腫脹性紅斑狼瘡的研究進(jìn)展

徐鈺 王再興 楊森

腫脹性紅斑狼瘡的研究進(jìn)展

徐鈺 王再興 楊森

腫脹性紅斑狼瘡為皮膚型紅斑狼瘡的亞型之一，其臨床特征為紫紅色斑，單個(gè)或多發(fā)斑塊，表面光滑，邊界清楚，不形成瘢痕，無糜爛、萎縮、鱗屑、毛囊角栓等表皮的改變，且具有顯著光敏性，好發(fā)于日光暴露部位。組織病理學(xué)特點(diǎn)為血管及附屬器周圍淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)，真皮網(wǎng)狀層黏蛋白沉積，無明顯表皮受累，直接免疫熒光檢測(cè)為陰性。氯喹和羥氯喹治療有效。

腫脹性紅斑狼瘡；光敏感；直接免疫熒光；組織病理

腫脹性紅斑狼瘡（LET）是皮膚型紅斑狼瘡（CLE）的亞型，LET的概念由德國皮膚科醫(yī)生Hoffmann在1909年柏林皮膚病學(xué)會(huì)議上首次使用［1］，描述2例患者面部單個(gè)圓形、隆起性、腫脹性紅斑，伴或不伴少許鱗屑，壓之部分可消失。2000年，Kuhn等［2］通過分析40例LET患者，定義了LET分類的診斷標(biāo)準(zhǔn)。Schmitt等［3］對(duì) 44例 CLE研究發(fā)現(xiàn)，與CLE其他亞型相比，LET在臨床表現(xiàn)、組織病理和實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)方面差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，表明LET應(yīng)被定義為CLE分類中一個(gè)獨(dú)立的亞型，通過對(duì)LET患者深入研究，認(rèn)為L(zhǎng)ET發(fā)病率高于早期的報(bào)道。

1 流行病學(xué)

LET不同于亞急性皮膚型紅斑狼瘡（SCLE）和急性皮膚型紅斑狼瘡（ACLE），男女均可發(fā)病，且發(fā)病率大致相等［2-4］。有關(guān)LET的病例幾乎均為歐洲的報(bào)道，且多見于白種人群中，但關(guān)于LET的患病率和發(fā)病率并沒有確切的數(shù)據(jù)。LET平均發(fā)病年齡在36.4 ～ 38.5歲，與盤狀紅斑狼瘡（DLE）和 SCLE 發(fā)病年齡大致相同［2-3］。有文獻(xiàn)報(bào)道兒童患有LET，且與成人患者具有相同臨床表現(xiàn)和組織病理學(xué)特征［5］。LET好發(fā)于春夏季，與日光暴露有關(guān)。患者經(jīng)日光暴露不會(huì)立即出現(xiàn)LET皮損，通常經(jīng)過24 h或數(shù)周的潛伏期，且皮損常會(huì)延續(xù)到夏秋季［2，6-7］。

2 病因

LET病因不明，可能與遺傳因素有關(guān)。在遺傳因素的基礎(chǔ)上，某些外因（日光照射、飲食）和內(nèi)因（感染、精神壓力）的作用下，通過神經(jīng)免疫內(nèi)分泌網(wǎng)絡(luò)，導(dǎo)致自身組織細(xì)胞抗原性發(fā)生改變，最終發(fā)生自身免疫反應(yīng)而致病。近年有學(xué)者報(bào)道，LET發(fā)病存在某些誘發(fā)因素。Chogle等［8］使用抗腫瘤壞死因子α受體阻滯劑治療Rhupus綜合征可誘導(dǎo)LET產(chǎn)生，Aguayo-Leiva等［9］報(bào)道硼替佐米可誘導(dǎo)LET產(chǎn)生。

3 臨床特點(diǎn)

LET皮損為紫紅色無瘢痕性紅斑，單個(gè)或多個(gè)類似蕁麻疹皮損融合的斑丘疹，表面光滑，邊界清楚，表面無毛囊角栓。好發(fā)于曝光部位，如面部、頭皮、背部上方、頸部V形區(qū)、上肢伸側(cè)和肩部等，少見于指節(jié)處、上肢內(nèi)側(cè)、腋窩［2］。少數(shù)皮損可沿著Blaschko線分布。LET區(qū)別于DLE和SCLE的主要臨床特征為皮損缺少可見的表皮改變，如糜爛、萎縮、鱗屑、毛囊角栓等。所有LET患者中，均未出現(xiàn)如網(wǎng)狀青斑、白細(xì)胞碎裂性血管炎的表現(xiàn)。

作者單位：230032合肥，安徽醫(yī)科大學(xué)皮膚病研究所，安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院皮膚性病科

LET部分患者面部和上肢皮損邊緣融合成環(huán)形或旋渦狀，類似SCLE環(huán)狀皮損。但并未表現(xiàn)為SCLE 特征性的融合性鱗屑［7，10-11］。某些方面，LET 皮損表現(xiàn)與其他類型CLE完全不同。瘢痕作為DLE標(biāo)志之一，很少發(fā)生于LET，甚至同一部位經(jīng)常復(fù)發(fā)的LET患者，均未出現(xiàn)表皮萎縮。毛囊角栓和角化粘著性鱗屑也為DLE特征臨床表現(xiàn)，但在LET卻完全不同。白癜風(fēng)樣色素減退斑在SCLE活動(dòng)期患者中較常見，但在LET中未見。Lehrhoff等［12］報(bào)道1例LET合并斑塊狀脫發(fā)。Pakran等［13］報(bào)告了1例LET，臨床表現(xiàn)類似Sweet綜合征。

LET的另一個(gè)主要特點(diǎn)是與抗核抗體、抗Ro、抗 La 或抗 DNA 抗體幾乎無相關(guān)性［2-3，14-15］。實(shí)驗(yàn)室檢查血生化未見明顯異常，血細(xì)胞減少或腎功能不全較少見。上述實(shí)驗(yàn)室檢查表明，LET幾乎不伴發(fā)SLE，但與DLE臨床表現(xiàn)相似。

4 顯著光敏性

通過一些光生物研究證實(shí)，LET具有顯著光敏性，且比其他類型的CLE光敏性更強(qiáng)。Kuhn等［16］通過對(duì)60例患者的研究指出，紫外線照射后43例出現(xiàn)特征性皮損，其中30例對(duì)UVA敏感性強(qiáng)，29例對(duì)UVB敏感性強(qiáng)，同時(shí)使用UVA和UVB照射30例患者，其中19例患者出現(xiàn)特征性皮損，60例患者中的19例對(duì)紫外線多個(gè)波長(zhǎng)有反應(yīng)。此外，所有ANA滴度較高的LET患者光敏反應(yīng)陽性，且ANA滴度輕度升高LET患者光敏反應(yīng)同樣陽性。Choonhakarn等［14］對(duì)10例LET患者進(jìn)行光激惹試驗(yàn)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，5例患者出現(xiàn)陽性反應(yīng)，其中4例UVA反應(yīng)陽性，1例UVB反應(yīng)陽性。Schmitt等［3］通過對(duì)24例LET、12例DLE、8例SCLE的光敏性研究發(fā)現(xiàn)，其中17例LET、5例SCLE和7例DLE光敏反應(yīng)陽性。

Kuhn 等［16］報(bào)道，LET 患者光敏試驗(yàn)陽性反應(yīng)出現(xiàn)在（7.5 ± 4.9）d。Schmitt等［3］報(bào)道，LET 患者光敏試驗(yàn)陽性反應(yīng)出現(xiàn)在（7.3±4.5）d。然而，光敏反應(yīng)較長(zhǎng)的潛伏期使患者難以將日光暴露與他們的皮損聯(lián)系起來，難以正確回答有關(guān)光敏性的病史問題。并非所有LET患者都表現(xiàn)光敏性，也不是所有LET皮損表現(xiàn)都與日光暴露有關(guān)。

5 組織病理學(xué)和直接免疫熒光

Kuhn等［7］根據(jù)臨床特點(diǎn)、皮損消退時(shí)間、組織病理改變和實(shí)驗(yàn)室檢查將CLE分為4個(gè)不同的亞型：

5.1 ACLE：組織病理學(xué)表現(xiàn)與SLE類似，為基底細(xì)胞輕度空泡變性，表、真皮交界處灶性淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)，紅細(xì)胞外溢及毛細(xì)血管擴(kuò)張，但無基膜帶增厚毛囊角栓及表皮厚度改變。

5.2 SCLE：組織病理學(xué)特征為界面皮炎，表皮顯著變薄，伴基底層上淋巴細(xì)胞外移及角質(zhì)形成細(xì)胞呈衛(wèi)星狀壞死。真皮深層血管及附屬器周圍有炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)，但毛囊角栓不明顯。

5.3 CCLE：以DLE為主，DLE組織病理具有典型的界面皮炎改變，主要累及表皮及附屬器，伴真皮深、淺層血管及附屬器周圍中至重度淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)顯著角化過度及毛囊角栓，表皮增厚和萎縮交替出現(xiàn)。

5.4 間歇型皮膚型紅斑狼瘡：主要亞型為L(zhǎng)ET，組織病理學(xué)檢查對(duì)確診LET具有極其重要的意義，為L(zhǎng)ET主要診斷標(biāo)準(zhǔn)之一。LET皮損主要組織病理學(xué)特征為真皮血管及附屬器周圍淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)，豐富的真皮網(wǎng)狀層黏蛋白沉積，真皮上部水腫。與其他亞型CLE相反的是LET表皮改變，如萎縮、毛囊角栓以及真表皮交界的空泡變性或基底膜增厚均未出現(xiàn)或表現(xiàn)為散在局灶性改變［3-4］。其中，LET屬于間歇型皮膚型紅斑狼瘡。

Cozzani等［15］對(duì) 21 例 LET 患者的研究顯示，有13例出現(xiàn)輕度表皮變化如角化過度、角化不全、棘層肥厚和海綿水腫等。UV誘導(dǎo)產(chǎn)生的LET皮損活檢標(biāo)本的組織病理與原發(fā)灶類似，但可見更多浸潤(rùn)的淋巴細(xì)胞，且間質(zhì)黏蛋白沉積不明顯。

LET直接免疫熒光結(jié)果多為陰性。Kuhn等［7］研究發(fā)現(xiàn)，LET原發(fā)皮損DIF顯示24%的患者在真表皮交界處存在免疫球蛋白IgG、IgM沉積，但無免疫球蛋白IgA及補(bǔ)體C3、C4沉積。Alexiades-Armenakas等［2］研究 10 例 LET 患者的 DIF，其中5例結(jié)果為陰性，5例陽性結(jié)果中有4例在真表皮交界處IgG線狀沉積和IgM顆粒狀沉積。Vieira等［4］對(duì)26例LET中15例患者進(jìn)行直接免疫熒光檢測(cè)11例均為陰性，2例為真表皮交界輕度IgG沉積1例為中度IgG和輕度C3沉積，1例出現(xiàn)IgM、C3、C1q輕度沉積。但Choonhakarn等［14］報(bào)道15例LET患者DIF均為陰性。

6 診斷和鑒別診斷

6.1 LET 診斷標(biāo)準(zhǔn)［17］：①臨床表現(xiàn)：發(fā)生于日光暴露部位的紅色丘疹或斑塊，蕁麻疹樣；表面無變化（萎縮、脫屑、糜爛、結(jié)痂或毛囊角栓）；預(yù)后不留瘢痕，皮損常在日光暴露后一段時(shí)間（＞24 h）出現(xiàn)；②組織病理：真皮血管及附屬器周圍淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)，間質(zhì)黏蛋白沉積，無或輕度表皮改變：如表皮萎縮、基底層空泡變性、毛囊角栓、角化過度、基底膜增厚，直接免疫熒光多為陰性。③排除SLE的診斷標(biāo)準(zhǔn)；④抗核抗體、抗Ro、抗La或抗DNA抗體多為陰性。

6.2 LET鑒別診斷：在臨床和病理上，LET需要與多形性日光疹、Jessner淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)癥、假性淋巴瘤、SLE、網(wǎng)狀紅斑性黏蛋白沉積癥及面部肉芽腫等疾病鑒別［18］。

多形性日光疹為丘疹斑塊樣皮損，病理上真皮淺層水腫更明顯，并且膠原纖維間沒有黏蛋白沉積。Jessner淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)癥的皮損多與日光暴露無關(guān)，病理上血管附屬器周圍淋巴細(xì)胞、漿細(xì)胞浸潤(rùn)，輕度黏蛋白沉積。假性淋巴瘤表現(xiàn)為紅斑浸潤(rùn)性斑塊，病理上有淋巴細(xì)胞、漿細(xì)胞和嗜酸性粒細(xì)胞浸潤(rùn)，可形成生發(fā)中心，沒有黏蛋白沉積。SLE表現(xiàn)為面部蝶形紅斑、萎縮性瘢痕，多有系統(tǒng)受累，病理特點(diǎn)為結(jié)締組織纖維蛋白樣變性、黏液性水腫，壞死性血管炎。網(wǎng)狀紅斑性黏蛋白沉積癥皮損為網(wǎng)狀紅斑，多見于青、中年婦女，真皮也可有黏蛋白沉積，血管和附屬器周圍淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)。

7 治療

Vieira 等［4］報(bào)道，LET 病程比 CLE 其他亞型更短，預(yù)后則比SLE和CLE其他亞型更好。由于LET光敏性強(qiáng)，LET患者應(yīng)避免暴曬于強(qiáng)日光下，夏季避免前往光照時(shí)間長(zhǎng)的地區(qū)。應(yīng)特別注意使用遮光物和有效的化學(xué)或物理UVA、UVB保護(hù)劑防護(hù)，避免因日光暴露加重病情。由于面部是LET最常見受累部位，治療應(yīng)考慮美容問題。Kuhn等［1］報(bào)道40例患者中18例（45%）局部使用糖皮質(zhì)激素乳膏或防曬系數(shù)≥15防曬乳膏的患者皮損完全緩解。

氯喹每天 3.5 ～ 4.0 mg/kg，治療 4 ～ 6周，LET患者皮損基本緩解。羥氯喹每天6.0～6.5 mg/kg，可緩解患者的皮損。此外，系統(tǒng)使用糖皮質(zhì)激素和免疫抑制劑也有一定療效［2］。Choonhakarn 等［14］報(bào)道15例LET僅1例外用糖皮質(zhì)激素完全緩解，14例中的11例使用氯喹（250 mg/d）治療有效，其他使用氯喹治療無效的 3例對(duì)甲氨蝶呤（7.5 ～ 10.0 mg/周）和系統(tǒng)應(yīng)用糖皮質(zhì)激素（10～30 mg/d）敏感。Vieira等［4］報(bào)道26例LET患者使用防曬乳膏和局部外用糖皮質(zhì)激素治療，21例皮損完全緩解。僅有5例需用抗瘧藥物治療。

Truchuelo等［19］報(bào)道，脈沖染料激光是治療 LET急性期皮損有效和快速的治療方法，但不能防止復(fù)發(fā)。Verma 等［20］報(bào)道，局部使用 0.1%他克莫司聯(lián)合羥氯喹治療LET有效，短期內(nèi)未見復(fù)發(fā)。

綜上所述，LET是皮膚型紅斑狼瘡一個(gè)少見而獨(dú)特的亞型，由于對(duì)本病的認(rèn)識(shí)不足，因此，在臨床上易誤診，如遇到日光暴露部位出現(xiàn)長(zhǎng)期浸潤(rùn)性紅斑、對(duì)日光敏感性強(qiáng)且不伴系統(tǒng)損害，應(yīng)考慮LET診斷。

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Progress in lupus erythematosus tumidus

Xu Yu,Wang Zaixing,Yang Sen.Institute of Dermatology,Anhui Medical University;Department of Dermatology,First Affiliated Hospital,Anhui Medical University,Hefei 230032,China

Lupus erythematosus tumidus （LET）,a subtype of cutaneous lupus erythematosus,is clinically characterized by purple patches and single or multiple exudative plaques with smooth surfaces and sharp boundaries which usually occur on sun-exposed areas,and marked photosensitivity without scar formation or epidermal changes such as erosion,atrophy,scaling and follicular plugging.Histopathologically,LET is characterized by lymphocytic infiltration around deep or superficial blood vessels and appendages as well as by mucin deposition in the reticular dermis without obvious epidermal involvement.Direct immunofluorescence（DIF） staining for immunoglobulins is negative.Chloroquine and hydroxychloroquine are effective for the treatment of LET.

Lupus erythematosus tumidus;Photosensitivity;Direct immunofluorescence;Histopathology

Yang Sen,Email:yangsen@medmail.com.cn

10.3760/cma.j.issn.1673-4173.2015.04.005

楊森，Email:yangsen@medmail.com.cn

本文主要縮寫：LET：腫脹性紅斑狼瘡，CLE：皮膚型紅斑狼瘡，SCLE：亞急性皮膚型紅斑狼瘡，ACLE：急性皮膚型紅斑狼瘡，DLE：盤狀紅斑狼瘡

2014-09-18）