自身炎癥綜合征的研究進(jìn)展

孫婧 弓娟琴

自身炎癥綜合征的研究進(jìn)展

孫婧 弓娟琴

自身炎癥綜合征是一組遺傳性復(fù)發(fā)性非侵襲性炎癥性疾病，臨床特點(diǎn)為反復(fù)發(fā)熱、關(guān)節(jié)痛及皮疹，但無自身抗體及反應(yīng)性T淋巴細(xì)胞增多。目前研究認(rèn)為，常染色體基因突變是該類疾病發(fā)病的主要原因，由其引發(fā)細(xì)胞因子和炎癥信號(hào)的異常導(dǎo)致一系列自身炎癥反應(yīng)的發(fā)生。雖然對(duì)該類疾病目前尚缺乏理想的診療方法，但免疫抑制劑及生物制劑已取得了一定療效。

診斷；臨床方案；自身炎癥綜合征

自身炎癥綜合征（auto-inflammatory syndrome），又稱自身炎癥發(fā)熱綜合征、遺傳性周期發(fā)熱綜合征，是一組遺傳性復(fù)發(fā)性非侵襲性炎癥性疾病，特點(diǎn)為炎癥性反應(yīng)物質(zhì)升高，但無自身抗體及自身反應(yīng)性T淋巴細(xì)胞增多［1］。臨床上多表現(xiàn)為反復(fù)發(fā)作的發(fā)熱、關(guān)節(jié)痛、皮疹、關(guān)節(jié)炎等癥狀［2］。主要包括以下9種疾病：①腫瘤壞死因子受體相關(guān)周期性發(fā)熱綜合征（TRAPS）；②家族性地中海發(fā)熱（FMF）；③高IgD周期性發(fā)熱綜合征（HIDS）；④Blau綜合征；⑤Muckle-Wells綜合征；⑥家族性冷自身炎癥綜合征/家族性冷蕁麻疹綜合征；⑦新生兒多系統(tǒng)炎癥性疾病/慢性嬰兒神經(jīng)皮膚關(guān)節(jié)綜合征；⑧化膿性無菌性關(guān)節(jié)炎伴壞疽性膿皮病和痤瘡綜合征；⑨慢性復(fù)發(fā)性多灶性骨髓炎/Majeed綜合征。其中⑤、⑥、⑦又被合稱為相關(guān)自身炎癥綜合征（CIAS1）或相關(guān)周期熱綜合征（CAPS）［1］。

1 病因及發(fā)病機(jī)制

1.1 FMF：是最常見的自身炎癥綜合征，由Janeway和Mosenthal于1908年首次報(bào)道，因大多數(shù)病例在地中海地區(qū)，命名為“家族性地中海熱”，1997年法國FMF研究聯(lián)盟發(fā)現(xiàn)并證實(shí)，該疾病是一種常染色體隱性遺傳病，由位于16號(hào)染色體短臂（16p13.3）上的致病基因MEFV發(fā)生錯(cuò)義突發(fā)所致［3］。該基因編碼的pyrin蛋白的N端有一稱為pyrin的結(jié)構(gòu)域，是參與細(xì)胞凋亡的4個(gè)結(jié)構(gòu)域之一（死亡結(jié)構(gòu)域DD、死亡效應(yīng)結(jié)構(gòu)域DED、caspase激活和募集結(jié)構(gòu)域CARD），該系統(tǒng)中有一個(gè)重要蛋白稱為ASC蛋白，該蛋白既有pyrin結(jié)構(gòu)域又有CARD結(jié)構(gòu)域，當(dāng)炎癥刺激時(shí)，ASC通過胱冬酶原1與CARD的相互作用，導(dǎo)致白細(xì)胞介素（IL）1β和細(xì)胞凋亡抑制因子的產(chǎn)生。pyrin也可通過胱冬酶原1與CARD競爭性結(jié)合ASC，從而抑制產(chǎn)生IL-1β并允許正常的細(xì)胞凋亡。由于FMF患者pyrin有缺陷，不能與ASC很好的結(jié)合，導(dǎo)致IL-1β及細(xì)胞凋亡抑制因子的產(chǎn)生，臨床上出現(xiàn)漿膜炎、滑膜炎等全身炎癥反應(yīng)［4］。

1.2 TRAPS：是一種常染色體顯性遺傳病。1999年McDermott等發(fā)現(xiàn)該疾病由位于12p13.3染色體上編碼p55的腫瘤壞死因子受體（TNFR1）基因TNFRSF1A突變所致，因此將其命名為TRAPS［5］。Turner等［6］提出TRAPS可能的3種發(fā)病機(jī)制。一是“受體脫落假說”，通常脫落的TNFRl可抑制TNF的作用，TNFRl基因突變則引起結(jié)合在細(xì)胞膜上的TNFRl清除障礙，致使血清中脫落的TNFR1水平下降，對(duì)TNF的抑制作用減弱，進(jìn)一步導(dǎo)致持續(xù)性的炎癥反應(yīng)。二是配體獨(dú)立信號(hào)假說，研究表明，雜合子T50M和C33Y突變可導(dǎo)致細(xì)胞表面TNFR1信號(hào)直接激活核因子（NF）κB，或通過絲裂原活化蛋白激酶（MAPK）途徑引起下游的級(jí)聯(lián)炎癥反應(yīng)。三是細(xì)胞內(nèi)受體轉(zhuǎn)運(yùn)缺陷假說，C73R突變常導(dǎo)致TNFR1持續(xù)存在于高爾基體儲(chǔ)存池中，誘導(dǎo)細(xì)胞內(nèi)的促炎癥細(xì)胞因子的產(chǎn)生引發(fā)炎癥反應(yīng)。

1.3 HIDS：是一種以周期性發(fā)熱為特點(diǎn)的常染色體隱性遺傳病。1984年由van der Meer等［7］發(fā)現(xiàn)于荷蘭一個(gè)家族，臨床上有類似FMF的癥狀，但伴有血清IgD升高，故將其命名為HIDS。1999年發(fā)現(xiàn)位于染色體12q24上編碼甲羥戊酸激酶的基因突變導(dǎo)致了該病，最常見的突變點(diǎn)位于V3371，此處的纈氨酸被異亮氨酸取代，導(dǎo)致重組的人甲羥戊酸激酶的穩(wěn)定性和催化活性下降。致使甲羥戊酸聚集以及類異戊二烯減少引起IL-lβ分泌增加，導(dǎo)致過度炎癥反應(yīng)的發(fā)生。Chen等［8］的研究表明，血清中的高IgD通過與嗜堿性粒細(xì)胞和肥大細(xì)胞結(jié)合，誘導(dǎo)產(chǎn)生IL-4、IL-3等細(xì)胞活化因子，也可誘導(dǎo)產(chǎn)生C反應(yīng)蛋白等炎癥介質(zhì)導(dǎo)致炎癥反應(yīng)的發(fā)生。研究推測，突變可能通過改變抗原提呈細(xì)胞表面的B7糖蛋白而影響免疫反應(yīng)及免疫抑制的平衡導(dǎo)致反復(fù)的炎癥反應(yīng)［9］。

1.4 Blau綜合征：是一種常染色體顯性遺傳的系統(tǒng)性肉芽腫病。由位于16號(hào)染色染色體上的（16q12）CARD基因突變所致。CARD基因編碼NOD2，表達(dá)于單核細(xì)胞的細(xì)胞質(zhì)中，有3個(gè)結(jié)構(gòu)域組成，CARD、NOD和LRR。NOD2識(shí)別革蘭陰性菌胞壁酰二肽和陽性細(xì)菌細(xì)胞壁的肽聚糖，通過CARD分子與RICK相互作用，導(dǎo)致核轉(zhuǎn)錄因子NF-κB活化。推測CARD基因突變?yōu)橐环N功能獲得性突變，NOD2異常表達(dá)可導(dǎo)致NF-κB活化域值降低，輕度刺激或無刺激即可導(dǎo)致NF-κB活化，從而抑制細(xì)胞凋亡，導(dǎo)致炎癥反應(yīng)持續(xù)存在［10］。

1.5 CIAS1：包括 Muckle-Wells綜合征、家族性冷自身炎癥綜合征及慢性嬰兒神經(jīng)皮膚關(guān)節(jié)綜合征，均為常染色體顯性遺傳。2001年發(fā)現(xiàn)在1q44染色體上編碼Cryopyrin的基因CIAS1與家族性冷自身炎癥綜合征和Muckle-Wells綜合征相關(guān)，故命名為Cryopyrin相關(guān)周期熱綜合征［11］。Cryopyrin識(shí)別細(xì)菌RNA后可激活I(lǐng)L-1β，并通過Toll樣受體介導(dǎo)促進(jìn)IL-18分泌，發(fā)揮抗病毒和抗腫瘤作用。CIAS1基因突變可導(dǎo)致Cryopyrin蛋白的NOD結(jié)構(gòu)域異常，進(jìn)而引起IL-1β和IL-18的分泌增加，導(dǎo)致臨床上出現(xiàn)周期性發(fā)熱的特點(diǎn)［12］。Cryopyrin也可通過caspase-1活化介導(dǎo)IL-1的釋放，CIAS基因突變導(dǎo)致caspase-1的過度激活介導(dǎo)IL-1的持續(xù)釋放，同時(shí)也可通過NF-κBT 途徑產(chǎn)生過多的 IL-6［13］。

1.6 化膿性無菌性關(guān)節(jié)炎伴壞疽性膿皮病和痤瘡綜合征：是一種罕見的常染色體顯性遺傳病，由編碼CD2結(jié)合蛋白的PSTPIP-l（脯氨酸/絲氨酸/蘇氨酸磷脂酶反應(yīng)蛋白1）基因突變引起。PSTPIP-1是細(xì)胞骨架相關(guān)蛋白適配器，主要調(diào)節(jié)T細(xì)胞的活化和IL-1β的分泌，目前認(rèn)為，突變導(dǎo)致編碼的PSTPIP-1蛋白的構(gòu)改變，破壞其與PEST磷酸酶結(jié)合，導(dǎo)致突變蛋白過度磷酸化，進(jìn)而與pyrin的親和力增加，觸發(fā)ASC聚集和caspase-1活化，產(chǎn)生大量的IL-1β引發(fā)炎癥反應(yīng)［14］。

1.7 慢性復(fù)發(fā)性多灶性骨髓炎/Majeed綜合征：是一種常染色體隱性遺傳病。目前認(rèn)為，本病為LPIN2（脂質(zhì)2）基因突變所致。LPIN基因主要編碼Lipin2蛋白，主要表達(dá)于中性粒細(xì)胞和骨髓細(xì)胞，在脂質(zhì)代謝中起磷酸酶的作用，推測其可能參與有絲分裂及促進(jìn)中性粒細(xì)胞凋亡。Lipin2蛋白表達(dá)異?；蛉笔Э蓴_亂天然免疫，導(dǎo)致異常炎癥反應(yīng)及細(xì)胞生成異常，也可能對(duì)單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞誘導(dǎo)的促炎癥信號(hào)傳導(dǎo)起負(fù)性調(diào)節(jié)作用［15］。

2 臨床表現(xiàn)、診斷及治療

2.1 FMF:最常見的臨床表現(xiàn)為反復(fù)發(fā)作的間斷發(fā)熱、腹膜炎、關(guān)節(jié)炎、肌痛、皮疹等癥。丹毒樣紅斑是皮膚損害的特征性表現(xiàn)，臨床表現(xiàn)為邊境清楚的紅斑，局部皮溫升高、腫脹、有觸痛，皮損多發(fā)生于單側(cè)下肢，常位于膝關(guān)節(jié)和踝關(guān)節(jié)之間，因伴有腫脹和壓痛，常被誤診為蜂窩織炎，但抗生素治療無效。3%～11%的患者可出現(xiàn)過敏性紫癜。淀粉樣變性多發(fā)生在未經(jīng)治療的患者，且多為AA型（蛋白源性淀粉樣物質(zhì)）。

一項(xiàng)對(duì)土耳其170例患者和141例健康兒童的研究結(jié)果顯示，發(fā)熱（體溫38℃）、腹痛、胸痛、關(guān)節(jié)炎家族史，5項(xiàng)標(biāo)準(zhǔn)中至少存在2項(xiàng)，則可診斷為FMF。目前公認(rèn)的治療FMF的首選藥物為秋水仙堿，＞ 12歲的患者秋水仙堿劑量為每日1.0～2.4 mg，分1～2次服用，長期應(yīng)用可減緩腎淀粉樣變的進(jìn)展和腎小球的不可逆性損害。間斷發(fā)熱可采用非甾體抗炎藥控制癥狀。難治性FMF及不能耐受秋水仙堿治療的患者可選用長效IL-1抑制劑［16］。其他治療方案包括α干擾素、沙利度胺及腫瘤壞死因子抑制劑等［17］。

2.2 TRAPS:臨床表現(xiàn)為反復(fù)發(fā)作的發(fā)熱、肌痛、皮疹、關(guān)節(jié)痛、腹痛和結(jié)膜炎，最常見和最顯著的皮膚表現(xiàn)是離心性痛性游走性紅斑，可與肌痛受累域重疊。紅斑常累及一個(gè)區(qū)域，局部皮溫高，壓之褪色，大小約1～28 cm，偶爾可累及兩個(gè)區(qū)域［18］。極少部分患者有蕁麻疹、全身性紅色斑塊和斑點(diǎn)等。最為嚴(yán)重的并發(fā)癥為繼發(fā)性淀粉樣變性，其中腎臟淀粉樣變最為常見，蛋白尿是最早的癥狀［19］。

目前推薦的治療方案為潑尼松每日1 mg/kg晨起頓服，7～10 d后逐漸減量，同時(shí)服用非甾體抗炎藥減輕癥狀。依那西普25 mg皮下注射，每周2次，可減少TRAPS的發(fā)作頻率和發(fā)作時(shí)間，同時(shí)減少糖皮質(zhì)激素的用量及不良反應(yīng)。IL-1受體拮抗劑阿娜白滯素（anakinra）100 mg/d皮下注射已證實(shí)對(duì)急性發(fā)作期及預(yù)防淀粉樣變有效［20］。

2.3 HIDS:臨床表現(xiàn)為全身淋巴結(jié)腫大、腹部不適、多關(guān)節(jié)疼痛、口腔潰瘍或皮疹、血清IgD及IgA升高等［18］。皮膚表現(xiàn)呈多形性，可見紅斑、丘疹、風(fēng)團(tuán)、紅色結(jié)節(jié)，部分患者可出現(xiàn)紫癜，小部分患者在口腔和外陰可有痛性阿弗他潰瘍。皮損組織病理檢查提示血管炎改變。典型的HIDS患者，尿中的甲羥戊酸在發(fā)作時(shí)可輕度升高。

HIDS的診斷主要基于臨床表現(xiàn)、高血清IgD濃度、甲羥戊酸激酶低活性及甲羥戊酸激酶基因分析。該病目前尚無有效的療法。辛伐他汀通過減少HMG-CoA還原酶抑制甲羥戊酸的生成及炎癥反應(yīng)，但在國際多中心研究的103例患者中，采用辛伐他汀治療的18例患者中12例無效［21］。IL-1拮抗劑（阿娜白滯素100 mg/d或每天1 mg/kg皮下注射）和TNF-α抑制劑（依那西普25 mg，1周2次，皮下注射）可改善癥狀，但有加劇急性發(fā)作期癥狀和延長發(fā)作時(shí)間的風(fēng)險(xiǎn)［12］。

2.4 Blau綜合征:主要表現(xiàn)為累及關(guān)節(jié)、皮膚和葡萄膜的非干酪樣肉芽腫性炎癥（關(guān)節(jié)炎、皮膚炎和葡萄膜炎三聯(lián)）。皮疹通常為首發(fā)癥狀，臨床表現(xiàn)為苔蘚樣棕紅色的丘疹、結(jié)節(jié)，常位于軀干或四肢，皮損可融合，反復(fù)發(fā)作易形成瘢痕［22］。魚鱗病樣的皮疹見于90%的患者。部分患者有口腔炎癥改變。未經(jīng)治療的患者可產(chǎn)生嚴(yán)重的視力障礙和關(guān)節(jié)畸形［23］。

由于Blau綜合征的發(fā)病率較低，目前尚無治療這種疾病的臨床對(duì)照研究。長期的免疫抑制劑治療，如甲氨蝶呤、硫唑嘌呤、霉酚酸酯等可防止眼部及關(guān)節(jié)的永久性損傷。聯(lián)合應(yīng)用糖皮質(zhì)激素，應(yīng)從大劑量潑尼松龍開始（1 mg/kg），以獲得較好的療效。非甾體抗炎藥可用于輕型患者以控制臨床癥狀。亦有應(yīng)用TNF抑制劑及IL-1拮抗劑（依那西普、英夫利西單抗和阿娜白滯素）治療該病的報(bào)道［12］。

2.5 家族性冷自身炎癥綜合征:常在暴露于較冷的環(huán)境時(shí)觸發(fā)（93%），最常見的為蕁麻疹（100%），其次為關(guān)節(jié)痛（96%）。特點(diǎn)是患者在遇冷后1～2 h內(nèi)出現(xiàn)發(fā)熱、關(guān)節(jié)腫痛和蕁麻疹，常于24 h內(nèi)癥狀消失。亦有極少數(shù)患者僅以反復(fù)發(fā)熱為唯一臨床表現(xiàn)。治療主要以預(yù)防為主，保暖、避免感冒，急性期注意臥床休息，糖皮質(zhì)激素及長期的IL-1拮抗劑治療有效［12］。

2.6 Muckle-Wells綜合征:臨床表現(xiàn)以蕁麻疹、進(jìn)行性感音性耳聾和淀粉樣變?yōu)橹饕攸c(diǎn)。青春期開始出現(xiàn)感覺神經(jīng)聽力喪失，逐漸發(fā)展至耳聾。典型的皮膚表現(xiàn)為蕁麻疹，部分患者有口腔、外陰潰瘍、魚鱗病等。目前的治療主要是對(duì)癥處理和IL-1拮抗劑（阿娜白滯素100 mg/d，皮下注射）。

2.7 新生兒多系統(tǒng)炎癥性疾?。夯颊叱錾蠹闯霈F(xiàn)皮疹、慢性腦膜炎和關(guān)節(jié)炎三聯(lián)征。反復(fù)低熱，所有患者均有皮疹，為無瘙癢性蕁麻疹［8］。治療主要為阿娜白滯素100 mg/d皮下注射，每日1次。采用糖皮質(zhì)激素、依那西普、沙利度胺或抗IL-6受體的單克隆抗體治療亦可減緩病情發(fā)展。

2.8 化膿性無菌性關(guān)節(jié)炎伴壞疽性膿皮病和痤瘡綜合征：臨床表現(xiàn)為化膿性無菌性關(guān)節(jié)炎、囊腫性痤瘡和壞疽性膿皮病。常在幼兒期起病，表現(xiàn)為自限性化膿性關(guān)節(jié)炎。皮膚癥狀多在l0～20歲時(shí)出現(xiàn)，表現(xiàn)為反復(fù)發(fā)作的侵襲性潰瘍性損害，多累及下肢。皮膚和關(guān)節(jié)組織培養(yǎng)通常無菌。該病治療目前仍具有挑戰(zhàn)性，關(guān)節(jié)炎發(fā)作時(shí)對(duì)癥治療。糖皮質(zhì)激素、沙利度胺、環(huán)孢素、他克莫司也可用于治療該病，但療效甚微。有報(bào)道部分病例應(yīng)用依那西普、英夫利西單抗及阿娜白滯素有良好療效［14］。

2.9 慢性復(fù)發(fā)性多灶性骨髓炎：是一種好發(fā)于兒童和青少年的自身炎癥性骨病，常伴有反復(fù)發(fā)熱，可表現(xiàn)為伴或不伴局部紅腫的骨痛。其他受累器官包括皮膚、眼睛、胃腸道系統(tǒng)。皮膚表現(xiàn)為炎癥性皮膚?。⊿weet綜合征、慢性膿皰病、慢性彌漫性嗜中性皮病等）及銀屑病皮損。診斷主要是排除性診斷，治療為經(jīng)驗(yàn)性治療。非甾體抗炎藥常作為一線用藥，其次是糖皮質(zhì)激素、柳氮吡啶、甲氨蝶呤、抗TNF制劑（通常是依那西普或英夫利西單抗）及雙膦酸鹽（通常是帕米膦酸二鈉）［24］。生物制劑對(duì)耐藥病例有一定療效，有報(bào)道阿那白滯素療效顯著［25］。

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Autoinflammatory syndrome

Sun Jing，Gong Juanqin.Institute of Dermatology,Chinese Academy of Medical Sciences and Peking Union Medical College,Nanjing 210042,China

Gong Juanqin,Email:juanqingong@aliyun.com

Autoinflammatory p title= pag numbe ofhereditary,recurrentand non-invasive inflammatory diseases characterized by recurrent fever,arthralgia and rashes without the increase of autoantibodies and reactive T lymphocytes.At present,it is considered that the major cause of these diseases is autosomal gene mutations,which may induce abnormalities in cytokines and inflammatory signals followed by a series of autoinflammatory responses.Although no ideal therapy is available,immunosuppressants and biological agents have shown some efficacy.

Diagnosis;Clinical protocols;Autoinflammatory syndrome

10.3760/cma.j.issn.1673-4173.2015.01.014

210042南京，中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院皮膚病研究所

弓娟琴，Email:juanqingong@aliyun.com

本文主要縮寫：TRAPS：腫瘤壞死因子受體相關(guān)周期性發(fā)熱綜合征，F(xiàn)MF：家族性地中海發(fā)熱，HIDS：高IgD周期性發(fā)熱綜合征，CIAS1：相關(guān)自身炎癥綜合征，CAPS：相關(guān)周期熱綜合征，IL：白細(xì)胞介素，TNFR1：腫瘤壞死因子受體，NF：核因子，MAPK：絲裂原活化蛋白激酶

2014-04-09）