子宮內(nèi)膜異位癥與不孕

【文獻標識碼】A

【文章編號】1002－7386(2015) 13－2034－05

doi: 10.3969/j.issn.1002－7386.2015.13.042

作者單位: 050011河北省石家莊市第三醫(yī)院

子宮內(nèi)膜異位癥是一種重要的女性生殖系統(tǒng)性疾病，可能是導致女性不孕的重要因素。本文從子宮內(nèi)膜異位癥對垂體激素調(diào)節(jié)、卵巢組織、卵母細胞、胚胎發(fā)育、子宮容受性、胚胎著床、子宮等方面的影響探討其與不孕之間的關(guān)系。并希望探討關(guān)于子宮內(nèi)膜異位癥及其不孕的治療方法，包括藥物治療、手術(shù)治療、藥物與手術(shù)聯(lián)合治療、超促排卵和宮腔內(nèi)人工授精、輔助生殖技術(shù)等。本文擬從以下幾個方面對子宮內(nèi)膜異位癥與其相關(guān)不孕做一系統(tǒng)綜述。

1　概述

子宮內(nèi)膜異位癥是指具有生長功能的子宮內(nèi)膜組織出現(xiàn)在子宮腔被覆黏膜以外的身體其他部位如卵巢、輸卵管、膀胱、腸道、直腸或骨盆里的疾病。每個月性激素的周期變化能促使子宮內(nèi)膜組織分解，但子宮內(nèi)膜異位癥患者分解的組織和血不能像正常月經(jīng)一樣排出體外。當經(jīng)血回流進入盆腔，子宮組織在骨盆中停留在和生長。疤痕組織和囊腫也因此形成。據(jù)現(xiàn)有研究證據(jù)表明，子宮內(nèi)膜異位癥可能會引起慢性疼痛和不孕 ［1］。估算表明，子宮內(nèi)膜異位癥會對10%～15%處在生育期年齡的女性造成影響 ［2］。正常育齡夫婦受孕率大約為15%～20%，而患有子宮內(nèi)膜異位癥女性的受孕率僅為2%～10% ［3］。大約25%～50%的不孕女性患有子宮內(nèi)膜異位癥，約30%～50%的患有子宮內(nèi)膜異位癥的女性會引發(fā)不孕 ［4］。逆行月經(jīng)和子宮內(nèi)膜異位都可能是子宮內(nèi)膜異位癥的發(fā)病機制 ［5］。其中內(nèi)膜異位異常包括蛋白質(zhì)合成和分泌的改變、基因的表達異常以及免疫系統(tǒng)的紊亂等 ［1］。也有其他研究人員推測，在逆行月經(jīng)過程中脫落的子宮內(nèi)膜端粒酶的增加也可能會協(xié)助異位病灶的產(chǎn)生 ［6］。

事實上，子宮內(nèi)膜異位癥引起的不孕與多方面的異常相關(guān)。子宮內(nèi)膜異位癥影響著女性生殖系統(tǒng)的各個部分，涉及解剖結(jié)構(gòu)、分子、遺傳學和環(huán)境等方面。據(jù)估計，50%的子宮內(nèi)膜異位癥患者生育力低下 ［7］。盆腔解剖結(jié)構(gòu)的扭曲以及盆腔粘連都可能是不孕的原因 ［8］。子宮內(nèi)膜異位癥還可能干擾卵母細胞成熟、改變精子的活力、抑制肌層收縮從而削弱受精和胚胎著床等因素從而導致不孕 ［9］。炎性細胞因子、生長因子和血管生成因子的紊亂以及基因的異常表達都被認為可能是子宮內(nèi)膜異位癥不孕的潛在病因 ［8］。

2　不孕相關(guān)機制

2.1對激素的影響　在正常育齡女性的月經(jīng)周期中，垂體能分泌卵泡刺激素(FSH)和黃體生成激素(LH)刺激卵泡的增長。這些卵泡能產(chǎn)生反饋信號到垂體，使其最終產(chǎn)生一個LH峰作為排卵最佳時機。然而，在患有子宮內(nèi)膜異位癥的女性中，垂體-卵巢軸功能失調(diào)，使反饋途徑改變從而阻止了卵巢正常周期性變化的產(chǎn)生 ［1］。此外，子宮內(nèi)膜異位癥似乎能使LH分泌異常。這些問題可能影響到卵泡發(fā)育、排卵和卵巢中黃體的發(fā)育，從而引起不孕。

子宮內(nèi)膜異位癥病灶分泌的蛋白質(zhì)和腹腔環(huán)境的改變中可能會促使子宮內(nèi)膜異位癥癥狀的產(chǎn)生和持續(xù)。這些物質(zhì)包括:前列腺素、細胞因子(IL-1、IL-6、IL-8和IL-10等)和生長因子以及轉(zhuǎn)化生長因子-β1、β2、胰島素樣生長因子-2、細胞重構(gòu)酶 ［10］。而從病灶分泌的這些以及其他分子影響的機制還不完全了解，但腹腔液環(huán)境的改變可以明顯改變生殖道的環(huán)境。子宮內(nèi)膜異位癥女性腹膜液中活化巨噬細胞、前列腺素、IL-1等濃度顯著升高，這些改變可能對卵母細胞、精子、胚胎和輸卵管的功能產(chǎn)生不利影響。此外，子宮內(nèi)膜異位癥患者腹腔液中的卵子捕獲抑制劑(OCI)在被認為是抑制卵子捕獲的重要因素，能造成卵子捕獲的失敗 ［11］。子宮內(nèi)膜異位癥患者淋巴細胞、IgG和IgA抗體(子宮內(nèi)膜抗原的自身抗體)的水平升高，這些異?？赡軙绊懽訉m內(nèi)膜容受性和胚胎著床 ［12］。腹膜液中炎癥或有毒因素和增加的巨噬細胞可使精子質(zhì)量和功能受到影響。腹腔液炎性細胞的增加不僅能夠損壞卵母細胞和精子，也能對胚胎起毒性作用 ［13］。此外，有研究表明子宮內(nèi)膜異位癥患者子宮內(nèi)膜谷胱甘肽過氧化物酶和過氧化氫酶的異常表達可增加子宮內(nèi)膜的自由基，并對胚胎存活率產(chǎn)生消極影響 ［14］。

2.2對卵巢的影響　在正常人的卵泡期，卵泡生長由激素的平衡所控制。當FSH促使卵泡生長時，這些卵泡又會產(chǎn)生雌激素、激活素和抑制素。這又反過來提供了反饋機制，以調(diào)節(jié)下丘腦-垂體-卵巢軸。當卵泡長成一定大小時，卵泡內(nèi)的細胞會發(fā)生明顯改變—卵泡腔形成并充滿著卵泡液。

患有子宮內(nèi)膜異位癥的患者的卵泡生成會受損。在子宮內(nèi)膜異位癥患者的卵巢中排卵前卵泡數(shù)目及卵泡雌二醇濃度的會明顯減少，卵泡生長數(shù)目、優(yōu)勢卵泡大小會受到抑制 ［1］。據(jù)報道，患有子宮內(nèi)膜異癥患者卵泡液激素會發(fā)生改變，包括雌激素、雄激素和孕激素的降低以及激活素的增加 ［15］。有研究發(fā)現(xiàn)子宮內(nèi)膜異位癥能影響卵泡激素應(yīng)答，這證明了子宮內(nèi)膜異位癥中卵泡功能被破壞，從而導致卵母細胞缺陷的假設(shè) ［16］。孕激素和孕激素受體的失調(diào)也會對著床失敗產(chǎn)生一定的作用。因為孕酮能在黃體期誘導子宮內(nèi)膜蛻膜化，這是正常懷孕的關(guān)鍵因素。孕激素受體已被證明在在位和異位內(nèi)膜中都是失調(diào)的。在正常子宮內(nèi)膜狀態(tài)下受體的下調(diào)是著床前發(fā)生的，但是在子宮內(nèi)膜異位癥的子宮內(nèi)膜中卻是延遲的 ［17］。

子宮內(nèi)膜異位癥女性排的卵母細胞比健康女性少 ［18］。因為他們排卵期卵母細胞的排出往往會受到影響 ［19］。最近的一項研究表明，患有子宮內(nèi)膜異位癥的女性卵丘細胞凋亡會有所增加 ［20］。由于缺乏了卵丘細胞對卵母細胞一些必要的支持，卵丘細胞的凋亡可能導致卵母細胞的質(zhì)量下降和成熟卵母細胞減少 ［21］。卵母細胞胞質(zhì)外的缺陷，包括對第一極體不正常的擠壓和卵黃周隙的過大似乎會影響著受精率。細胞質(zhì)的粒度，細胞質(zhì)粒度中央位置以及空泡的存在可能會干擾受精 ［22］。有研究表明，當使用體外受精(invitro fertilization，IVF)對處于子宮內(nèi)膜異位癥不同階段的患者進行治療時得了類似的妊娠結(jié)果 ［23］。子宮內(nèi)膜異位癥女性存在幾個損傷卵母細胞的因素從而使精子不能正常受精 ［1］。子宮內(nèi)膜異位癥患者腹腔巨噬細胞增加可導致吞噬細胞對健康的精子的吞噬作用增加 ［24］。子宮內(nèi)膜異位癥患者腹腔液有能對精子與卵母細胞透明帶的結(jié)合產(chǎn)生消極影響的物質(zhì) ［25］。

在正常的排卵過程中，LH峰會刺激卵泡細胞發(fā)生級聯(lián)反應(yīng)以促使卵母細胞卵丘復(fù)合體的排出。每次的排卵過程中必須突破幾個保護層，包括卵泡基底膜和卵泡膜等。因此會發(fā)生蛋白水解酶、細胞因子、炎癥分子、類固醇激素表達的改變。

患有子宮內(nèi)膜異位癥患者的排卵過程會受到損害。有研究顯示子宮內(nèi)膜異位會導致排卵的生理機制紊亂 ［26］。子宮內(nèi)膜異位癥的炎性作用能影響卵母細胞的產(chǎn)生與排卵 ［9］。LH峰的改變和卵泡LH受體的缺乏都可能是排卵受到抑制的原因。另外，通過檢測子宮內(nèi)膜異位癥女性的血清和尿發(fā)現(xiàn)其含有較低的雌激素和孕激素的水平以及使蛋白水解酶、細胞因子的表達改變。然而這些都是因子都是正常排卵所需的?？傊?，這些證據(jù)表明了子宮內(nèi)膜異位癥可能導致排卵功能障礙。子宮內(nèi)膜異位癥患者中卵母細胞的減少和排卵的改變都被認為與患者腹膜液中炎癥細胞增加相關(guān)。子宮內(nèi)膜異位的存在而產(chǎn)生炎性作用已被證明能夠影響卵母細胞都產(chǎn)生及排卵 ［9］。

正常的排卵周期后，在卵泡細胞的顆粒和卵泡膜分化為黃體細胞。這種轉(zhuǎn)變的主要功能是能產(chǎn)生孕激素為著床和妊娠做準備。有報道稱，在子宮內(nèi)膜異位癥患者中黃體功能會發(fā)生改變。子宮內(nèi)膜異位癥女性黃體早期雌激素和孕激素分泌會發(fā)生改變。事實上，子宮內(nèi)膜異位癥患者由于黃體缺陷導致孕激素分泌比健康人少 ［27］。子宮內(nèi)膜異位癥可能導致黃體期孕酮受體調(diào)節(jié)異常以及對孕激素的靶基因產(chǎn)生影響，從而導致子宮內(nèi)膜容受性的降低 ［9］。子宮內(nèi)膜異位癥導致的黃體缺陷更容易導致不育的發(fā)生 ［28］。

2.3對子宮的影響　子宮容受性使發(fā)育的胚胎著床，是一項涉及激素、細胞因子、黏附分子和其他因素調(diào)控的復(fù)雜過程 ［29］。整合素是一類介導細胞內(nèi)信號的細胞表面受體。子宮容受性可以通過整合素特別是αVβ3的表達進行判斷。約50%的子宮內(nèi)膜異位癥患者子宮內(nèi)膜αVβ3表達會減少，在某些情況下，甚至不表達 ［30］。其他著床的生物標志物如胎盤蛋白A、骨橋蛋白、白血病抑制因子和溶血磷脂酸受體3在子宮內(nèi)膜異位癥患者中的表達都有減少 ［31］。

此外，子宮內(nèi)膜異位癥可能使類固醇激素表達途徑發(fā)生改變。子宮內(nèi)膜異位癥患者芳香化酶的異常表達促使了雌二醇的增加。相反，子宮內(nèi)膜容受性所需要的孕酮卻是減少的 ［32］。與雌激素相比，孕激素的增加是在囊胚成功著床后發(fā)生的。孕激素受體的降低和雌酮含量的減少可使雌二醇水平升高，從而進一步抑制了孕激素的表達?？偟膩碚f，這些都為子宮內(nèi)膜異位癥對減少子宮容受性機制提供了證據(jù)。

由于子宮內(nèi)膜異位癥女性受孕診斷難以確定，其流產(chǎn)甚至反復(fù)流產(chǎn)的風險增加 ［33］。雖然證明子宮內(nèi)膜異位癥導致自然流產(chǎn)的確切證據(jù)不足，但子宮內(nèi)膜異位癥有可能使自然流產(chǎn)的風險增加。越來越多的證據(jù)表明子宮內(nèi)膜異位癥影響子宮內(nèi)膜的正常位置，引起著床失敗 ［1］。Liu等 ［34］推測Wnt信號通路的異?；罨芨蓴_著床期子宮內(nèi)膜正常生理變化。異位的腺體中Wnt7a表達的增加外可能會破壞上皮基質(zhì)的極性，這正常的上皮基質(zhì)又是正常妊娠所必需的 ［35］。越來越多的證據(jù)支持子宮內(nèi)膜異位癥會影響在位內(nèi)膜從而導致著床失敗，然而其細胞和分子機制尚未得知。大約在胚胎著床過程中同一時間內(nèi)孕激素受體被下調(diào)，而上皮表達作為子宮容受性的標志的αβ-整合素增加 ［36］。子宮內(nèi)膜異位癥患者有降低粘附分子的表達，從而在胚胎著床時附著在可能會被干擾 ［36，37］。

在子宮內(nèi)膜異位癥女性中，異常的胚胎細胞核和細胞質(zhì)是正常女性的6倍，包括細胞質(zhì)碎裂、細胞數(shù)量的減少 ［34］等。子宮內(nèi)膜異位癥女性腹腔液炎性細胞因子為胚胎質(zhì)量下降提供了一個合理的解釋 ［38］。子宮內(nèi)膜異位癥患者腹膜液中的炎性因子和被激活的大量的巨噬細胞也會使精子質(zhì)量下降或功能受到影響 ［8］。也有研究顯示，小鼠胚胎在患者宮內(nèi)膜異位癥女性的腹腔液培養(yǎng)與正常女性腹腔液培養(yǎng)比較時發(fā)現(xiàn)前者DNA片段化和細胞凋亡會增加 ［26］。

另外，子宮內(nèi)膜異位病灶可通過若干機制促使細胞凋亡，如炎性因子、細胞因子濃度或活性氧含量的升高 ［39］?；钚匝蹩梢鹁€粒體損傷和DNA鏈斷裂?；钚匝蹩赡苁亲訉m內(nèi)膜異位癥相關(guān)不孕的因素之一。子宮內(nèi)膜異位癥患者腹膜液抗氧化保護因素的減少是對胚胎發(fā)育產(chǎn)生消極影響的原因。子宮內(nèi)膜異位癥患者谷胱甘肽過氧化物酶和過氧化氫酶的異常表達可以增加子宮內(nèi)膜的自由基，并對胚胎存活率產(chǎn)生消極影響。

3　子宮內(nèi)膜異位癥及引發(fā)不孕的治療

子宮內(nèi)膜異位癥應(yīng)被視為一種能夠盆腔疼痛和不孕慢性疾病。它要求具有終身的個性化治療方案以最大限度地提高治療效果和避免反復(fù)手術(shù)。子宮內(nèi)膜異位癥的治療方案基本上取決于每個獨立個體的這癥狀、年齡和生育能力。對于很多子宮內(nèi)膜異位癥患者來說，她們可能需要終身的治療。目前治療子宮內(nèi)膜異位癥相關(guān)不孕的重點是通過消除或減少異位內(nèi)膜植入，恢復(fù)正常的盆腔解剖結(jié)構(gòu)提高生育能力 ［40］。治療方法包括藥物治療、手術(shù)治療及輔助生殖技術(shù)等。目前也有很大前景的非激素治療方法如血管內(nèi)皮生長因子拮抗劑及干細胞等，這可能通過減少異位內(nèi)膜的程度或改善在位內(nèi)膜來提高生育能力 ［41，42］。

3.1藥物治療　子宮內(nèi)膜異位癥是一種雌激素依賴性疾病。研究在子宮內(nèi)膜異位癥患者中顯示出雌激素產(chǎn)量的增加和失活的減少。這在某種程度上是由于芳香化酶和17-β羥基類固醇脫氫酶的異常表達。藥物治療主要用于治療子宮內(nèi)膜異位癥的癥狀，如盆腔痛、性交痛及痛經(jīng)等，抑制卵巢雌激素的分泌。用于子宮內(nèi)膜異位癥的治療藥物主要是激素類藥物，包括復(fù)方口服避孕藥、孕激素、達那唑和促性腺激素釋放激素激動劑或拮抗劑(GnRH類似物)。雖然這些藥物可能有助于治療疼痛，但對于子宮內(nèi)膜異位癥相關(guān)不孕藥物治療并沒有表現(xiàn)出很大的療效。一項2010年的Cochran review研究了關(guān)于排卵抑制劑的25項試驗(達那唑，孕激素，口服避孕藥，GnRH類似物)在子宮內(nèi)膜異位癥相關(guān)不孕中的效應(yīng)。在所有隨機女性中應(yīng)用排卵抑制劑與安慰劑組受孕的比值比(OR)為0.97(95% CI為0.68～1.34，P = 0.8) ;在低生育女性組中為1.02(95%CI為0.70～1.52，P =0.82) ［43］。

最近，一些新的藥物在用于子宮內(nèi)膜異位癥的治療測試中 ［41］。有些是激素，如選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑和選擇性孕激素受體調(diào)節(jié)劑;而另一些針對炎癥和血管生成的藥物，如他汀類藥物、血管內(nèi)皮生長因子受體拮抗劑以及免疫偶聯(lián)物。其他子宮內(nèi)膜異位癥的治療藥物包括使用芳香化酶抑制劑、Cox-2抑制劑、ω-3脂肪酸以及大麻素受體激動劑等。盡管對新藥物療法的研究越來越多，迄今為止主要限于實驗動物模型，未來有條件進一步對女性人體進行試驗才能定義其在子宮內(nèi)膜異位癥及不孕癥的作用。

3.2手術(shù)治療　手術(shù)可以對子宮內(nèi)膜異位癥進行診斷和治療。治療子宮內(nèi)膜異位癥中腹腔鏡手術(shù)是首選，它是更具效益高、住院時間短、恢復(fù)快等優(yōu)點。手術(shù)治療輕、中、重度子宮內(nèi)膜異位癥相關(guān)不孕都有一定的療效。輕中度子宮內(nèi)膜異位癥相關(guān)不孕應(yīng)考慮進行手術(shù)治療。在重度狀態(tài)下手術(shù)的優(yōu)點包括恢復(fù)盆腔解剖、去除異位的子宮內(nèi)膜，以及減少炎癥的產(chǎn)生。很少有隨機對照試驗晚期子宮內(nèi)膜異位癥手術(shù)對生育力的效果進行研究，因此沒有足夠的證據(jù)在晚期子宮內(nèi)膜異位癥進行手術(shù)治療其不孕。然而，除了避免顯著減少卵巢儲備而切除卵巢外，手術(shù)仍是在重度子宮內(nèi)膜異位癥相關(guān)的不孕的一個優(yōu)選。Marcoux等 ［44］對341名輕度子宮內(nèi)膜異位癥不孕女性進行了一項隨機對照試驗以確定腹腔鏡手術(shù)是否提高生育力。他們得出與單純診斷性腹腔鏡檢查相比，對輕度子宮內(nèi)膜異位癥不孕女性無論是進行切除還是消融能顯著提高生育力(累積概率分別30.7%和17.7%，P =0.006)。相應(yīng)的繁殖力率分別為4.7%和2.4%;此外，還發(fā)現(xiàn)切除與消融之間沒有顯著性差異。一項Meta分析經(jīng)Cochran review重述得出的結(jié)論是手術(shù)對早期子宮內(nèi)膜異位癥患者在治療不孕有顯著的改善作用。

3.3藥物與手術(shù)聯(lián)合治療　許多研究著眼于綜合內(nèi)科藥物治療和手術(shù)療法，在特定的術(shù)前和術(shù)后給以藥物治療。手術(shù)前藥物治療是為了減少子宮內(nèi)膜異位癥的嚴重程度、降低手術(shù)風險和提高手術(shù)效果。雖然術(shù)前使用GnRH可降低疾病的嚴重程度，但也沒有令人信服的證據(jù)證明它能促進手術(shù)的成功和增加生育力 ［40，45］。目的是提高殘余病灶的清除、減少疾病的復(fù)發(fā)，但是沒有試驗報告其能提高生育率。但一項2009年的Cochran review研究了16項術(shù)后激素抑制試驗，發(fā)現(xiàn)沒有證據(jù)證明術(shù)后藥物治療對生育力的改善，也沒有足夠的證據(jù)證明術(shù)前藥物治療能減輕疼痛、減少復(fù)發(fā)或增加懷孕率 ［46］。

3.4輔助生殖技術(shù)(IVF-ET) IVF-ET是一種在其他治療子宮內(nèi)膜異位癥相關(guān)不孕不育方法失敗后功能強大的治療手段。IVF-ET數(shù)據(jù)協(xié)會最近的報告顯示，每個接受體IVF-ET的不孕原因中39.1%為子宮內(nèi)膜異位癥，其他原因為33.2%。這表明，與其他不孕原因相比，子宮內(nèi)膜異位癥不孕使用IVF治療似乎成功率更高 ［47］。此外，Opoien等 ［48］研究顯示，與輸卵管性不孕相比，除了子宮內(nèi)膜異位囊腫的子宮內(nèi)膜異位癥的各個階段女性黃體期接受GnRHa與IVF/ICSI結(jié)合治療也有類似的懷孕率和活產(chǎn)率。子宮內(nèi)膜異位患者表現(xiàn)出顯著降低妊娠和活產(chǎn)率。但是，人類受精和胚胎學數(shù)據(jù)庫的分析表明，與其他原因的不孕相比，活產(chǎn)率卻不受子宮內(nèi)膜異位癥影響 ［40］。

雖然現(xiàn)在不確定在子宮內(nèi)膜異位癥各階段使用IVF有多大的成功率，但IVF似乎是子宮內(nèi)膜異位癥的各個階段治療不孕最成功的治療方案。此外，不排出考慮預(yù)使用排卵抑制劑來幫助抑制炎性因子。對于各階段子宮內(nèi)膜異位，還需要更多的研究，以評估IVF/ICSI的成功率。

治療子宮內(nèi)膜異位癥相關(guān)不孕的最佳方法是應(yīng)該在特定患者的基礎(chǔ)上做出了個性化的決定。有許多因素必須加以考慮，包括但不限于骨盆扭曲解剖、患者的卵巢儲備、年齡、子宮內(nèi)膜異位的存在不孕持續(xù)時間。根據(jù)不同的患者，目前的治療方案可能包括藥物治療、手術(shù)切除、誘導排卵和IVF。對于疑似Ⅰ/Ⅱ期子宮內(nèi)膜異位癥患者，在其他治療前，應(yīng)進行腹腔鏡檢查。對于Ⅲ/Ⅳ期子宮內(nèi)膜異位癥患者，IVF為首選。

子宮內(nèi)膜異位癥似乎以一種消極的方式的微妙但顯著地影響著生殖過程的每一個部分。然而，迄今為止，子宮內(nèi)膜異位癥和不孕之間的因果關(guān)系尚未確定。子宮內(nèi)膜異位癥相關(guān)不孕更加令人費解，因為不是每一個患者擁有相同的癥狀。因此，不是所有的患者都可以以同樣的方式治療，使得治療的發(fā)展特別困難?，F(xiàn)今的治療還是以癥狀性治療為主。手術(shù)治療的作用仍存在爭議，而促排卵與宮腔內(nèi)人工授精的方法已經(jīng)顯示可能會改善子宮內(nèi)膜異位癥的女性妊娠率 ［49］。盡管如此，以輔助生育特別相關(guān)的靶向的分子機制為治療與子宮內(nèi)膜異位癥不孕的方法將要繼續(xù)進行下去。