組胺H4受體在特應(yīng)性皮炎發(fā)病中的作用

張璋 竇俠 李建軍

組胺H4受體在特應(yīng)性皮炎發(fā)病中的作用

張璋 竇俠 李建軍

組胺是免疫反應(yīng)中的重要介質(zhì)，組胺H4受體是近年來(lái)新發(fā)現(xiàn)的組胺受體，主要表達(dá)于免疫器官及細(xì)胞上。研究表明，組胺H4受體參與特應(yīng)性皮炎發(fā)病過(guò)程中的免疫炎癥調(diào)節(jié)、瘙癢反應(yīng)及表皮增殖。組胺H4受體的特應(yīng)性拮抗劑也能影響特應(yīng)性皮炎的病程發(fā)展，通過(guò)T細(xì)胞、抗原提呈細(xì)胞、角質(zhì)形成細(xì)胞等發(fā)揮抗炎、調(diào)節(jié)免疫及其抗瘙癢作用，減輕了特應(yīng)性皮炎的濕疹樣皮炎、頑固性瘙癢的臨床癥狀，有望成為一種新型治療特應(yīng)性皮炎的有效手段。

皮炎，特應(yīng)性；組胺；受體，組胺H4；超敏反應(yīng)；瘙癢癥

特應(yīng)性皮炎（AD）是一種以皮膚屏障功能損害和T細(xì)胞免疫調(diào)節(jié)異常為基礎(chǔ)的慢性復(fù)發(fā)性炎癥性皮膚病，臨床主要表現(xiàn)為皮膚干燥、濕疹樣皮炎和劇烈的瘙癢。組胺H4受體是組胺受體家族中最晚發(fā)現(xiàn)的受體，其主要表達(dá)于多種免疫細(xì)胞并且參與炎癥反應(yīng)及變態(tài)反應(yīng)。

1 組胺受體的生物學(xué)作用

組胺主要通過(guò)4種組胺受體發(fā)揮生物學(xué)作用，H1受體是目前變態(tài)反應(yīng)主要治療靶位，一直被認(rèn)為是介導(dǎo)組胺引起變態(tài)反應(yīng)性炎癥的唯一介質(zhì)。H2受體及H3受體則參與消化性潰瘍和中樞性疾病的治療。H4受體優(yōu)勢(shì)分布于免疫系統(tǒng)或造血相關(guān)的組織或細(xì)胞，在骨髓、外周造血細(xì)胞與炎癥反應(yīng)相關(guān)的部位都有高表達(dá)，推測(cè)H4受體在免疫性疾病中有著重要的作用。

H4受體主要分布于免疫、造血相關(guān)的組織或細(xì)胞。近年來(lái)在真皮成纖維細(xì)胞和中樞神經(jīng)系統(tǒng)也發(fā)現(xiàn)了H4受體的表達(dá)［1］。組胺與H4受體結(jié)合后可通過(guò)多個(gè)信號(hào)傳導(dǎo)通路達(dá)到增加肥大細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞和樹突細(xì)胞（DC）的趨化效應(yīng)等作用。目前已有H4受體拮抗劑的臨床試驗(yàn)用于治療過(guò)敏性免疫炎癥性疾?。?］。

2 組胺H4受體參與AD的發(fā)病

反復(fù)發(fā)作的濕疹樣皮炎、伴全身性皮膚干燥脫屑和劇烈的瘙癢是AD的主要臨床特征。抑制瘙癢、控制皮膚慢性炎癥以及使用潤(rùn)膚劑緩解皮膚干燥是治療AD的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。長(zhǎng)期以來(lái)，H1受體拮抗劑被廣泛用于皮膚的過(guò)敏性或瘙癢性疾病，但是循證醫(yī)學(xué)證據(jù)提示，H1受體拮抗劑對(duì)于控制AD患者瘙癢癥狀并無(wú)肯定的療效。近年研究發(fā)現(xiàn)，參與AD發(fā)病的多種免疫炎癥細(xì)胞如肥大細(xì)胞、嗜堿性粒細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞、DC和T細(xì)胞等細(xì)胞膜表面均表達(dá)H4受體，同時(shí)研究還發(fā)現(xiàn)，H4受體在免疫應(yīng)答、變態(tài)反應(yīng)性炎癥反應(yīng)中發(fā)揮較為重要的作用［3-4］。以上結(jié)果提示H4受體可能參與AD的免疫學(xué)發(fā)病機(jī)制。

作者單位：518036深圳，北京大學(xué)深圳醫(yī)院皮膚科

2.1 H4受體參與AD的免疫炎癥調(diào)節(jié)：

2.1.1 H4受體參與T細(xì)胞的免疫調(diào)節(jié)：AD是一種主要由Th2細(xì)胞介導(dǎo)伴有Th1/Th2細(xì)胞亞群免疫失衡的炎癥性疾?。?］。Th17細(xì)胞可通過(guò)分泌IL-17誘導(dǎo)多種前炎癥因子及趨化因子的表達(dá)，影響Th1和Th2的平衡［6］。IL-17能刺激KC表達(dá)和分泌CC型趨化因子CCL20［7］，并通過(guò)細(xì)胞因子網(wǎng)絡(luò)作用于趨化因子CCL17和CCL22放大炎癥反應(yīng)過(guò)程。

研究發(fā)現(xiàn)，Th1細(xì)胞表達(dá)H4受體，H4受體拮抗劑可以減少干擾素（IFN）γ及白細(xì)胞介素（IL）5的合成，從而抑制Th1細(xì)胞功能。H4受體活化可以通過(guò)激活蛋白1途徑上調(diào)Th2細(xì)胞分泌細(xì)胞因子的水平，并上調(diào)外周血單核細(xì)胞和Th2細(xì)胞IL-31的表達(dá)［8］。IL-31是主要參與AD相關(guān)瘙癢反應(yīng)的重要炎癥因子之一。Cowden等［9］通過(guò)小鼠模型研究發(fā)現(xiàn)，H4受體拮抗劑JNJ7777120和JNJ28307474能夠通過(guò)減少 IL-4、IL-1β、IL-6、角質(zhì)形成細(xì)胞（KC）及粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞集落刺激因子等炎癥因子的表達(dá)，減少嗜酸性粒細(xì)胞的浸潤(rùn)及DC的趨化作用，減輕真皮層炎癥及水腫。Mahapatra等［10］發(fā)現(xiàn)，H1與H4受體拮抗劑在小鼠Th2細(xì)胞轉(zhuǎn)運(yùn)和分泌細(xì)胞因子中發(fā)揮重要作用，聯(lián)合使用兩種受體拮抗劑的療效要優(yōu)于單用H1受體拮抗劑的抗炎療效。H4受體拮抗劑還能抑制單核細(xì)胞來(lái)源的DC產(chǎn)生IL-12p70、IL-12、促進(jìn)Th1細(xì)胞因子產(chǎn)生IFN-γ、同時(shí)抑制Th2細(xì)胞因子合成，達(dá)到平衡向Th1型偏移的效果。

Th17細(xì)胞表面也表達(dá)H4受體，當(dāng)H4受體激活后，可觀察到激活蛋白1被激活和IL-17蛋白分泌增加［11］。IL-17是一種多效性調(diào)控因子，研究顯示，AD患者有外周血IL-17增高，并與AD的嚴(yán)重程度相關(guān)。

總之，H4受體可以影響T細(xì)胞的多種炎癥因子及趨化因子的水平，從而參與AD中皮炎反應(yīng)及改善其免疫調(diào)節(jié)機(jī)制。

2.1.2 H4受體對(duì)抗原提呈細(xì)胞（APC）的影響：AD皮損中，炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)的T細(xì)胞的活化依賴于APC，其在維持外源性和內(nèi)源性特應(yīng)性皮炎的炎癥反應(yīng)中均起著關(guān)鍵作用。人體皮膚中多種細(xì)胞擁有抗原提呈功能，如表皮朗格漢斯細(xì)胞、炎癥性表皮DC、真皮內(nèi)DC、巨噬細(xì)胞、B細(xì)胞、角質(zhì)形成細(xì)胞等。其中DC是最活躍的APC細(xì)胞。最初在單核細(xì)胞來(lái)源的DC mRNA和蛋白質(zhì)上有H4受體的表達(dá)，并且調(diào)控細(xì)胞因子及趨化因子，可以通過(guò)H4受體誘導(dǎo)鈣動(dòng)員及下調(diào)CCL2的自分泌，這種效應(yīng)也可以被H4受體拮抗劑所抑制。H4受體與H2受體可以通過(guò)抑制核因子κB通路來(lái)減少IL-27的水平。IL-27為細(xì)胞因子IL-12家族的新發(fā)現(xiàn)的一員在慢性濕疹樣皮炎的皮損中發(fā)現(xiàn)有IL-27的表達(dá)H4受體可能通過(guò)降低IL-12的水平，使Th1細(xì)胞型更多地轉(zhuǎn)向Th2細(xì)胞型來(lái)參與免疫調(diào)節(jié)作用。最近的研究發(fā)現(xiàn)，在AD患者炎性表皮中有許多炎癥性表皮DC，其蛋白質(zhì)水平上有H4受體的表達(dá)并可以下調(diào)IL-12及CCL2的水平［12］。朗格漢斯細(xì)胞是正常皮膚中唯一的DC，經(jīng)過(guò)抗原提呈從表皮到淋巴結(jié)內(nèi)開始T細(xì)胞反應(yīng)，體外實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，朗格漢斯細(xì)胞的mRNA及蛋白質(zhì)水平有H4受體的表達(dá)?？梢钥闯鯤4受體表達(dá)于各種APC上，并通過(guò)下調(diào)促炎癥細(xì)胞因子，如IL-12、IL-27、腫瘤壞死因子α IFN-α 等和趨化因子如 CCL2、IL-8、CXCL10等來(lái)參與免疫調(diào)節(jié)反應(yīng)。

2.1.3 H4受體對(duì)KC的影響：KC在受到外界及內(nèi)源性產(chǎn)物等多種環(huán)境因素及自身因素刺激后可產(chǎn)生一系列的促炎癥細(xì)胞因子參與AD炎癥反應(yīng)的啟動(dòng)、維持及放大等過(guò)程。研究發(fā)現(xiàn)，表皮棘細(xì)胞層和顆粒層角蛋白10陽(yáng)性的KC表面高表達(dá)H4受體［13］。

2.2 H4受體介導(dǎo)瘙癢反應(yīng)的病理過(guò)程：頑固性瘙癢是AD患者都有的臨床表現(xiàn)。雖然研究顯示，組胺與瘙癢的關(guān)系密切，但具體瘙癢反應(yīng)的分子機(jī)制尚不完全清楚。目前認(rèn)為，主要存在4種瘙癢相關(guān)的信號(hào)通路：組胺誘導(dǎo)的瞬時(shí)感受器電位香草酸受體1（TRPV1）活化通路、組胺誘導(dǎo)的非TRPV1介導(dǎo)的信號(hào)通路、非組胺誘導(dǎo)的蛋白酶激活受體2通路與5羥色胺信號(hào)通路。

傳統(tǒng)理論認(rèn)為，肥大細(xì)胞脫顆粒釋放組胺進(jìn)入真皮，作用于皮膚無(wú)髓鞘C傳入神經(jīng)末梢上的組胺受體引起瘙癢反應(yīng)是誘發(fā)瘙癢的重要通路。辣椒素治療可以減輕約70%的C傳入神經(jīng)傳導(dǎo)，剩下30%辣椒素相關(guān)的C傳入神經(jīng)傳導(dǎo)瘙癢信號(hào)與肥大細(xì)胞釋放的組胺誘導(dǎo)有關(guān)。近年研究發(fā)現(xiàn)，組胺可通過(guò)下游的磷脂酶A2及脂氧合酶上調(diào)感覺神經(jīng)表達(dá)TRPV1，越來(lái)越多的證據(jù)提示，表達(dá)TRPV1的初級(jí)傳入神經(jīng)是介導(dǎo)瘙癢的主要傳感器［14-15］。另有實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，組胺誘導(dǎo)的瘙癢非常強(qiáng)烈，但辣椒素卻不能減輕瘙癢并且會(huì)有劇烈疼痛，提示存在部分組胺介導(dǎo)的非辣椒素敏感的神經(jīng)元參與瘙癢的病理過(guò)程。

研究證明，在AD患者皮損中組胺可以增強(qiáng)瘙癢反應(yīng)。目前H1受體拮抗劑對(duì)于瘙癢的系統(tǒng)性治療的藥量常用到推薦劑量的4倍［16］，仍有部分患者瘙癢得不到緩解并可引起系統(tǒng)性損害，如肝腎功能損害［17］。Ohsawa 等［18］研究表明，H1 受體拮抗劑主要作用于急性期，而H3或H4受體拮抗劑主要作用于遲發(fā)型慢性期反應(yīng)，說(shuō)明H4受體在慢性瘙癢中有著一定的作用。其可能通過(guò)KC、肥大細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞、神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)揮作用，療效相當(dāng)于中弱效激素。作者還用NC/Nga小鼠模擬AD皮膚并用H4受體拮抗劑JNJ7777120治療，發(fā)現(xiàn)其可以改善小鼠搔抓。Kamo等［19］用Dfb-NC/Nga小鼠模擬AD并應(yīng)用H4受體拮抗劑，但發(fā)現(xiàn)瘙癢反應(yīng)未改善，因此，H4受體拮抗劑可以改善半抗原誘導(dǎo)模型的瘙癢。Cowden等［9］用組胺皮內(nèi)注射引起小鼠皮膚瘙癢，H4受體拮抗劑的抑制作用達(dá)到80%，而H1受體拮抗劑僅有10%，2種同時(shí)使用幾乎可以完全改善小鼠的癥狀，并且可以通過(guò)減輕瘙癢反應(yīng)來(lái)減輕繼發(fā)性的損害。研究發(fā)現(xiàn)，H4受體拮抗劑可以阻斷組胺引起的肥大細(xì)胞的趨化作用，而此效應(yīng)不能為H1或H2受體拮抗劑或把H3基因敲除所阻斷，說(shuō)明肥大細(xì)胞主要通過(guò)H4受體介導(dǎo)對(duì)組胺的趨化反應(yīng)。作者在小鼠模型中把H4基因敲除后發(fā)現(xiàn)瘙癢明顯減輕。嗜酸性粒細(xì)胞的趨化作用可被H4受體拮抗劑阻斷，而不能被其他組胺受體拮抗劑所拮抗。

2.3 H4受體參與表皮增殖反應(yīng)：AD患者慢性期皮損常表現(xiàn)為表皮增厚、苔蘚樣變，組織病理表現(xiàn)為棘細(xì)胞層增生肥厚。既往研究提示，表皮增殖可能與炎癥介質(zhì)轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子α和粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞集落刺激因子有關(guān)。Glatzer等［20］在野生小鼠的KC中檢測(cè)到 H4受體 mRNA，給予H4受體拮抗劑JNJ7777120后，可以抑制KC的增殖。

研究表明，在AD患者皮損KC中，H4受體的mRNA也顯示比健康人皮膚明顯增高，應(yīng)用H4受體拮抗劑后可以更快的終止搔抓。研究發(fā)現(xiàn)，在小鼠中脂多糖和肽聚糖可以增加KC表達(dá)H4受體，但目前尚沒(méi)有證據(jù)表明，這些炎癥因子可以增加人KC 細(xì)胞 H4 受體的表達(dá)［20］。

綜上所述，組胺H4受體參與了AD發(fā)病的多個(gè)環(huán)節(jié)，并在瘙癢、炎癥、免疫調(diào)節(jié)等環(huán)節(jié)中起重要作用。H4受體有望成為AD等變態(tài)反應(yīng)性炎癥性疾病的一個(gè)新的治療靶點(diǎn)。聯(lián)合H1受體拮抗劑、糖皮質(zhì)激素等藥物有望能增強(qiáng)療效并減輕不良反應(yīng)。

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Roles of histamine H4 receptor in the pathogenesis of atopic dermatitis

Zhang Zhang,Dou Xia,Li Jianjun.Department of Dermatology,Peking University Shenzhen Hospital,Guangzhou 518036,China

Histamine is an important mediator in inflammatory responses,and histamine H4 receptor is a newly discovered histamine receptor mainly expressed on immune organs and cells.Recent researches have indicated that histamine H4 receptor participates in immunoregulation,pruritus and epidermal proliferation in the pathogenesis of atopic dermatitis.Specific antagonists of histamine H4 receptor can affect the development and attenuate clinical symptoms of atopic dermatitis,such as eczematoid dermatitis and intractable itch,by exerting anti-inflammatory,immunoregulatory and anti-pruritic effects via T-lymphocytes,antigen-presenting cells and keratinocytes.Hence,histamine H4 receptor antagonists are expected to be a novel and effective approach to the treatment of atopic dermatitis.

Dermatitis,atopic;Histamine;Receptors,histamine H4;Hypersensitivity;Pruritus

Li Jianjun,Email:lijianjun@medmail.com.cn

10.3760/cma.j.issn.1673-4173.2015.04.010

李建軍，Email:lijianjun@medmail.com.cn

本文主要縮寫：AD：特應(yīng)性皮炎，IFN：干擾素，IL：白細(xì)胞介素，KC：角質(zhì)形成細(xì)胞，DC：樹突細(xì)胞，APC：抗原提呈細(xì)胞，TRPV1：瞬時(shí)感受器電位香草酸受體1

2014-08-22）