抗抑郁藥在皮膚科應(yīng)用的研究進展

楊華 馬鵬程

抗抑郁藥在皮膚科應(yīng)用的研究進展

楊華 馬鵬程

抗抑郁藥能改善患者抑郁的情緒障礙，部分藥物還具有鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛及抗組胺作用，目前已用于治療各種皮膚病。其中三環(huán)類抗抑郁藥及選擇性5羥色胺再攝取抑制劑應(yīng)用最廣泛，治療的相關(guān)疾病包括原發(fā)的精神性疾病、與情緒或壓力相關(guān)的皮膚病、純粹的感覺障礙及與精神狀態(tài)無關(guān)的皮膚病。其療效好，不良反應(yīng)相對較小，對提高患者的生活質(zhì)量具有重要意義。

皮膚疾??；抗抑郁藥，三環(huán)；銀屑病；尋常痤瘡；禿發(fā)

抗抑郁藥在皮膚科多應(yīng)用于：①原發(fā)的精神性疾病：這類疾病僅有精神異常而無皮膚改變，且患者往往先到皮膚科就診，如寄生蟲妄想癥、體像妄想、恐怖狀態(tài)等；②與情緒或壓力相關(guān)的皮膚?。哼@類疾病的特點為患者過度關(guān)注由皮膚癥狀帶來的外在形象影響而引起精神或心理障礙，甚至導(dǎo)致抑郁癥、社交恐懼癥等精神類疾病，這種精神或心理障礙又會加重皮膚病的癥狀，如白癜風(fēng)、銀屑病、痤瘡等;③純粹的感覺障礙：如瘙癢癥、外陰疼痛征、唇灼痛綜合征等，這類疾病以感覺障礙為特點，無原發(fā)皮疹表現(xiàn)，治療多以抗精神藥為主;④與神經(jīng)精神障礙無關(guān)的皮膚病：這類疾病為傳統(tǒng)意義上的皮膚疾病，有皮膚病理的改變，但傳統(tǒng)的治療療效不佳或應(yīng)用抗抑郁藥治療有較好的療效，如帶狀皰疹后遺神經(jīng)痛等［1］。

1 三環(huán)類抗抑郁藥在皮膚科的應(yīng)用

三環(huán)類抗抑郁藥的抗抑郁作用機制為通過突觸前神經(jīng)元抑制中樞神經(jīng)系統(tǒng)5羥色胺和去甲腎上腺素的再攝取及改變突觸后β腎上腺素受體的敏感性。同時對乙酰膽堿受體有高親和力，具有顯著的外周及中樞神經(jīng)系統(tǒng)抗膽堿能作用。但三環(huán)類抗抑郁藥治療皮膚病的機制常獨立于抗抑郁的機制，部分三環(huán)類抗抑郁藥（如多慮平、阿米替林等）兼有H1和H2受體拮抗劑的作用［1］。該類藥物抗組胺起效劑量明顯小于抗抑郁起效劑量，止癢、鎮(zhèn)靜作用起效快，2周左右達最大療效，因此，三環(huán)類抗抑郁藥治療皮膚相關(guān)疾病并不要求伴隨有精神病理的改變?nèi)纾憾鄳]平治療慢性蕁麻疹［2］、阿米替林治療帶狀皰疹后遺神經(jīng)痛等。

1.1 瘙癢：瘙癢既是皮膚病的臨床表現(xiàn)，也是一種皮膚病。臨床上給予抗組胺治療，然而對于頑固性瘙癢，一、二代抗組胺藥的療效往往不佳，反而易導(dǎo)致患者對治療缺乏信心，產(chǎn)生不良情緒，因此，可予多塞平治療。多塞平具有強效抗組胺作用，對H1和H2受體的親和力明顯高于苯海拉明及西咪替丁。同時多塞平還具有抗焦慮及抗抑郁特點，可改善患者情緒，治療一般多從小劑量開始。一項涉及75例接觸芥子氣引起瘙癢患者為期4周隨機雙盲對照研究表明，多塞平的療效明顯優(yōu)于西替利嗪［3］。Pour-Reza-Gholi等［4］對24例尿毒癥皮膚瘙癢患者以小劑量多塞平（25 mg/d）與安慰劑進行療程1周的交叉治療比較，結(jié)果多塞平組58.3%患者瘙癢完全消失，29.2%患者瘙癢部分減輕，療效明顯高于安慰劑組，分別為 8.3%和 16.4%。

作者單位：210042南京，中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院皮膚病研究所

美國食品藥品監(jiān)督管理局已批準(zhǔn)5%多塞平乳膏治療中等程度的瘙癢［1］。 Panahi等［5］報道外用5%多塞平軟膏治療瘙癢癥，每天2次，療程6周，其療效與1%倍他米松軟膏相近。

1.2 疼痛：一項針對155例頭頸部腫瘤放療后引起疼痛性口腔潰瘍患者的多塞平（25 mg/d）隨機、雙盲、安慰劑交叉對照研究，通過疼痛度量表繪制的曲線下面積及患者疼痛感覺指標(biāo)綜合分析表明，多塞平能顯著減輕口腔及咽喉的疼痛，其療效明顯優(yōu)于安慰劑（P＜ 0.001），認為多塞平有局麻藥樣作用［6］。

阿米替林是神經(jīng)病理性疼痛中最常用的三環(huán)類抗抑郁藥，該藥能阻斷多種離子通道，抑制5羥色胺和去甲腎上腺素的重吸收，增強脊髓對痛覺抑制［7］，對帶狀皰疹后遺神經(jīng)痛療效確切［8］。Achar等［9］將阿米替林25 mg/d加普瑞巴林150 mg/d聯(lián)合治療帶狀皰疹后遺神經(jīng)痛患者，療程8周。治療第4周，療效與單用阿米替林或普瑞巴林無明顯差異，但治療第8周后，療效則明顯高于兩藥的單用（P＜0.05）。表明在使用多種不同機制的藥物聯(lián)合治療帶狀皰疹后遺神經(jīng)痛時，需要較長時間才能體現(xiàn)其優(yōu)勢，臨床醫(yī)生不宜急于調(diào)整用藥及劑量。

外用三環(huán)類抗抑郁藥對一些皮膚病的疼痛也有較好療效。外用3.3%多塞平軟膏能明顯改善化膿性汗腺炎的疼痛［10］。而1% ～ 2%阿米替林與0.5%氯胺酮復(fù)合配方治療紅斑肢痛癥患者，治療12個月后療效顯著［11］。

臨床有時為增強抗抑郁藥的鎮(zhèn)痛效果而選擇與其他藥（如嗎啡）聯(lián)合使用，此時應(yīng)關(guān)注藥物間的相互作用。Jagla等［12］通過動物研究發(fā)現(xiàn)，多塞平、阿米替林及文拉法辛分別聯(lián)合嗎啡治療神經(jīng)痛時，三者均能影響小鼠的疼痛，但阿米替林聯(lián)合嗎啡能增強嗎啡的鎮(zhèn)痛作用，多塞平及文拉法辛則會減弱嗎啡的鎮(zhèn)痛作用。

三環(huán)類抗抑郁藥的不良反應(yīng)主要表現(xiàn)在植物神經(jīng)系統(tǒng)和心血管系統(tǒng)，如口干、視物模糊、心動過速、傳導(dǎo)阻滯等甚至有抑郁、自殺風(fēng)險。因此，治療前需評估患者的精神狀態(tài)，治療過程中應(yīng)嚴(yán)密監(jiān)測患者的不良反應(yīng)。同時多塞平還能減緩腸蠕動，導(dǎo)致便秘，甚至引起腸梗阻。對老年患者用藥需謹(jǐn)慎，只在瘙癢劇烈，嚴(yán)重影響生活質(zhì)量時可聯(lián)合其他抗組胺藥進行治療。

2 選擇性5羥色胺再攝取抑制劑（SSRI）在皮膚科的應(yīng)用

SSRI的抗抑郁作用機制是抑制突觸前膜5羥色胺的再攝取，增加突觸間隙內(nèi)5羥色胺的濃度，提高5羥色胺向神經(jīng)的傳導(dǎo)，對NE受體、M受體及組胺受體等幾乎無親和力，只有微小的抗膽堿能作用，不良反應(yīng)小，耐受性好，現(xiàn)已成為抗抑郁的一線治療藥物。SSRI在皮膚科主要用于輔助治療伴有嚴(yán)重精神障礙的皮膚病及因患皮膚病而導(dǎo)致的精神病。

2.1 精神性皮膚?。杭纳x妄想癥是皮膚科常見的一種單癥狀精神病。表現(xiàn)為患者錯誤地確信自己的皮膚感染了寄生蟲。Delacerda等［13］予西酞普蘭治療1例寄生蟲妄想患者，治療后患者癥狀改善，生活質(zhì)量提高。另一作者用氟西汀聯(lián)合行為療法治療1例神經(jīng)官能表皮剝脫癥患者，3個月后癥狀完全改善［14］。SSRI治療強迫性障礙的起效劑量大，治療時間長，達到療效后還需要至少維持治療6個月至1 年［15］。

2.2 與精神因素明顯相關(guān)的皮膚病：

2.2.1 銀屑?。河袌蟮?，銀屑病患者比健康人群有更明顯的抑郁傾向，更高的使用抗抑郁藥的頻率。成人銀屑病患者中約89%感覺害羞及尷尬，42%無自信，5.5%有自殺傾向，兒童銀屑病患者中約23%可能發(fā)展成抑郁癥［16］。銀屑病與精神障礙相互影響，其病情嚴(yán)重性與心理因素、生活質(zhì)量存在多元性和雙向性。一項涉及118例患者的研究發(fā)現(xiàn)，銀屑病、白癜風(fēng)及特應(yīng)性皮炎人群中精神障礙發(fā)病率高，生活質(zhì)量低，改善其精神癥狀能明顯控制及治療基礎(chǔ)疾?。?7］。1例異煙肼聯(lián)合舍曲林治療伴結(jié)核菌素試驗陽性的紅皮性銀屑病的病例報道中，患者先后予環(huán)孢素、阿維A治療，病情明顯好轉(zhuǎn)，隨環(huán)孢素減量，皮疹加重，病情反復(fù)。后改用異煙肼聯(lián)合舍曲林治療3個月后，皮疹完全消退，隨訪未再復(fù)發(fā)。作者認為，銀屑病的治療需結(jié)合精神狀態(tài)個體化治療，在治療本病的基礎(chǔ)上，精神障礙的控制也很重要［18］。

2.2.2 痤瘡：Uhlenhake 等［19］對 PharMetrics 數(shù)據(jù)庫中的痤瘡患者進行了抑郁癥患病率調(diào)查分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，在痤瘡患者中，有8.8%患者伴有抑郁癥，是普通人群的2～3倍。然而臨床中發(fā)現(xiàn)，伴隨精神障礙的患者大多數(shù)未能及時治療其精神障礙。因此，易造成患者的不滿及依從性差，從而影響療效。評估患者心理狀況及處理是臨床醫(yī)生應(yīng)該掌握的技能，可以增加患者的依從性、提高療效及改善患者生活質(zhì)量。2001年，Moussavian［20］對比其他 SSRI類藥，發(fā)現(xiàn)用帕羅西?。?0～20 mg/d）治療8例痤瘡伴抑郁的患者得到滿意療效。因此，作者認為，帕羅西汀在當(dāng)時是SSRI中治療痤瘡伴抑郁療效最好的藥物。其治療機制目前不清楚，或許與帕羅西汀能影響某種能改善痤瘡癥狀的因子。

2.2.3 脫發(fā)：一項皮膚科門診157例女性患者參與的評估脫發(fā)與精神障礙關(guān)系的調(diào)查發(fā)現(xiàn)，54%參與者有脫發(fā)表現(xiàn)，38%脫發(fā)患者至少有2項抑郁相關(guān)癥狀。脫發(fā)與抑郁有明顯關(guān)聯(lián)且脫發(fā)的嚴(yán)重度與抑郁程度呈正相關(guān)，成年女性中脫發(fā)與情緒障礙相關(guān)性更明顯。臨床醫(yī)生在治療脫發(fā)患者時應(yīng)同時關(guān)注其心理狀態(tài)，對于脫發(fā)伴隨焦慮、抑郁等情緒障礙，可予抗精神類藥干預(yù)［21］。有研究發(fā)現(xiàn)，不同的SSRI對脫發(fā)的影響差異顯著，舍曲林能引起脫發(fā)，氟西汀則可以預(yù)防脫發(fā)，相關(guān)機制可能與多巴胺受體再攝取抑制相關(guān)，臨床醫(yī)生實際運用中應(yīng)注意藥物的選擇［22］。目前SSRI類藥物治療伴隨抑郁癥狀的脫發(fā)研究較少，可予關(guān)注［21］。斑禿是一種特殊類型的脫發(fā)，其發(fā)病機制不清，部分患者可伴情緒障礙。Ricciardi等［23］用帕羅西汀口服聯(lián)合曲安西龍外用治療1例斑禿伴抑郁的患者，7周后獲得良效。Abedini等［24］對60例斑禿伴抑郁癥的患者分2組進行SSRI研究，聯(lián)合組予西酞普蘭20 mg/d，曲安西龍每月5 mg/ml；曲安西龍組只予曲安西龍每月5 mg/ml。6個月后，聯(lián)合組療效明顯優(yōu)于曲安西龍組，說明聯(lián)合抗抑郁治療能明顯提高斑禿療效。但目前僅限于臨床小樣本報道，需大量隨機、雙盲實驗證實療效。

2.3 其他：Browning 等［25］長期隨訪了 32 例膽汁淤積型瘙癢的患者，其中10例患者根據(jù)其瘙癢程度靈活使用舍曲林治療，結(jié)果服用舍曲林的患者中86%瘙癢減輕，療效顯著。一項舍曲林治療膽汁淤積型瘙癢的隨機、雙盲、安慰劑對照的臨床試驗中，經(jīng)治療4周，舍曲林組的療效明顯優(yōu)于安慰劑組，而兩組耐受性無明顯差異，舍曲林的最佳療效劑量為75～100 mg/d。認為5羥色胺通路對瘙癢的改善有影響［26］。一項舍曲林治療尿毒癥瘙癢的研究中，20例患者予舍曲林25～200 mg/d靈活劑量治療。療程17個月，后每2～4周隨訪1次，患者瘙癢明顯好轉(zhuǎn)［27］。認為，SSRI治療瘙癢有效是5羥色胺通路的改變調(diào)節(jié)了瘙癢的某個環(huán)節(jié)［25-26］。

SSRI的不良反應(yīng)多為胃腸道反應(yīng)，睡眠障礙和性功能障礙。在正常劑量使用范圍內(nèi)，應(yīng)用SSRI產(chǎn)生不良反應(yīng)的可能性較小，因此，保持最低有效濃度即可有效控制不良反應(yīng)。

3 結(jié)語

抗抑郁藥治療伴有精神障礙皮膚病具有較好的療效，尤其在以精神表現(xiàn)為主要癥狀的皮膚病治療中已成為一線用藥。三環(huán)類抗抑郁藥可以改善多種皮膚癥狀，且有效劑量明顯小于抗抑郁癥治療，不良反應(yīng)小。SSRI耐受性、安全性好。但其治療皮膚病的大多臨床證據(jù)主要基于小樣本的研究，尚需開展更多大樣本的隨機對照試驗，以明確其療效并制定更合理的治療方案。

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Application of antidepressants in dermatology

Yang Hua,Ma Pengcheng.Institute of Dermatology,Chinese Academy of Medical Sciences and Peking Union Medical College,Nanjing 210042,China

Besides antidepressant effect,some antidepressants also have sedative,antinociceptive and antihistamine effects,and have been used for the treatment of various dermatoses.Tricyclic antidepressants（TCA） and selective serotonin reuptake inhibitors （SSRIs） are the most widely used antidepressants.The diseases that can be treated by antidepressants include primary psychiatric disorders,dermatoses related to stress or emotion,cutaneous sensory disorders and mental status-unrelated dermatoses.These drugs have shown good therapeutic effects,few adverse effects,and are of great value for the improvement of patients′quality of life.

Skin diseases;Antidepressive agents,tricyclic;Psoriasis;Acne vulgaris;Alopecia

Ma Pengcheng,Email:mpc815@163.com

10.3760/cma.j.issn.1673-4173.2015.04.008

馬鵬程，Email：mpc815@163.com

2014-11-17）