替羅非班致過敏并急性血小板減少1例

李敏銳 劉彩霞 盧瑞利 劉軍魯 王淑雅 任愛巧 宋小紅 曹永妍

(黃河中心醫(yī)院心內(nèi)科一病區(qū) 河南鄭州 450004)

1 病例介紹

患者女性，57歲，以“反復(fù)活動后胸悶、心悸2個(gè)月”為主訴，于2014年11月3日住院。2月前患者步行百余米或上樓梯(3～4樓)后出現(xiàn)胸悶、心悸，胸骨后疼痛，偶向肩背部放射，全身大汗，腿腳無力，不伴惡心嘔吐，每次持續(xù)5～10 min休息后或服用硝酸酯類藥物可緩解。夜間睡眠可。既往有高血壓、2型糖尿病、腦血管病、高脂血癥、脂肪肝，無血液病史、藥物過敏史和外傷手術(shù)史。入院查體:體溫36.3℃ ，血壓140/80 mm Hg，脈搏74次/min，呼吸頻率18次/min，體型肥胖，全身未見出血點(diǎn)，雙肺未聞及干濕啰音，心律整齊，各瓣膜未聞及病理性雜音。肝脾肋下未觸及，左下肢中度凹陷性水腫。心電圖:竇性心律，偶發(fā)室早，T波倒置(Ⅰ、Ⅱ、avF、V4導(dǎo)聯(lián))呈缺血性變化。診斷為冠心病、勞力型心絞痛。查血常規(guī)示血小板計(jì)數(shù)228×109/L，余正常。血糖9.95 mmol/L、糖化血紅蛋白9.5%、肝腎功能、凝血時(shí)間均正常。64排CT示:①右冠狀動脈低密度斑塊形成，管腔重度狹窄;②左冠狀動脈前降支混合密度斑塊形成，管腔中度狹窄。常規(guī)口服阿司匹林100 mg/d、纈沙坦80 mg/d，硝苯地平緩釋片20 mg/d，阿托伐他汀鈣10 mg/d，胰島素24 IU Bid，氯吡格雷75 mg/d。擬11月14日行冠狀動脈造影術(shù)。冠狀動脈造影檢查示冠狀動脈3支病變:前降支近、中段狹窄90%，遠(yuǎn)端不規(guī)則狹窄，最重達(dá)70%，旋支開口狹窄90%，中段閉塞，旋支遠(yuǎn)端借前降支部分顯影，左冠內(nèi)膜欠光滑，右冠脈近端轉(zhuǎn)折處狹窄99%，中遠(yuǎn)段不規(guī)則狹窄，遠(yuǎn)端借左冠顯影，右冠內(nèi)膜不光滑，血流TIMI 2級。術(shù)后應(yīng)用單硝酸異山梨酯靜脈滴注，每12 h皮下注射6 400 IU低分子肝素針。患者未出現(xiàn)心慌、胸悶等不適。右側(cè)穿刺點(diǎn)未見滲血，全身未見出血點(diǎn)。于11月18日行冠脈支架植入術(shù)。分別在右冠近端狹窄處植入2.75 mm×36.00 mm、3.50 mm×12.00 mm藥物涂層支架各1枚，前降支狹窄處植入2.75 mm×33.00 mm藥物涂層支架1枚。術(shù)后應(yīng)用替羅非班12.5 mg溶于50 ml 0.9% 氯化鈉注射液，以2 ml/h速度靜脈泵入，硝酸甘油10 mg溶于0.9%NaCl 50 ml靜脈泵入。2.5 h后患者出現(xiàn)寒戰(zhàn)，體溫37.0℃，緊急給予地塞米松10 mg靜脈推注，苯海拉明20 mg肌內(nèi)注射，隨機(jī)血糖8.7 mmol/L，暫停硝酸甘油，替羅非班組調(diào)至1.5 ml/h泵入。3 h后患者出現(xiàn)惡心、嘔吐，嘔出胃內(nèi)容物150 ml，面色蒼白，血壓90/50 mm Hg，立即停用替羅非班，靜脈給予泮托拉唑保護(hù)胃黏膜，多巴胺升壓治療。4 h后患者面色轉(zhuǎn)紅潤，遵醫(yī)囑再次給予替羅非班1.5 ml/h速度泵入，體溫38℃。術(shù)后15 h患者出現(xiàn)牙齦出血、雙手及胸前心電監(jiān)護(hù)電極片粘貼部位出血點(diǎn)。急診查血常規(guī)示血小板4×109/L，余正常。凝血功能示:活化部分凝血活酶(APTT)21.03 s。停用替羅非班、阿司匹林、氯吡格雷、低分子肝素針等抗血小板、抗凝藥物。患者無不適，無皮下及黏膜出血。術(shù)后17 h查血常規(guī)示血小板5×109/L，余正常;凝血時(shí)間均正常。為避免出血事件發(fā)生，停用一切藥物，密切監(jiān)測血常規(guī)、凝血機(jī)制。24 h后再次復(fù)查血常規(guī)示血小板6×109/L，余正常;凝血時(shí)間均正常。第3、4天復(fù)查血小板計(jì)數(shù)分別上升至30×109/L、35×109/L。凝血功能正常，遵醫(yī)囑開始服用拜阿司匹林100 mg qd。第5天復(fù)查血小板 109×109/L、纖維蛋白原430.28 mg/dl，余正常。第6天復(fù)查血小板210×109/L、纖維蛋白原465.73 mg/dl。開始服用氯吡格雷，靜脈應(yīng)用單硝酸異山梨酯、泮托拉唑保護(hù)胃黏膜，避免消化道大出血。第9天復(fù)查血小板289×109/L、纖維蛋白原453.33 mg/dl。出院后，常規(guī)口服氯吡格雷、阿托伐他汀、纈沙坦、單硝酸異山梨酯緩釋片，皮下注射胰島素。隨訪至今，患者無不適，活動量明顯增加。復(fù)查血小板計(jì)數(shù)正常。

2 討論

替羅非班為高效可逆性非肽類血小板表面糖蛋白(GP)Ⅱb/Ⅲa受體拮抗劑，是目前最強(qiáng)的抗血小板聚集藥［1］。PCI術(shù)前、術(shù)后或未行PCI的患者應(yīng)用GPⅡb/Ⅲa受體拮抗劑均可改善臨床預(yù)后［2］。首次應(yīng)用替羅非班可發(fā)生血小板減少，血小板減少通常發(fā)生在用藥后的1～24 h，血小板計(jì)數(shù)可能突然下降至20×109/L以下［3］。在國外進(jìn)行的兩項(xiàng)大型研究中，替羅非班組血小板減少發(fā)生率分別為1.1%和1.9%，其中重度減少發(fā)生率分別為0.2%和0.5%。

多種抗血小板藥物都有可能引起血小板計(jì)數(shù)降低。氯吡格雷誘導(dǎo)的血小板減少發(fā)生率極低，約12/1 000 000，多在用藥后2周內(nèi)發(fā)病，常表現(xiàn)為血栓性血小板減少性紫癜。肝素誘導(dǎo)的血小板減少主要表現(xiàn)為血小板減少、血小板激活和血栓形成，且血小板減少為中度減少，很少低于20×109/L。其他藥物所致的血小板減少癥一般無血栓并發(fā)癥，可以作為鑒別［4］。

本例患者在使用了抗血小板、抗凝藥物基礎(chǔ)上，應(yīng)用替羅非班2.5 h后即出現(xiàn)寒顫、體溫升高、惡心、嘔吐等過敏癥狀，應(yīng)用抗過敏藥物后，過敏癥狀控制。15 h后常規(guī)檢查血常規(guī)，發(fā)現(xiàn)血小板計(jì)數(shù)嚴(yán)重降低，未發(fā)現(xiàn)血栓癥狀及體征，及時(shí)停用鹽酸替羅非班等抗血小板、抗凝藥物后，血小板逐漸恢復(fù)，再次逐漸加用阿司匹林、氯吡格雷，未再出現(xiàn)血小板減少情況，故可排除阿司匹林、氯吡格雷引起的血小板減低。由此認(rèn)為，本例患者是在對替羅非班過敏的基礎(chǔ)上并發(fā)替羅非班致血小板嚴(yán)重減少。盡管替羅非班不良反應(yīng)中存在寒顫、發(fā)熱、惡心、嘔吐等反應(yīng)，但未引起足夠重視，在此基礎(chǔ)上更易引起血小板的嚴(yán)重減少。此雖少見，但后果嚴(yán)重，應(yīng)引起反省和重視。在當(dāng)前GPⅡb/Ⅲa受體拮抗劑臨床應(yīng)用越來越廣泛的情況下，對婦女和老人更加重視，因?yàn)榻邮茺}酸替羅非班和肝素聯(lián)合治療或肝素單獨(dú)治療的女性和老年患者分別較男性和年輕患者有較高的出血并發(fā)癥發(fā)生率。另外，本例治療過程的不足之處還在于應(yīng)用低分子肝素后未監(jiān)測血常規(guī)及凝血情況，應(yīng)用替羅非班前也未再次監(jiān)測患者血常規(guī)、及時(shí)了解凝血機(jī)制與入院時(shí)有無變化。我們認(rèn)為在以后的治療中凡是預(yù)計(jì)需要應(yīng)用替羅非班聯(lián)合肝素的患者，應(yīng)全程監(jiān)測患者血小板情況。如有異常及時(shí)處理，同時(shí)充分衡量支架內(nèi)血栓潛在風(fēng)險(xiǎn)。必要時(shí)考慮輸注血小板，進(jìn)行血液凈化等，激素和免疫球蛋白療效不肯定。目前對于GIT是否應(yīng)予補(bǔ)充輸注新鮮血小板仍存在一定爭議［5］，故我們在治療期間采取動態(tài)觀察。臨床上做到勤觀察，勤檢查，早發(fā)現(xiàn)，早處理，才能避免患者出現(xiàn)不良后果。

［1］ 荊素敏，陳魁，何飛，等．替羅非班應(yīng)用于急性冠脈綜合征患者不同時(shí)機(jī)的安全性和有效性［J］．臨床心血管病雜志，2010，26(6):468－469．

［2］ 申紅遠(yuǎn)，梁偉，湯喆，等．替羅非班致血小板減少5例［J］．解放軍醫(yī)學(xué)院報(bào)，2014，35(6):578 －580．

［3］ 卞秋武，譚強(qiáng)，孫麗敏，等．替羅非班致極重度血小板減少癥1例［J］．中國心血管雜志，2013，18(4):300 －302．

［4］ 李閔春，錢慶慶，楊耀芳．肝素誘導(dǎo)的血小板減少癥的原因、診斷和治療研究進(jìn)展［J］．中國臨床藥理學(xué)雜志，2007，23(6):461 －464．

［5］ 劉一，宋祥和，杜昌立，等．鹽酸替羅非班致極重度血小板減少一例分析［J］．中國介入心臟病學(xué)雜志，2012，20(3):174 －175．