP相互作用，其中，β-TrCP僅作用于磷酸化的DSGIS，說明GSK-3β磷酸化的位點是DSGIS而非DSAPGS，激活糖原合成酶激酶-3能夠提高對DSGIS的磷酸化。因此，降解腫瘤細胞中的Nrf2是通過非Keap1依賴的降解途徑。Keap1直接作用于p62，p62通過與Nrf2競爭性結(jié)合Keap1，抑制了Keap1介導(dǎo)的Nrf2泛素化和蛋白酶體降解，使得核內(nèi)Nrf2積累并激活其下游基因，說明p62是細胞內(nèi)源的Nrf2誘導(dǎo)劑，對調(diào)控Nrf2依賴的蛋白質(zhì)合成、自噬相關(guān)的蛋白質(zhì)降解、維持細胞內(nèi)蛋白質(zhì)合成與降解的穩(wěn)態(tài)起著重要的作用［11］。

DeNicola等［12］首次報道，在 Nrf2 或 Keap1 未發(fā)生突變的情況下，K-Ras、B-Raf和Myc等原癌基因也可通過Mek-Erk-Jun信號通路激活Nrf2轉(zhuǎn)錄，增強Nrf2蛋白質(zhì)穩(wěn)定性，從而激活Nrf2的抗氧化程序，清除活性氧（ROS），使細胞內(nèi)環(huán)境還原性增加。原癌基因能持續(xù)上調(diào)Nrf2基因轉(zhuǎn)錄是抗氧化程序激活的一個新機制。

2 蛋白氧化應(yīng)激損傷及其機制

蛋白氧化是指蛋白質(zhì)由ROS直接誘導(dǎo)或經(jīng)與氧化應(yīng)激生成的副產(chǎn)物反應(yīng)而間接誘導(dǎo)發(fā)生的共價改變。正常生理情況下，ROS在生物體內(nèi)的生成與清除處于動態(tài)平衡狀態(tài)，當各種因素使得這一平衡被打破，導(dǎo)致ROS濃度超過生理限度從而損傷生物大分子，蛋白質(zhì)是ROS作用的主要目標。ROS主要氧化蛋白質(zhì)的主鏈和側(cè)鏈。賴氨酸和精氨酸等脂肪族氨基酸的側(cè)鏈通過大量烷氧自由基和過氧自由基反應(yīng)形成蛋白質(zhì)的羰基衍生物，蛋白質(zhì)的羰基及其衍生物已作為由ROS介導(dǎo)的重要的蛋白質(zhì)氧化標志物。芳香族與雜環(huán)氨基酸的芳香環(huán)或雜環(huán)是自由基主要攻擊的位點，經(jīng)ROS的作用后，這些芳香環(huán)或雜環(huán)被氧化甚至斷裂。半胱氨酸和蛋氨酸對ROS極其敏感，但由于生物體系中含有二硫化物還原酶和蛋氨酸還原酶，被氧化損傷的半胱氨酸和蛋氨酸得以修復(fù)。

ROS對蛋白質(zhì)的主要作用包括修飾氨基酸殘基，導(dǎo)致蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)和構(gòu)象及免疫原性改變，造成肽鍵斷裂，形成蛋白質(zhì)的交聯(lián)聚合物等。ROS所致蛋白質(zhì)肽鏈斷裂方式有兩種：肽鏈水解和從碳原子處直接斷裂。ROS攻擊碳原子上的氫是肽鏈直接斷裂的方式，而肽鍵水解常發(fā)生在脯氨酸。酪氨酸形成的二酪氨酸，半胱氨酸氧化形成的二硫鍵均可形成蛋白質(zhì)的交聯(lián)。脂質(zhì)過氧化產(chǎn)生的丙二醛與蛋白質(zhì)氨基酸殘基反應(yīng)生成的烯胺，也可以形成蛋白質(zhì)交聯(lián)。蛋白質(zhì)經(jīng)氧化后熱力學(xué)結(jié)構(gòu)變得不穩(wěn)定，部分三級結(jié)構(gòu)打開，失去原有構(gòu)象［13］。

3 紫外線致皮膚蛋白氧化應(yīng)激損傷的機制

紫外線可以干擾細胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)過程，產(chǎn)生過量的ROS，一旦ROS生成的量超過機體抗氧化系統(tǒng)的清除能力時，氧化應(yīng)激便會發(fā)生，這與皮膚曬傷、色素沉著，光老化和皮膚癌密切相關(guān)。紫外線按波長分為短波紫外線（UVC，100～290 nm），中波紫外線（UVB，290～320 nm），長波紫外線（UVA，320～400 nm）。波長較短的UVC幾乎全部被臭氧層吸收，不能到達地面。大部分UVB被表皮吸收，少量透過真皮可達基底層，引起細胞的功能改變；而UVA大部分能透過真皮，少量透過真皮深達皮下組織，產(chǎn)生氧自由基，從而導(dǎo)致成纖維細胞損傷，同時使皮膚的免疫功能受損。

紫外線照射后局部皮膚中開始出現(xiàn)白細胞浸潤，這些白細胞能產(chǎn)生大量的ROS。經(jīng)紫外線反復(fù)照射后，皮膚細胞中的線粒體受損，導(dǎo)致電子傳遞和氧化磷酸化功能缺陷，皮膚細胞中開始出現(xiàn)過量的ROS。皮膚結(jié)締組織中，膠原蛋白的氨基酸組成恰巧含有大量的甘氨酸、賴氨酸、脯氨酸和羥脯氨酸，這些氨基酸屬于脂肪族氨基酸和雜環(huán)氨基酸，脂肪族氨基酸的側(cè)鏈和雜環(huán)氨基酸的雜環(huán)正是ROS和自由基攻擊位點。ROS作為第二信使，參與紫外線照射后的細胞內(nèi)信號傳導(dǎo)過程，增強膜表面磷酸化，激活MAPK產(chǎn)生基質(zhì)金屬蛋白酶（MMP）。MMP能夠特異性的降解皮膚結(jié)締組織中蛋白質(zhì)，如膠原酶（MMP-1）能將纖維狀膠原劈裂，降解Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ型膠原；明膠酶（MMP-2）可降Ⅳ型膠原、變性膠原和彈性蛋白；蛋白多糖酶（MMP-3）能降解Ⅴ、Ⅹ型膠原、蛋白多糖、纖連蛋白及變性膠原等。過多的MMP使得皮膚組織中的膠原蛋白與彈性蛋白降解，膠原合成減少，促進膠原蛋白交聯(lián)聚合，最終導(dǎo)致皮膚真皮層中的膠原蛋白和彈性蛋白減少，彈性纖維降解，皮膚失去彈性，出現(xiàn)皺紋，皮膚干燥松弛，發(fā)生皮膚光老化。研究顯示，成纖維細胞雖位于真皮層卻更易發(fā)生氧化損傷［14］，而成纖維細胞正是合成膠原和彈性纖維的主要場所。過量的ROS還可以損傷線粒體DNA，引起DNA突變，激活原癌基因，導(dǎo)致皮膚腫瘤的發(fā)生。

4 Nrf2信號通路在紫外線致皮膚蛋白氧化應(yīng)激損傷中的作用

在生理條件下，Nrf2在細胞質(zhì)中與Keap1結(jié)合而被抑制，而當紫外線照射發(fā)生氧化應(yīng)激或產(chǎn)生過量ROS時，半胱氨酸在Keap1中的殘留量會增加，導(dǎo)致Keap1活性變?nèi)?，Nrf2和Keap1解離，Nrf2進入細胞核，與sMafs蛋白形成異源二聚體，并和ARE連接在一起。ARE激活后啟動轉(zhuǎn)錄抗氧化基因，調(diào)控抗氧化酶、Ⅱ相解毒酶。Nrf2與ARE相互作用調(diào)節(jié)編碼的下游抗氧化酶以及Ⅱ相解毒酶主要有細胞內(nèi)氧化還原平衡蛋白類和Ⅱ相解毒酶類，前者的主要功能是保持細胞內(nèi)谷胱甘肽和硫氧還蛋白水平，減少ROS的產(chǎn)生，如γ-谷氨酰半胱氨酸合成酶、谷胱甘肽過氧化物酶、硫氧還蛋白、硫氧還蛋白還原酶、過氧化物酶基因、血紅蛋白加氧酶-1。后者的功能是將外源物質(zhì)轉(zhuǎn)化為毒性較小的形式，以及催化共軛反應(yīng)引起外源物質(zhì)的溶解，使其更易排出，包括谷胱甘肽S轉(zhuǎn)移酶、NAD（P）H醌氧化還原酶-1、UPD-葡糖醛酸基轉(zhuǎn)移酶［15］。

抗氧化酶類作為 Nrf2信號通路的主要調(diào)節(jié)蛋白，是維持機體氧化還原平衡的重要因素，通過催化自由基轉(zhuǎn)化為無毒物質(zhì)和增加其水溶性從而利于自由基排除來發(fā)揮作用［16］。血紅蛋白加氧酶-1是血紅蛋白降解的限速酶，生理條件下，Bach1結(jié)合ARE抑制血紅蛋白加氧酶-1的轉(zhuǎn)錄，當氧化應(yīng)激發(fā)生時，Nrf2從胞質(zhì)轉(zhuǎn)移至核內(nèi)并能與ARE區(qū)相結(jié)合，啟動血紅蛋白加氧酶-1的表達［17］，而血紅蛋白加氧酶-1則能抑制MMP的生成，清除ROS產(chǎn)生的自由基，從而避免蛋白質(zhì)遭到自由基的氧化。

Nrf2激活劑通過激活Nrf2依賴的基因表達，在應(yīng)激條件下對皮膚起到保護作用。表沒食子兒茶素沒食子酸酯為綠茶提取物，作為目前研究最多的Nrf2激活劑之一，對皮膚的抗氧化作用主要表現(xiàn)在減少紫外線誘導(dǎo)的自由基生產(chǎn)，減少炎癥和刺激，可以促進表皮的分化。表沒食子兒茶素沒食子酸酯能減輕紫外線導(dǎo)致的紅斑，能抑制UVB誘導(dǎo)的皮膚中白細胞浸潤及隨后產(chǎn)生的ROS［18］。同時，表沒食子兒茶素沒食子酸酯可以明顯抑制蛋白多糖酶的產(chǎn)生［19］，減少膠原蛋白的降解，使皮膚厚度和表皮水分損失明顯減輕［20］，對防治皮膚光老化可能有一定作用。Nrf2激活劑姜黃素可激活Nrf2-Keap1系統(tǒng)并能誘導(dǎo)谷胱甘肽等表達量增加［21］。姜黃素能明顯抑制由UVB誘導(dǎo)產(chǎn)生的膠原酶和蛋白多糖酶［22］，但該實驗并未表明使用姜黃素可以保護皮膚組織中的膠原蛋白、彈性蛋白等蛋白質(zhì)避免受到紫外線照射的損傷，這也提供了一個新的研究方向。白藜蘆醇可以抑制MMP的生成［23］，保護膠原蛋白避免受到紫外線照射后降解。原花青素清除氧自由基的能力也較強，對蛋白質(zhì)氧化損傷有保護作用，但在皮膚上的應(yīng)用尚待研究。

5 結(jié)語

紫外線是引起皮膚急慢性損傷和皮膚癌癥的主要因素，紫外線照射可以引起多條信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路異常。蛋白質(zhì)作為生物體組成所必需的物質(zhì)，參與細胞構(gòu)成，對機體生命活動十分重要。紫外線照射產(chǎn)生ROS，而ROS產(chǎn)生過量的自由基使得蛋白質(zhì)氧化發(fā)生蛋白氧化應(yīng)激，Nrf2被激活，并通過調(diào)節(jié)抗氧化酶類和Ⅱ相解毒酶基因的表達，清除過多的自由基，保護蛋白質(zhì)，增強機體抗氧化應(yīng)激的能力。因此，研究Nrf2信號通路及其調(diào)控機制與蛋白氧化應(yīng)激損傷的關(guān)聯(lián)機制，能為蛋白氧化應(yīng)激損傷導(dǎo)致的相關(guān)皮膚病研究帶來新的方向。

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Nuclear factor-E2-related factor 2 signaling pathway and its role in oxidative protein damage caused by ultraviolet in skin

Jiang Na,Zhu Huilan.Guangzhou Institute of Dermatology,Guangzhou 510095,China Corresponding author:Zhu Huilan,Email:zhlhuilan@126.com

Ultraviolet（UV） radiation can induce the production of reactive oxygen species （ROS） and free radicals that are implicated in photodamage-related diseases such as skin photoaging and skin cancer.ROS and free radicals not only can oxidize proteins through attacking amino acid main and side chains,but also can activate the mitogen-activated protein kinase to produce matrix metalloproteinase （MMP） followed by the degradation of proteins such as collagen protein in cutaneous connective tissue,and finally lead to skin photodamage.Nuclear factor-E2-related factor 2 （Nrf2） signaling pathway is a key regulator of cellular response to oxidative stress.Under oxidative stress,Nrf2 is activated,and then removes excessive Nrf2 and free radicals by regulating the expressions of antioxidases and phaseⅡdetoxifying enzyme,protect proteins by inhibiting the secretion of MMP,and finally protect skin from damage by enhancing the ability against oxidative stress.Therefore,to learn the Nrf2 signaling pathway,its regulation mechanism and relationship with oxidative protein damage in skin may offer new directions for the treatment of photodamage-related skin diseases caused by oxidative protein damage.

Ultraviolet rays;Oxidative stress;Signal transduction;Nrf2

10.3760/cma.j.issn.1673-4173.2015.01.018

廣東省自然科學(xué)基金面上項目（S2011010005956）；廣東省醫(yī)學(xué)科研基金（A2014592）；廣州市醫(yī)藥衛(wèi)生科技項目（2013A011131）

510095廣州市皮膚病防治所（江娜、朱慧蘭）；廣州醫(yī)科大學(xué)（江娜）

朱慧蘭，Email:zhlhuilan@126.com

本文主要縮寫：Nrf2：核因子E2相關(guān)因子2，Keap1：Kelch樣ECH相關(guān)蛋白1，ARE：抗氧化反應(yīng)元件，PKC：蛋白激酶C，MAPK：絲裂原活化蛋白激酶，ROS：活性氧，MMP：基質(zhì)金屬蛋白酶

2014-01-28）