銀屑病免疫學(xué)的研究進(jìn)展

陳文娟 史玉玲

銀屑病免疫學(xué)的研究進(jìn)展

陳文娟 史玉玲

銀屑病是一種基因、環(huán)境、精神心理等多種體內(nèi)外因素導(dǎo)致的慢性炎癥性皮膚病，各種免疫細(xì)胞特別是各型CD4+輔助性T細(xì)胞及其分泌的細(xì)胞因子形成復(fù)雜的調(diào)控網(wǎng)絡(luò)，調(diào)節(jié)銀屑病的發(fā)病及轉(zhuǎn)歸，如IL-23/Th17軸、IL-4/Th2軸等信號通路?？乖岢始?xì)胞、自然殺傷細(xì)胞等介導(dǎo)的固有免疫和T細(xì)胞介導(dǎo)的獲得性免疫是維持免疫穩(wěn)態(tài)的基礎(chǔ)，綜合銀屑病相關(guān)的免疫細(xì)胞、獲得性免疫細(xì)胞及其信號傳導(dǎo)的最新研究成果，進(jìn)一步闡述銀屑病的免疫學(xué)發(fā)病機(jī)制。

銀屑?。幻庖邔W(xué)；細(xì)胞因子類

目前對于銀屑病病理過程的研究發(fā)現(xiàn)，銀屑病主要是由外來病原體（如乙型溶血性鏈球菌）和內(nèi)在抗原等多種因素引起的免疫反應(yīng)失調(diào)及其與角質(zhì)形成細(xì)胞的相互作用，導(dǎo)致以皮膚為主要損害靶器官的自身免疫性疾病［1］。近年來人類基因組的研究取得重大進(jìn)展推動了銀屑病相關(guān)基因?qū)W的研究，并確定了多個銀屑病相關(guān)的基因位點，同時單核苷酸多態(tài)性研究、基因甲基化等表觀遺傳方面的發(fā)展也為發(fā)現(xiàn)銀屑病的致病原因作出重要貢獻(xiàn)。因此，銀屑病是一種基因、環(huán)境、精神心理因素等多種因素相互作用誘發(fā)的，以免疫紊亂為特征的疾病。概述參與銀屑病發(fā)生、發(fā)展的幾種免疫細(xì)胞如單核細(xì)胞、CD4T細(xì)胞、自然殺傷細(xì)胞（NK細(xì)胞）等及其分泌的細(xì)胞因子、調(diào)控分子等免疫學(xué)的發(fā)病機(jī)制。

1 免疫細(xì)胞在銀屑病中的作用

抗原提呈細(xì)胞（APC）和NKT細(xì)胞等介導(dǎo)的固有免疫和T淋巴細(xì)胞介導(dǎo)的獲得性免疫是維持免疫穩(wěn)態(tài)的基礎(chǔ)，在自身或外界抗原等體內(nèi)外致病因子的作用下，固有和獲得性免疫細(xì)胞相互作用產(chǎn)生細(xì)胞因子、趨化因子和生長因子等趨化銀屑病皮損組織的炎癥細(xì)胞和炎癥因子的浸潤。APC在自身抗原或者病原體作用下，產(chǎn)生白細(xì)胞介素（IL）12、IL-23、IL-27及趨化因子等激活T淋巴細(xì)胞，包括CD4+、CD8+T淋巴細(xì)胞，T淋巴細(xì)胞的致炎作用目前已基本明確。

1.1 輔助性T細(xì)胞（Th）：Th1主要分泌干擾素（IFN）γ、IL-2、IL-12等Th1型細(xì)胞因子，介導(dǎo)細(xì)胞免疫。Th2主要分泌IL-4、IL-6、IL-10等Th2型細(xì)胞因子，介導(dǎo)體液免疫。Th17細(xì)胞的表面標(biāo)志主要有IL-23R、趨化因子受體，高表達(dá)IL-17，同時也產(chǎn)生IL-6和腫瘤壞死因子（TNF）α等細(xì)胞因子。早在2004 年，Lowes等［2］研究發(fā)現(xiàn)，皮損處 IFN-γ 強(qiáng)表達(dá)，由IFN-γ誘導(dǎo)的Th1細(xì)胞在皮損和外周血較多，推測Th1細(xì)胞通路是銀屑病的主要病理模型。但近年來，Th17細(xì)胞和Th22細(xì)胞的陸續(xù)發(fā)現(xiàn)，越來越多的研究表明，Th17細(xì)胞是銀屑病發(fā)生的重要條件，但I(xiàn)L-17A并不是其必不可少的條件，提出Th17細(xì)胞可能通過其他方式發(fā)揮炎癥的作用。最近有研究顯示，Th17細(xì)胞具有高度的可塑性，可以在體內(nèi)特定的條件下轉(zhuǎn)化為Th1細(xì)胞，并分泌IFN-γ產(chǎn)生促進(jìn)炎癥作用［3-4］。同時，針對 IL-23、IL-17 和 TNF-α獨(dú)立的細(xì)胞因子拮抗劑在臨床應(yīng)用表明，IL-23/Th17軸在銀屑病發(fā)病中起重要作用［5］。

IL-9是由CD4+T細(xì)胞在轉(zhuǎn)化生長因子（TGF）β和IL-4的刺激下分化成Th9細(xì)胞產(chǎn)生的，也可由激活的Th2細(xì)胞產(chǎn)生，并在TGF-β存在的條件下，Th2細(xì)胞可以轉(zhuǎn)化為Th9細(xì)胞。Singh等［6］研究顯示，IL-9R在銀屑病患者皮損表達(dá)明顯高于健康對照者，在外周血單個核細(xì)胞及CD4+T細(xì)胞的培養(yǎng)中，IL-9明顯增強(qiáng)IL-17A的產(chǎn)生。IL-9在銀屑病皮損的發(fā)展中發(fā)揮Th17相關(guān)的炎癥過程。

1.2 固有免疫細(xì)胞：單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和樹突細(xì)胞（DC）等APC在T細(xì)胞激活和抗原提呈中發(fā)揮關(guān)鍵作用。DC可激活初始T細(xì)胞，使其進(jìn)一步分化成Th1細(xì)胞、Th2細(xì)胞、Th17細(xì)胞或調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Treg）和濾泡性輔助T細(xì)胞等。目前又發(fā)現(xiàn)，Th22和Th9細(xì)胞，前者主要存在于皮膚，由真皮層DC和朗格漢斯細(xì)胞激活分化成Th22細(xì)胞，Th22細(xì)胞與Th17 細(xì)胞的主要區(qū)別是不分泌 IL-17［7］；Th9 細(xì)胞分泌IL-9和IL-10，具有抗寄生蟲免疫和抗過敏作用，兩者在自身免疫性疾病和感染性疾病中均起調(diào)節(jié)作用［6］。

肥大細(xì)胞分布廣泛，特別是與外界相關(guān)的組織如皮膚、胃腸道和氣管中數(shù)量較多［8］。一項對人類銀屑病皮損的分析顯示，豐富的IL-22+CD4+細(xì)胞浸潤，大多數(shù)肥大細(xì)胞聯(lián)合淋巴細(xì)胞共表達(dá)IFN-γ，推測Th可在肥大細(xì)胞存在的條件下轉(zhuǎn)化成分泌IL-22的Th［9］。因此，肥大細(xì)胞在銀屑病等炎癥性疾病中的數(shù)量也相應(yīng)增高［10］。

NK細(xì)胞可以殺滅各種感染和癌癥細(xì)胞，研究發(fā)現(xiàn)，在銀屑病的皮損中有NK細(xì)胞的炎癥浸潤，其可以產(chǎn)生多種銀屑病相關(guān)的細(xì)胞因子，包括IFN-γ、TNF-α 和 TGF-β［11］。NKT 細(xì)胞是一種表現(xiàn)出 T 細(xì)胞和NK細(xì)胞的特性的細(xì)胞，是固有免疫和獲得性免疫的橋梁，在T淋巴細(xì)胞發(fā)育早期中出現(xiàn)的特殊類型的T淋巴細(xì)胞亞群。NKT細(xì)胞共同表達(dá)T細(xì)胞受體及NK細(xì)胞的表面標(biāo)記，如CD16、CD56、CD57、CD94和CD161等。與傳統(tǒng)的T細(xì)胞不同，NKT細(xì)胞均表現(xiàn)為CD1d限制性，CD1d為主要組織相容性復(fù)合體-Ⅰ類分子，NKT細(xì)胞可被CD1d所提呈的糖脂抗原活化。有研究表明，NKT細(xì)胞與角質(zhì)形成細(xì)胞共培養(yǎng)可以產(chǎn)生更多的IFN-γ，由于角質(zhì)形成細(xì)胞可以上調(diào)激活NKT細(xì)胞的MHC-Ⅰ類分子蛋白CD1d發(fā)揮作用［12］。也有研究表明，在銀屑病皮損及外周血有NKT細(xì)胞的減少，并且觀察到循環(huán)中的B淋巴細(xì)胞數(shù)量明顯增加。在CD20B淋巴細(xì)胞抗體治療后，觀察到銀屑病關(guān)節(jié)炎及掌跖膿皰病有明顯的改善［13］。

在研究IL-17對銀屑病的調(diào)節(jié)過程中發(fā)現(xiàn)除Th17細(xì)胞外，許多其他T細(xì)胞和天然免疫細(xì)胞也分泌IL-17。Cai等［14］發(fā)現(xiàn)，在炎癥皮膚組織的真皮層中存在許多γδ T細(xì)胞，其是皮膚在IL-23刺激下IL-17的主要來源，構(gòu)成50%的皮膚T細(xì)胞，與表皮γδ T相比表達(dá)中間強(qiáng)度的CD3和γδ TCR，也叫樹突表皮T細(xì)胞。

一個在正常皮膚罕見的γδT細(xì)胞群被稱為Vγ9Vδ2T 細(xì)胞，Vγ9Vδ2T 細(xì)胞是外周血主要的 γδ T細(xì)胞。先前的研究顯示，外周血Vγ9Vδ2T細(xì)胞能產(chǎn)生低劑量的IL-17和IL-22。產(chǎn)生IL-17的Vγ9Vδ2 T細(xì)胞表達(dá) CCR6有終末分化 （CD27-CD45RA+）亞型的功能。Laggner等［15］進(jìn)一步描述了一個Vγ9Vδ2 T細(xì)胞亞群以共同表達(dá)CLA和CCR6為特征，可以迅速浸潤皮膚。歸巢Vγ9Vδ2 T細(xì)胞顯示，能夠在T細(xì)胞受體和非炎癥刺激作用下產(chǎn)生一系列包括IL-17在內(nèi)的前炎癥因子，表明這些細(xì)胞在皮膚炎癥性疾病的重要性。這些新發(fā)現(xiàn)的樹突表皮T細(xì)胞可能在銀屑病的發(fā)病中也發(fā)揮相應(yīng)的作用，值得進(jìn)一步的研究。

在人體免疫微環(huán)境TGF-β存在的條件下，Th2細(xì)胞可以轉(zhuǎn)化為Th9細(xì)胞［16］。因此，人體是一個復(fù)雜的微環(huán)境，各種免疫及效應(yīng)細(xì)胞的互相調(diào)節(jié)都處于動態(tài)的變化之中。

2 細(xì)胞因子調(diào)控網(wǎng)絡(luò)

細(xì)胞因子是由免疫細(xì)胞及角質(zhì)形成細(xì)胞等多種細(xì)胞分泌的一種調(diào)節(jié)機(jī)體免疫平衡及疾病預(yù)后的重要免疫因子。目前最受關(guān)注的IL-6、IL-17、IL-23、IL-27、TNF-α及趨化因子的研究已經(jīng)取得了很大的進(jìn)展，但是這些研究多數(shù)只是對其中一種或者幾種細(xì)胞因子相互作用的研究，銀屑病是一種多因子相互作用引起的一種病因復(fù)雜的炎癥性皮膚病，它的研究對于其他免疫及炎癥性皮膚病有很好的啟發(fā)。

2.1 IL-23/IL-17反應(yīng)軸：IL-23屬于IL-12家族一員，是由巨噬細(xì)胞和DC產(chǎn)生的異二聚體細(xì)胞因子，與其受體結(jié)合調(diào)節(jié)Th17的分化及作用。Th17細(xì)胞信號傳導(dǎo)通路和Th1和Th2不同［17］，NKT細(xì)胞在TGF-β和IL-6共同作用下分化成為CD4+IL-17+T細(xì)胞。初始T細(xì)胞在TGF-β因子的誘導(dǎo)并在IL-6的協(xié)同作用下，通過激活STAT3以誘導(dǎo)RORγt的表達(dá)，促進(jìn)初始CD4+T細(xì)胞向Th17細(xì)胞的分化，同時抑制了以Foxp3+mRNA表達(dá)為特征的Treg細(xì)胞分化［18］。

2.2 IL-17家族：Th17細(xì)胞可以分泌多種細(xì)胞因子，IL-17A是Th17細(xì)胞分泌的關(guān)鍵細(xì)胞因子，同時，IL-17C是功能獨(dú)特的IL-17家族成員，可以結(jié)合IL-17受體E/A促進(jìn)表皮細(xì)胞的內(nèi)源性防御反應(yīng)，調(diào)節(jié) Th17 細(xì)胞的分化。Johnston 等［19］發(fā)現(xiàn)，IL-17C是除IL-17A外在銀屑病皮損表達(dá)最豐富的IL-17亞型，其局限于角質(zhì)形成細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞和淋巴細(xì)胞。IL-17C刺激內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生TNF-α，IL-17C/TNF-α刺激角質(zhì)形成細(xì)胞產(chǎn)生與IL-17A/TNF-α相似的炎癥基因反應(yīng)模式，推測在表皮和內(nèi)皮細(xì)胞間存在陽性的炎癥反饋環(huán)路。

在銀屑病小鼠的皮損注射IL-17F因子能夠誘導(dǎo)IL-6的產(chǎn)生，誘導(dǎo)炎癥反應(yīng)，先前的研究表明，是通過IL-1β和TNF-α的誘導(dǎo)。IL-17F由于和IL-17A具有50%的同源片段而受關(guān)注，其單獨(dú)作用很小或者幾乎無作用，但與TNF同時作用時和IL-17A具有同樣強(qiáng)的作用。IL-17E，又稱為IL-25與Th2細(xì)胞的抑制作用相似［20］。IL-22 與 IL-19、IL-20、IL-24和IL-26同屬于IL-10家系，是由免疫細(xì)胞亞群如Th17細(xì)胞產(chǎn)生的，然而其受體的表達(dá)限制于非造血源細(xì)胞起源，特別是上皮細(xì)胞。在皮膚，IL-22誘導(dǎo)角質(zhì)形成細(xì)胞增殖和表皮增生抑制角質(zhì)形成細(xì)胞的終末分化，促進(jìn)抗微蛋白的形成，與IL-17A、IL-17F協(xié)同參與內(nèi)源性免疫反應(yīng)［20-21］。

2.3 IL-6/IL-12家族：IL-6是一種重要的炎癥介質(zhì)，能通過對內(nèi)皮細(xì)胞的影響參與炎癥反應(yīng)，可引起自身抗原提呈異常而觸發(fā)自身免疫反應(yīng)，促進(jìn)角質(zhì)形成細(xì)胞及T細(xì)胞增殖和活化，且和銀屑病的嚴(yán)重程度相關(guān)。

目前為止，IL-12家族共有4個成員：IL-12、IL-23、IL-27 和 IL-35。其中 IL-12、IL-23 和 IL-27主要由樹突細(xì)胞、單核-巨噬細(xì)胞和EB病毒轉(zhuǎn)化的B淋巴母細(xì)胞產(chǎn)生，IL-35主要由Treg產(chǎn)生［22］。此外，也可由EB病毒轉(zhuǎn)化的B細(xì)胞和胎盤產(chǎn)生。

2.3.1 IL-12和IL-23：IL-23由p19和IL-12中的p40兩個亞基組成，它們之間以二硫鍵相結(jié)合。研究表明，IL-23促進(jìn)Th17細(xì)胞的增生，產(chǎn)生IL-22、IL-17等細(xì)胞因子，增強(qiáng)炎癥反應(yīng)。

2.3.2 IL-27：是IL-6/IL-12家族的新成員，是由p28（與 IL-12p35亞基同源）和 EBI3（與 IL-12p40亞基同源）兩條多肽鏈構(gòu)成的異源二聚體。其受體由一個獨(dú)特亞基WSX-1/TCCR（T細(xì)胞細(xì)胞因子受體）和一個共同亞基gp130組成的異二聚體，在初始T細(xì)胞、活化B細(xì)胞、T細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、DC、單核細(xì)胞、朗格漢斯細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞中共表達(dá)，可以通過不同的信號傳導(dǎo)機(jī)制產(chǎn)生促炎癥和抗炎癥的雙重調(diào)節(jié)作用［23］。IL-27也增強(qiáng)NK細(xì)胞的細(xì)胞毒性的活性，調(diào)節(jié)DC的抗原提呈作用，從而調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)［24］。

在銀屑病中IL-27的研究相對較少，Shibata等［25］研究顯示，IL-27在銀屑病患者的血清水平顯著于健康對照組，并且與IFN-γ及銀屑病的嚴(yán)重程度呈正相關(guān)。體外研究發(fā)現(xiàn)，IL-27能夠明顯誘導(dǎo)健康人角質(zhì)形成細(xì)胞、CXCL9、CXCL10、CXCL11的產(chǎn)生和STAT1酪氨酸磷酸化，提示IL-27可能促進(jìn)Th1型炎癥反應(yīng)并在銀屑病的發(fā)病起始階段發(fā)揮作用。相反，當(dāng)疾病已經(jīng)被建立和TNF-α表達(dá)不斷上調(diào)時，IL-27可能通過下調(diào)CCL20，抑制招募Th17細(xì)胞進(jìn)入銀屑病皮損，IL-27獨(dú)自強(qiáng)烈誘導(dǎo)體內(nèi)正常人角質(zhì)形成細(xì)胞趨化因子9、10和11的產(chǎn)生及STAT1活化和信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的酪氨酸磷酸化。IL-27通過抑制轉(zhuǎn)錄因子GATA-3而發(fā)揮抑制Th2細(xì)胞增殖和直接抑制Th2細(xì)胞產(chǎn)生IL-4、IL-5及IL-13的功能［26］。

3 結(jié)語

銀屑病是由各型固有和獲得性免疫細(xì)胞構(gòu)成復(fù)雜的調(diào)控網(wǎng)絡(luò)而導(dǎo)致的皮膚角質(zhì)形成細(xì)胞異常增殖。目前，各種單克隆生物制劑的應(yīng)用對于銀屑病治療的肯定作用，更加確定了免疫細(xì)胞及效應(yīng)因子對于銀屑病關(guān)鍵作用。其發(fā)病因素復(fù)雜，越來越多的研究發(fā)現(xiàn)，銀屑病患者伴發(fā)肥胖、心血管疾病的風(fēng)險也有一定程度的升高，因此，對于銀屑病的研究應(yīng)該抓住發(fā)病的本質(zhì)是未來研究的方向。

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Immunology of psoriasis:an update

Chen Wenjuan,Shi Yuling.Department of Dermatology,Shanghai Tenth People′s Hospital of Tongji University,Shanghai 200072,China

Shi Yuling,Email:shiyuling1973@gmail.com

Psoriasis is a chronic inflammatory dermatosis caused by multiple factorsin vivoandin vitro,such as genes,environment,psychiatric and psychological factors,etc.Various immunocytes,especially all subsets of CD4+helper T cells,with their cytokines form complex regulatory networks,such as the interleukin （IL）-23/T helper type 17 （Th17） axis and IL-4/Th2 axis,to regulate the initiation and progression of psoriasis.The innate immunity mediated by antigen-presenting cells （APC） and natural killer cells and acquired immunity mediated by T cells constitute the basis for maintaining immune homeostasis.This review summarizes recent advances in psoriasis-related innate and acquired immunocytes and associated signaling pathways,which may help to further clarify the immunological pathogenesis of psoriasis.

Psoriasis;Immunology;Cytokines

10.3760/cma.j.issn.1673-4173.2015.01.011

國家自然科學(xué)基金（81301356）；上海市自然科學(xué)基金（13ZR1432200）

200072上海，同濟(jì)大學(xué)附屬第十人民醫(yī)院皮膚科

史玉玲，Email:shiyuling1973@gmail.com

本文主要縮寫：NK細(xì)胞：自然殺傷細(xì)胞，APC：抗原提呈細(xì)胞，IL：白細(xì)胞介素，Th：輔助性 T 細(xì)胞，IFN：干擾素，TNF：腫瘤壞死因子，TGF：轉(zhuǎn)化生長因子，Treg：調(diào)節(jié)性T細(xì)胞，DC：樹突細(xì)胞，MHC：主要組織相容性復(fù)合體

2014-04-02）